Systemic manifestations in different stages of chronic obstructive pulmonary disease

Cover Page

Abstract

Aim. To reveal the systemic manifestations of chronic obstructive pulmonary disease and to match them with respiratory function parameters and extrapulmonary manifestations as the disease progresses. Methods. 160 patients were examined (128 patients with different stages of chronic obstructive pulmonary disease - the study group, and 32 healthy volunteers - the control group). Clinical examination, serum cytokine concentration measurement, lung function tests, airway resistance and lung volumes evaluation, assessment of hemodynamic parameters, bone mineral density assessment were conducted. Correlations between listed parameters were estimated. Results. It was found that the activation of systemic inflammation occurs at the early stages of the disease with the further increase as it progresses, as was shown by the increase of interleukin-6, interleukin-8, tumor necrosis factor alpha (TNF-α), C-reactive protein levels in the study group compared to the control. The relation between spirometry parameters and inflammatory markers confirmed the role of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease progression and cardiovascular complications development. A correlation between the C-reactive protein level and forced expiratory volume at 1st second (FEV 1), as well as between TNF-α level and FEV 1, TNF-α level and lung vital capacity was found. The study also confirmed the role of lung hyperinflation in pulmonary hypertension and chronic cor pulmonale occurrence and progression: mean pulmonary arterial pressure correlated with residual volume to total lung capacity ratio in patients with FEV 1 >50% and in patients with FEV 1 <50%. Significant correlations between lung function and parameters of pulmonary hemodynamics (FEV 1 with right ventricular end-diastolic dimension) were revealed. Correlations between femoral neck bone mineral density and residual lung volume and diffusing lung capacity confirmed the role of progressive emphysema and hypoxia in the pathogenesis of osteoporosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Conclusion. Correlations between the severity of airway obstruction and systemic manifestations of chronic obstructive pulmonary disease were revealed.

