Systemic manifestations in different stages of chronic obstructive pulmonary disease

Full Text

Значительный вклад в смертность, раннюю ин-[3, 8, 9]. Клиническое и прогностическое значение валидизацию, снижение качества жизни пациен-системных эффектов ХОБЛ отмечено в Глобальной тов с хронической обструктивной болезнью лёгких стратегии диагностики, лечения и профилакти(ХОБЛ) вносят системные проявления заболевания ки ХОБЛ, пересмотренной в 2007 и 2011 гг. рабо чей группой GOLD (Global Initiative for Chronic Адрес для переписки: elapteva.66@inbox.ru Obstructive Lung Disease), где ХОБЛ определяется Таблица 1 Цитокиновый статус сыворотки крови у пациентов основной и контрольной групп Группа Подгруппа ИЛ-6, пг/мл ИЛ-8, пг/мл ФНОα, пг/мл I (n=30) 130,0±85,0 1875±625,0# 4,4±1,7 Основная (n=128) II (n=32) 60,0±12,0# 1090,0±325,2 2,1±0,4# III (n=33) 75,8±21,2# 1703,3±46,9# 3,34±0,9 IV (n=33) 166,7±39,3** 875,5±243,5 4,3±0,5 Контрольная (n=32) 85,0±17,9 899,4±227,3 2,9±0,7 Примечание: **p <0,01 в сравнении с контрольной группой; #p <0,05 в сравнении с четвёртой подгруппой; ИЛ - интерлейкин; ФНОα - фактор некроз опухоли альфа. как заболевание, которое характеризуется хроническим ограничением скорости воздушного потока, разнообразными патологическими изменениями в лёгких, существенными внелёгочными проявлениями и серьёзными сопутствующими заболеваниями, которые могут дополнительно отягощать течение болезни [6, 10, 11, 13]. К системным эффектам ХОБЛ относят потерю массы тела, мышечную дисфункцию, повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороз, анемию, депрессию [1, 2, 4, 9, 11]. На базе пульмонологического отделения ГУ «РНПЦ пульмонологии и фтизиатрии» проведено комплексное клинико-функциональное обследование 160 человек, в том числе 128 пациентов с ХОБЛ, составивших основную группу наблюдения, из них мужчин - 109 (85,2%), женщин - 19 (14,8%). В контрольную группу включены 32 здоровых добровольца, в том числе, мужчин - 28 (87,5%), женщин - 4 (12,5%). Средний возраст пациентов основной группы составил 62,6±3,0 года, контрольной - 56,3±4,2 года. Длительность ХОБЛ составила 9,79±1,19 года. Среди пациентов с ХОБЛ 57 (44,5%) были хроническими курильщиками со средним значением индекса курящего человека (ИКЧ) 21,61±4,00 пачек/лет, ещё 44 (34,4%) человека - бывшими курильщиками (ИКЧ 16,60±5,06 пачек/лет). Воздействие неблагоприятных профессиональных факторов отмечали 52 (40,6%) пациента. Комбинация двух факторов риска ХОБЛ (курение и воздействие промышленных поллютантов) выявлена у 31 (24,2%) пациента. Для изучения цитокинового статуса и комплексного исследования функции внешнего дыхания все пациенты основной группы были разделены на четыре подгруппы: первая подгруппа - пациенты с объёмом форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) ≥80% должного (GOLD I); вторая подгруппа - 50% ≤ОФВ1 <80% должного (GOLD II); третья подгруппа - 30% ≤ОФВ1 <50% должного (GOLD III); четвёртая подгруппа - ОФВ1 <30% (GOLD IV) [12]. Для изучения гемодинамических нарушений, состояния минеральной плотности костной ткани, а также выявления корреляционных связей пациенты основной группы были разделены на две подгруппы: с ОФВ1 >50% (GOLD I, II) и с ОФВ1 ≤50% (GOLD III, IV). Изучены особенности системного воспаления при ХОБЛ (табл. 1 и 2). При исследовании сыворотки крови у пациентов основной группы содержание интерлейкина-6 было наибольшим в четвёртой подгруппе пациентов (166,6 пг/мл), что значительно выше в сравнении со второй и третьей подгруппами (соответственно 60,0±12,0 и 75,8±21,2 пг/мл, р <0,05) и с контрольной группой (85,0±17,9 пг/мл, р <0,01). Уровень интерлейкина-8 в четвёртой подгруппе был значительно ниже, чем в первой и третьей (соответственно 875,5±243,5 против 1875±625,0 пг/мл, р <0,05; 875,5±243,5 против 1703,3±46,9 пг/мл, р <0,05) при выраженной тенденции к повышению сывороточного уровня фактора некроза опухоли альфа (ФНОα) в четвёртой подгруппе по сравнению со второй (4,3±0,5 против 2,1±0,4 пг/мл, р <0,05). Аналогичные изменения наблюдали и при исследовании указанных маркёров в плазме крови (см. табл. 2). Обнаружено повышение уровня протеина острой фазы воспаления - С-реактивного белка (СРБ) в крови у пациентов основной группы по сравнению с контролем (6,8±3,9 против 3,5±2,6 мг/л, р <0,05). При увеличении тяжести обструкции отмечено повышение уровня СРБ: 4,1±2,1 мг/л (GOLD I), 4,6±1,9 мг/л (GOLD II), 6,1±2,5 мг/л (GOLD III), Таблица 2 Цитокиновый статус плазмы крови у пациентов основной и контрольной групп Группа Подгруппа ИЛ-6, пг/мл ИЛ-8, пг/мл ФНОα, пг/мл I (n=30) 125,0±30,0 2993,3±405,5**# 2,6±0,7 Основная (n=128) II (n=32) 105,0±41,2 414,0±151,4# 25,6±14,0*** III (n=33) 59,1±20,7# 840,3±305,2# 2,9±0,8 IV (n=33) 150,8±42,3** 286,0±160,5** 33,6±14,1*** Контрольная (n=32) 66,0±10,9 751,2±230,2 2,51±0,8 Примечание: **p <0,01 и ***р <0,001 в сравнении с контрольной группой; #p <0,05 в сравнении с четвёртой подгруппой; ИЛ - интерлейкин; ФНОα - фактор некроз опухоли альфа. 10,0±1,6 мг/л (GOLD IV), р <0,05. Комплексное исследование функции внешнего дыхания проведено с использованием спирометрии, бодиплетизмографии и исследования диффузионной способности лёгких. При выполнении спирометрии у пациентов с ХОБЛ выявлено достоверное снижение основных показателей: ОФВ1 до 59,5±4,8%, отношение ОФВ1 к форсированной жизненной ёмкости лёгких ОФВ1/ФЖЕЛ до 69,2±3,9%, максимальной объёмной скорости воздуха (МОС) на уровне выдоха 75% ФЖЕЛ до 39,5±5,6%, МОСдо 28,7±3,5%, МОСдо 50 25 23,0±3,5%; р <0,001. Это свидетельствует о генерализованной бронхиальной обструкции и указывает на доминирование малообратимого компонента. Методом бодиплетизмографии у пациентов с ХОБЛ установлено повышение общего бронхиального сопротивления до 4,1±0,05 дм вод.ст. на 1 л/с (р <0,01), бронхиального сопротивления на выдохе до 6,4±0,08 дм вод.ст. на 1 л/с (р <0,05), зарегистрировано увеличение лёгочных объёмов: остаточного объёма лёгких (ООЛ) до 199,4±9,4% (р <0,001), а также отношения ООЛ к общей ёмкости лёгких (ООЛ/ОЕЛ) до 154,9±5,5% (р <0,001), что подтверждало наличие признаков эмфиземы лёгких (табл. 3). Достоверное увеличение показателя внутригрудного объёма характеризует воздухонаполненность на уровне спокойного выдоха до 147,0±6,4% (р <0,01), что в совокупности с высокими показателями ООЛ, ООЛ/ОЕЛ свидетельствует о наличии гиперинфляции. По мере прогрессирования заболевания происходит увеличение показателей, характеризующих