Full Text

Значительный вклад в смертность, раннюю ин-[3, 8, 9]. Клиническое и прогностическое значение валидизацию, снижение качества жизни пациен-системных эффектов ХОБЛ отмечено в Глобальной тов с хронической обструктивной болезнью лёгких стратегии диагностики, лечения и профилакти(ХОБЛ) вносят системные проявления заболевания ки ХОБЛ, пересмотренной в 2007 и 2011 гг. рабо чей группой GOLD (Global Initiative for Chronic Адрес для переписки: elapteva.66@inbox.ru Obstructive Lung Disease), где ХОБЛ определяется Таблица 1 Цитокиновый статус сыворотки крови у пациентов основной и контрольной групп Группа Подгруппа ИЛ-6, пг/мл ИЛ-8, пг/мл ФНОα, пг/мл I (n=30) 130,0±85,0 1875±625,0# 4,4±1,7 Основная (n=128) II (n=32) 60,0±12,0# 1090,0±325,2 2,1±0,4# III (n=33) 75,8±21,2# 1703,3±46,9# 3,34±0,9 IV (n=33) 166,7±39,3** 875,5±243,5 4,3±0,5 Контрольная (n=32) 85,0±17,9 899,4±227,3 2,9±0,7 Примечание: **p <0,01 в сравнении с контрольной группой; #p <0,05 в сравнении с четвёртой подгруппой; ИЛ - интерлейкин; ФНОα - фактор некроз опухоли альфа. как заболевание, которое характеризуется хроническим ограничением скорости воздушного потока, разнообразными патологическими изменениями в лёгких, существенными внелёгочными проявлениями и серьёзными сопутствующими заболеваниями, которые могут дополнительно отягощать течение болезни [6, 10, 11, 13]. К системным эффектам ХОБЛ относят потерю массы тела, мышечную дисфункцию, повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороз, анемию, депрессию [1, 2, 4, 9, 11]. На базе пульмонологического отделения ГУ «РНПЦ пульмонологии и фтизиатрии» проведено комплексное клинико-функциональное обследование 160 человек, в том числе 128 пациентов с ХОБЛ, составивших основную группу наблюдения, из них мужчин - 109 (85,2%), женщин - 19 (14,8%). В контрольную группу включены 32 здоровых добровольца, в том числе, мужчин - 28 (87,5%), женщин - 4 (12,5%). Средний возраст пациентов основной группы составил 62,6±3,0 года, контрольной - 56,3±4,2 года. Длительность ХОБЛ составила 9,79±1,19 года. Среди пациентов с ХОБЛ 57 (44,5%) были хроническими курильщиками со средним значением индекса курящего человека (ИКЧ) 21,61±4,00 пачек/лет, ещё 44 (34,4%) человека - бывшими курильщиками (ИКЧ 16,60±5,06 пачек/лет). Воздействие неблагоприятных профессиональных факторов отмечали 52 (40,6%) пациента. Комбинация двух факторов риска ХОБЛ (курение и воздействие промышленных поллютантов) выявлена у 31 (24,2%) пациента. Для изучения цитокинового статуса и комплексного исследования функции внешнего дыхания все пациенты основной группы были разделены на четыре подгруппы: первая подгруппа - пациенты с объёмом форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) ≥80% должного (GOLD I); вторая подгруппа - 50% ≤ОФВ1 <80% должного (GOLD II); третья подгруппа - 30% ≤ОФВ1 <50% должного (GOLD III); четвёртая подгруппа - ОФВ1 <30% (GOLD IV) [12]. Для изучения гемодинамических нарушений, состояния минеральной плотности костной ткани, а также выявления корреляционных связей пациенты основной группы были разделены на две подгруппы: с ОФВ1 >50% (GOLD I, II) и с ОФВ1 ≤50% (GOLD III, IV). Изучены особенности системного воспаления при ХОБЛ (табл. 1 и 2). При исследовании сыворотки крови у пациентов основной группы содержание интерлейкина-6 было наибольшим в четвёртой подгруппе пациентов (166,6 пг/мл), что значительно выше в сравнении со второй и третьей подгруппами (соответственно 60,0±12,0 и 75,8±21,2 пг/мл, р <0,05) и с контрольной группой (85,0±17,9 пг/мл, р <0,01). Уровень интерлейкина-8 в четвёртой подгруппе был значительно ниже, чем в первой и третьей (соответственно 875,5±243,5 против 1875±625,0 пг/мл, р <0,05; 875,5±243,5 против 1703,3±46,9 пг/мл, р <0,05) при выраженной тенденции к повышению сывороточного уровня фактора некроза опухоли альфа (ФНОα) в четвёртой подгруппе по сравнению со второй (4,3±0,5 против 2,1±0,4 пг/мл, р <0,05). Аналогичные изменения наблюдали и при исследовании указанных маркёров в плазме крови (см. табл. 2). Обнаружено повышение уровня протеина острой фазы воспаления - С-реактивного белка (СРБ) в крови у пациентов основной группы по сравнению с контролем (6,8±3,9 против 3,5±2,6 мг/л, р <0,05). При увеличении тяжести обструкции отмечено повышение уровня СРБ: 4,1±2,1 мг/л (GOLD I), 4,6±1,9 мг/л (GOLD II), 6,1±2,5 мг/л (GOLD III), Таблица 2 Цитокиновый статус плазмы крови у пациентов основной и контрольной групп Группа Подгруппа ИЛ-6, пг/мл ИЛ-8, пг/мл ФНОα, пг/мл I (n=30) 125,0±30,0 2993,3±405,5**# 2,6±0,7 Основная (n=128) II (n=32) 105,0±41,2 414,0±151,4# 25,6±14,0*** III (n=33) 59,1±20,7# 840,3±305,2# 2,9±0,8 IV (n=33) 150,8±42,3** 286,0±160,5** 33,6±14,1*** Контрольная (n=32) 66,0±10,9 751,2±230,2 2,51±0,8 Примечание: **p <0,01 и ***р <0,001 в сравнении с контрольной группой; #p <0,05 в сравнении с четвёртой подгруппой; ИЛ - интерлейкин; ФНОα - фактор некроз опухоли альфа. 