обструктивные нарушения (общее бронхиальное сопротивление, бронхиальное сопротивление на выдохе) с нарастанием необратимого компонента обструкции. Выраженность гиперинфляции (увеличение лёгочных объёмов - ООЛ, ООЛ/ОЕЛ, внутригрудного объёма) по мере прогрессирования ХОБЛ свидетельствует о развитии и прогрессировании эмфизематозных изменений. У пациентов с ХОБЛ выявлено снижение показателя диффузионной способности лёгких до 55,8±5,1 (р <0,01) и удельной диффузионной способности лёгких до 72,3±4,7 (р <0,01), что обусловлено резким снижением числа функционирующих альвеол и поверхности функционирующей лёгочной ткани вследствие выраженной эмфиземы лёгких. Данные эхокардиографического исследования пациентов свидетельствуют об увеличении толщины стенки правого желудочка у пациентов с GOLD III и IV по сравнению с пациентами с GOLD I и II (0,58±0,04 против 0,42±0,03 см, р <0,01) и увеличении размеров конечного диастолического размера правого желудочка (КДРПЖ: 2,83±0,10 против 2,61±0,12 см, р <0,05). Кроме того, у пациентов с GOLD III и IV регистрируются признаки лёгочной гипертензии: среднее давление в лёгочной артерии (СрДЛА) 34,6±1,2 против 28,7±2,0 мм рт.ст. у пациентов с GOLD I и II, р <0,05. Полученные данные подтверждают, что при прогрессировании ХОБЛ нарастают явления лёгочной гипертензии и структурных изменений правого сердца с развитием элементов декомпенсации кровообращения по малому кругу. Установлено, что процесс системного воспаления активизируется на ранних стадиях развития болезни, но по мере её прогрессирования происходит увеличение активности цитокиновых и белковых реакций, что сопровождается значительным повышением уровня цитокинов и СРБ на терминальных стадиях развития ХОБЛ. Связь показателей спирометрии с маркёрами системного воспаления подтвердила участие системного воспаления в прогрессировании ХОБЛ и развитии сердечно-сосудистых осложнений: выявлены корреляции между СРБ и ОФВ1 (r=-0,45, p=0,003), ФНОαи ОФВ1 (r=-0,49, p <0,001), ФНОαи ЖЕЛ (r=-0,47, p=0,025). Корреляция между показателями лёгочной гиперинфляции и уровнем CРБ, которая становится сильнее по мере прогрессирования ХОБЛ (в подгруппе с ОФВ1 <50% между СРБ и ООЛ: r=0,65, p <0,001; СРБ и ООЛ/ОЕЛ: r=0,68, р <0,001), свидетельствует о том, что лёгочная гиперинфляция обусловлена не только дистрофическими изменениями в лёгких, но и достаточно активным системным воспалительным процессом, маркёром которого служит CРБ. В то же время очевидна роль лёгочной гиперинфляции в возникновении и прогрессировании лёгочной гипертензии и хронического лёгочного сердца: СрДЛА коррелировало с показателем ООЛ/ОЕЛ в группе пациентов с ОФВ1 >50% (r=0,34, p=0,002) и в группе с ОФВ1 <50% (r=0,67, p <0,001). Обнаружены достоверные корреляционные связи между изменениями внешнего дыхания и лёгочной гемодинамики (обратная корреляция между ОФВ1 и КДРПЖ: r=-0,56, р <0,001), а также между показателями ремоделирования правых от Таблица 3 Показатели бодиплетимографии у пациентов основной и контрольной групп Показатель Основная группа (n=128) Контрольная группа (n=32) Rtot (БСобщ) дм вод.ст. на 1 л/с 4,1±0,05** 1,7±0,27 Rin (БСвд) дм вод.ст. на 1 л/с 3,3±0,03 3,1±0,28 Rex (БСвыд) дм вод.ст. на 1 л/с 6,4±0,08* 2,3±0,46 TLC (ОЕЛ),% 123,5±3,0 117,5±2,4 ITGV (ВГО),% 147,0±6,4** 117,8±4,0 RV (ООЛ),% 199,4±9,4*** 128,0±7,2 RV/TLC (ООЛ/ОЕЛ),% 154,9±5,5*** 109,5±3,7 Примечание: *р <0,05; **р <0,01; ***р <0,001; БСобщ - общее бронхиальное сопротивление; БСвд - бронхиальное сопротивление на вдохе; БСвыд - бронхиальное сопротивление на выдохе; ОЕЛ - общая ёмкость лёгких; ВГО - внутригрудной объём; ООЛ - остаточный объём лёгких. делов сердца и СрДЛА и выраженностью системного воспаления, причём более сильные связи были выявлены в группах с GOLD III, IV: между ФНОα и толщиной стенки правого желудочка (r=0,43, p=0,005), ФНОαи КДРПЖ (r=0,57, p <0,001), ФНОα и СрДЛА (r=0,45, p=0,006), СРБ и КДРПЖ (r=0,58, p <0,001), СРБ и СрДЛА (r=0,46, p=0,006). Таким образом, по мере увеличения тяжести обструктивных нарушений и активации системного воспаления возникают изменения показателей структурно-функционального состояния миокарда (утолщение стенок миокарда), увеличение размеров полости правого желудочка и появление признаков лёгочной гипертензии. Выявленные изменения позволяют предположить, что более сложные гемодинамические условия функционирования сердца у пациентов с ХОБЛ приводят к значительно более выраженным нарушениям гемодинамики правого желудочка и малого круга кровообращения и ускоряют развитие хронического лёгочного сердца. Ранняя диагностика лёгочной гипертензии необходима для адекватной оценки клинического и функционального состояния пациентов, что является неотъемлемой частью своевременной разработки тактики лечения и оценки прогноза. У пациентов с ХОБЛ установлены отрицательные корреляционные связи средней силы между индексом массы тела (ИМТ) и уровнем ФНОα (ОФВ1 >50%: r=-0,62, p <0,001; ОФВ1 <50%: r=-0,67, p <0,001) и СРБ (ОФВ1 >50%: r=-0,63, p <0,001; ОФВ1 <50%: r=-0,68, p <0,001), что может быть обусловлено влиянием системного воспаления на состояние костно-мышечной системы у пациентов с ХОБЛ. Дефицит массы тела коррелирует с вероятностью наступления неблагоприятного исхода в большей степени, чем редукция ОФВ1. В селективных популяциях отмечено существование негативной ассоциации между ИМТ и одногодичной выживаемостью независимо от возраста, половой принадлежности, приверженности к курению и величины ОФВ1 [5, 7]. Денситометрическая оценка состояния костной ткани у 38 пациентов с ХОБЛ позволила установить наличие остеопении у 14 (36,8%) и остеопороза у 16 (45,1%) пациентов. У 8 (21,1%) больных были зарегистрированы нормальные показатели минеральной плотности кости (МПК). У пациентов с ХОБЛ зарегистрирована более низкая МПК, чем в подобранной референтной популяции. Изучение региональных особенностей снижения МПК выявило достоверно более низкую МПК в шейке бедра, чем в поясничном отделе позвоночника, в подгруппе пациентов с нормальной МПК (-0,5 [-1,5;-0,2] против 0,25 [-0,4; 1,2], р=0,009). У пациентов с ОФВ1 <50% наблюдаются достоверно более низкие показатели МПК в поясничном отделе позвоночника и шейке бедренной кости по сравнению с группой пациентов с ОФВ1 ≥50% (р=0,031). Роль нарастающих явлений эмфиземы и гипоксических нарушений в патогенезе остеопороза у пациентов с ХОБЛ на стадиях прогрессирования болезни подтверждают корреляции показателей МПК шейки бедра с ООЛ (r=-0