10,0±1,6 мг/л (GOLD IV), р <0,05. Комплексное исследование функции внешнего дыхания проведено с использованием спирометрии, бодиплетизмографии и исследования диффузионной способности лёгких. При выполнении спирометрии у пациентов с ХОБЛ выявлено достоверное снижение основных показателей: ОФВ1 до 59,5±4,8%, отношение ОФВ1 к форсированной жизненной ёмкости лёгких ОФВ1/ФЖЕЛ до 69,2±3,9%, максимальной объёмной скорости воздуха (МОС) на уровне выдоха 75% ФЖЕЛ до 39,5±5,6%, МОСдо 28,7±3,5%, МОСдо 50 25 23,0±3,5%; р <0,001. Это свидетельствует о генерализованной бронхиальной обструкции и указывает на доминирование малообратимого компонента. Методом бодиплетизмографии у пациентов с ХОБЛ установлено повышение общего бронхиального сопротивления до 4,1±0,05 дм вод.ст. на 1 л/с (р <0,01), бронхиального сопротивления на выдохе до 6,4±0,08 дм вод.ст. на 1 л/с (р <0,05), зарегистрировано увеличение лёгочных объёмов: остаточного объёма лёгких (ООЛ) до 199,4±9,4% (р <0,001), а также отношения ООЛ к общей ёмкости лёгких (ООЛ/ОЕЛ) до 154,9±5,5% (р <0,001), что подтверждало наличие признаков эмфиземы лёгких (табл. 3). Достоверное увеличение показателя внутригрудного объёма характеризует воздухонаполненность на уровне спокойного выдоха до 147,0±6,4% (р <0,01), что в совокупности с высокими показателями ООЛ, ООЛ/ОЕЛ свидетельствует о наличии гиперинфляции. По мере прогрессирования заболевания происходит увеличение показателей, характеризующих обструктивные нарушения (общее бронхиальное сопротивление, бронхиальное сопротивление на выдохе) с нарастанием необратимого компонента обструкции. Выраженность гиперинфляции (увеличение лёгочных объёмов - ООЛ, ООЛ/ОЕЛ, внутригрудного объёма) по мере прогрессирования ХОБЛ свидетельствует о развитии и прогрессировании эмфизематозных изменений. У пациентов с ХОБЛ выявлено снижение показателя диффузионной способности лёгких до 55,8±5,1 (р <0,01) и удельной диффузионной способности лёгких до 72,3±4,7 (р <0,01), что обусловлено резким снижением числа функционирующих альвеол и поверхности функционирующей лёгочной ткани вследствие выраженной эмфиземы лёгких. Данные эхокардиографического исследования пациентов свидетельствуют об увеличении толщины стенки правого желудочка у пациентов с GOLD III и IV по сравнению с пациентами с GOLD I и II (0,58±0,04 против 0,42±0,03 см, р <0,01) и увеличении размеров конечного диастолического размера правого желудочка (КДРПЖ: 2,83±0,10 против 2,61±0,12 см, р <0,05). Кроме того, у пациентов с GOLD III и IV регистрируются признаки лёгочной гипертензии: среднее давление в лёгочной артерии (СрДЛА) 34,6±1,2 против 28,7±2,0 мм рт.ст. у пациентов с GOLD I и II, р <0,05. Полученные данные подтверждают, что при прогрессировании ХОБЛ нарастают явления лёгочной гипертензии и структурных изменений правого сердца с развитием элементов декомпенсации кровообращения по малому кругу. Установлено, что процесс системного воспаления активизируется на ранних стадиях развития болезни, но по мере её прогрессирования происходит увеличение активности цитокиновых и белковых реакций, что сопровождается значительным повышением уровня цитокинов и СРБ на терминальных стадиях развития ХОБЛ. Связь показателей спирометрии с маркёрами системного воспаления подтвердила участие системного воспаления в прогрессировании ХОБЛ и развитии сердечно-сосудистых осложнений: выявлены корреляции между СРБ и ОФВ1 (r=-0,45, p=0,003), ФНОαи ОФВ1 (r=-0,49, p <0,001), ФНОαи ЖЕЛ (r=-0,47, p=0,025). Корреляция между показателями лёгочной гиперинфляции и уровнем CРБ, которая становится сильнее по мере прогрессирования ХОБЛ (в подгруппе с ОФВ1 <50% между СРБ и ООЛ: r=0,65, p <0,001; СРБ и ООЛ/ОЕЛ: r=0,68, р <0,001), свидетельствует о том, что лёгочная гиперинфляция обусловлена не только дистрофическими изменениями в лёгких, но и достаточно активным системным воспалительным процессом, маркёром которого служит CРБ. В то же время очевидна роль лёгочной гиперинфляции в возникновении и прогрессировании лёгочной гипертензии и хронического лёгочного сердца: СрДЛА коррелировало с показателем ООЛ/ОЕЛ в группе пациентов с ОФВ1 >50% (r=0,34, p=0,002) и в группе с ОФВ1 <50% (r=0,67, p <0,001). Обнаружены достоверные корреляционные связи между изменениями внешнего дыхания и лёгочной гемодинамики (обратная корреляция между ОФВ1 и КДРПЖ: r=-0,56, р <0,001), а также между показателями ремоделирования правых от Таблица 3 Показатели бодиплетимографии у пациентов основной и контрольной групп Показатель Основная группа (n=128) Контрольная группа (n=32) Rtot (БСобщ) дм вод.ст. на 1 л/с 4,1±0,05** 1,7±0,27 Rin (БСвд) дм вод.ст. на 1 л/с 3,3±0,03 3,1±0,28 Rex (БСвыд) дм вод.ст. на 1 л/с 6,4±0,08* 2,3±0,46 TLC (ОЕЛ),% 123,5±3,0 117,5±2,4 ITGV (ВГО),% 147,0±6,4** 117,8±4,0 RV (ООЛ),% 199,4±9,4*** 128,0±7,2 RV/TLC (ООЛ/ОЕЛ),% 154,9±5,5*** 109,5±3,7 Примечание: *р <0,05; **р <0,01; ***р <0,001; БСобщ - общее бронхиальное сопротивление; БСвд - бронхиальное сопротивление на вдохе; БСвыд - бронхиальное сопротивление на выдохе; ОЕЛ - общая ёмкость лёгких; ВГО - внутригрудной объём; ООЛ - остаточный объём лёгких. делов сердца и СрДЛА и выраженностью системного воспаления, причём более сильные связи были выявлены в группах с GOLD III, IV: между ФНОα и толщиной стенки правого желудочка (r=0,43, p=0,005), ФНОαи КДРПЖ (r=0,57, p <0,001), ФНОα и СрДЛА (r=0,45, p=0,006), СРБ и КДРПЖ (r=0,58, p <0,001), СРБ и СрДЛА (r=0,46, p=0,006). Таким образом, по мере увеличения тяжести обструктивных нарушений и активации системного воспаления возникают изменения показателей структурно-функционального состояния миокарда (утолщение стенок миокарда), увеличение размеров полости правого желудочка и появление признаков лёгочной гипертензии. Выявленные изменения позволяют предположить, что более сложные гемодинамические условия функционирования сердца у пациентов с ХОБЛ приводят к значительно более выраженным нарушениям гемодинамики правого желудочка и малого круга кровообращения и ускоряют развитие хронического лёгочного сердца. Ранняя диагностика лёгочной гипертензии необходима для адекватной оценки клинического и функционального состояния пациентов, что является неотъемлемой частью своевременной разработки тактики лечения и оценки прогноза. У пациентов с ХОБЛ установлены отрицательные корреляционные связи средней силы между индексом массы тела (ИМТ) и уровнем ФНОα (ОФВ1 >50%: r=-0,62, p <0,001; ОФВ1 <50%: r=-0,67, p <0,001) и СРБ (ОФВ1 >50%: r=-0,63, p <0,001; ОФВ1 <50%: r=-0,68, p <0,001), что может быть обусловлено влиянием системного воспаления на состояние костно-мышечной системы у пациентов с ХОБЛ. Дефицит массы тела коррелирует с вероятностью наступления неблагоприятного исхода в большей степени, чем редукция ОФВ1. В селективных популяциях отмечено существование негативной ассоциации между ИМТ и одногодичной выживаемостью независимо от возраста, половой принадлежности, приверженности к курению и величины ОФВ1 [5, 7]. Денситометрическая оценка состояния костной ткани у 38 пациентов с ХОБЛ позволила установить наличие остеопении у 14 (36,8%) и остеопороза у 16 (45,1%) пациентов. У 8 (21,1%) больных были зарегистрированы нормальные показатели минеральной плотности кости (МПК). У пациентов с ХОБЛ зарегистрирована более низкая МПК, чем в подобранной референтной популяции. Изучение региональных особенностей снижения МПК выявило достоверно более низкую МПК в шейке бедра, чем в поясничном отделе позвоночника, в подгруппе пациентов с нормальной МПК (-0,5 [-1,5;-0,2] против 0,25 [-0,4; 1,2], р=0,009). У пациентов с ОФВ1 <50% наблюдаются достоверно более низкие показатели МПК в поясничном отделе позвоночника и шейке бедренной кости по сравнению с группой пациентов с ОФВ1 ≥50% (р=0,031). Роль нарастающих явлений эмфиземы и гипоксических нарушений в патогенезе остеопороза у пациентов с ХОБЛ на стадиях прогрессирования болезни подтверждают корреляции показателей МПК шейки бедра с ООЛ (r=-0,8076, р=0,005) и со снижением диффузионной способности лёгких (r=0,5968, р=0,039). Статистически значимых различий показателей минерального обмена и активности общей щелочной фосфатазы у пациентов с различной степенью обструктивных нарушений выявлено не было. Активность общей щелочной фосфатазы была достоверно выше у пациентов с дефицитом МПК по сравнению с группой пациентов с нормальными показателями МПК (105 [101; 108] против 95,5 [83; 101], р=0,025), что может свидетельствовать о нарушении костного ремоделирования у данной группы пациентов. Кроме того, установлены отрицательные корреляционные связи активности общей щелочной фосфатазы с денситометрическими показателями в поясничном отделе позвоночника (L2-L4: r=-0,4824, р=0,031), области большого вертела (Troch: r=-0,4494, р=0,047), проксимальном отделе бедра (Total: r=-0,4688, р=0,037), а также положительные корреляционные связи уровня молекулярного кальция и показателей МПК в указанных областях (L2- L4: r=0,4939, р=0,032; Troch: r=0,4977, р=0,030; Total: r=0,4880, р=0,034), а также в шейке бедра (Neck: r=0,5117, р=0,025). Выявлена положительная корреляционная связь между ИМТ и Т-критерием в поясничном отделе позвоночника (r=0,517; p=0,01) и в области большого вертела бедренной кости (r=0,528; р=0,008), а также слабая корреляция связь между ИМТ и Т-критерием проксимального отдела бедра (r=0,433; р=0,034), что позволяет считать низкую массу тела фактором риска остеопороза у пациентов с ХОБЛ. Полученные результаты свидетельствуют о повышенном риске развития остеопороза у пациентов с ХОБЛ, особенно при снижении ОФВ <50% и ИМТ <20 кг/м2. Подтверждена роль нарастающих явлений эмфиземы и гипоксических нарушений в патогенезе остеопороза у пациентов с ХОБЛ на стадиях прогрессирования болезни. Установлено снижение показателей МПК по мере прогрессирования ХОБЛ, выявлены отрицательные корреляционные связи показателей МПК шейки бедра с ООЛ и положительные со снижением диффузионной способности лёгких. Установленные при проведении исследования нарушения со стороны костных структур у пациентов с ХОБЛ позволяют обосновать целесообразность денситометрического обследования пациентов с ХОБЛ тяжёлого и крайне тяжёлого течения со сниженной массой тела с последующей коррекцией выявленных изменений (остеопения, остеопороз). ВЫВОДЫ 1. Системное воспаление, кардиоваскулярные события, изменения костно-мышечной системы и индекса массы тела - наиболее значимые системные эффекты хронической обструктивной болезни лёгких. Активация процесса системного воспаления определяется уже на ранних стадиях развития болезни с тенденцией к повышению активности цитокиновых и белковых реакций по мере её прогрессирования. Наиболее информативными маркёрами системной воспалительной реакции у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких служат уровень интерлейкина-6 и -8, фактора некроза опухоли альфа, содержание в крови С-реактивного белка. У пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких развиваются нарушения со стороны как лёгочных объёмов, так и способности лёгочной ткани к растяжимости с потерей эластических свойств, что сопровождается диффузионной недостаточностью альвеолярно-капиллярной мембраны. Лёгочная гиперинфляция обеспечивает механизм взаимосвязи между физиологическими нарушениями и симптомами. По мере нарастания обструктивных нарушений происходит увеличение бронхиального сопротивления и степени гиперинфляции со снижением диффузионной способности лёгких, что свидетельствует о нарастании необратимых изменений в бронхах и лёгочной ткани и обусловливает необходимость своевременной коррекции лечебных мероприятий на этапах прогрессирования болезни. Причиной повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких бывает системное воспаление, способствующее прогрессированию бронхиальной обструкции с последующей полной её необратимостью в терминальных стадиях. Персистирующее воспаление, необратимая бронхообструкция с гиперинфляцией лёгких, нарушение диффузионной способности лёгких вследствие деструкции альвеолярно-капиллярной мембраны и уменьшения эффективной площади газообмена с последующей гипоксемией и гиперкапнией приводят к ремоделированию дыхательных путей, структурным изменениям правых отделов сердца, нарушению кровообращения и лёгочной гипертензии. Пациенты с хронической обструктивной болезнью лёгких имеют повышенный риск развития остеопороза. Установлена роль нарастающих явлений эмфиземы и гипоксических нарушений в патогенезе остеопороза у данной группы пациентов. Пациентам с хронической обструктивной болезнью лёгких тяжёлого и крайне тяжёлого течения со сниженной массой тела целесообразно проведение денситометрического обследования с последующей коррекцией выявленных изменений (остеопения, остеопороз).
×

About the authors

E A Lapteva

Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk, Belarus

Email: elapteva.66@inbox.ru

I M Lapteva

Republican Scientific and Practical Centre of Pulmonology and Tuberculosis, Minsk, Belarus

O N Kharevich

Republican Scientific and Practical Centre of Pulmonology and Tuberculosis, Minsk, Belarus

References

  1. Дворецкий Л.И., Рубин М.П., Чистякова Е.М. Состояние минеральной плотности кости у больных хронической обструктивной болезнью лёгких // Пульмонология. - 2007. - №3. - С. 48-55.
  2. Дворецкий Л.И., Чистякова Е.М. Остеопороз у больных ХОБЛ: коморбидность или системное проявление? // Consil. Medicum. Гериатрия. - 2007. - Т. 9, №12. - C. 42-48.
  3. Agusti A., Soriano J.B. COPD as a systemic disease // COPD. - 2008. - Vol. 5,N 2. - P. 133-138.
  4. Bernard S., LeBlanc P., Whittom F. et al. Peripheral muscle weakness in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. - 1998. - Vol. 158,N 2. - Р. 629-634.
  5. Broekhuizen R., Vernooy J.H., Schols A.M. et al. Leptin as local inflammatory marker in COPD // Respir. Med. - 2005. - Vol. 99,N 1. - Р. 70-74.
  6. Burghuber O.C., Brunner CH., Schenk P., Weissel M. Pulsed Doppler echocardiography to assess pulmonary artery hypertension in chronic obstructive pulmonary disease // Monaldi Arch. Chest Dis. - 1993. - Vol. 48. - Р. 121.
  7. Buyukkaplan U.S., Akkaya A., Yildiz M. Mineral status of COPD patients under long-term inhaled corticosteroid therapy // J. Prosthodont. - 2008. - Vol. 17, N 6. - P. 462-467.
  8. Decramer M., Rennard S., Troosters T. et al. COPD as a lung disease with systemic consequences-clinical impact, mechanisms, and potential for early intervention // COPD. - 2008. - Vol. 5,N 4. - P. 235-256.
  9. Iqbal F., Michaelson J., Thaler L. Declining bone mass in men with chronic pulmonary disease. Contribution of glucocrticoud treatment, body mass index, and gonadal function // Chest. - 1999. - Vol. 116, N 6. - P. 1616-1624.
  10. Gan W., Man S., Senthilselvan A., Sin D. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis // Thorax. - 2004. - Vol. 59,N 7. - Р. 574-580.
  11. Harik-Khan R.I., Wise R.A., Fleg J.L. The effect of gender on the relationship between body fat distribution and lung function // J. Clin. Epidemiol. - 2001. - Vol. 54,N 4. - Р. 399-406.
  12. Rabe K.F., Hurd S., Anzueto A. et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2007. - Vol. 176,N 6. - P. 532-555.
  13. Sevenoaks M.J, Stockley R.A. Chronic obstructive pulmonary disease, inflammation and co-morbidity - a common inflammatory phenotype? // Respir. Res. - 2006. - Vol. 7,N 1. - P. 70.

Statistics

Views

Abstract: 370

PDF (Russian): 369

Dimensions

Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX


© 2013 Lapteva E.A., Lapteva I.M., Kharevich O.N.

Creative Commons License

This work is licensed
under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.





This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies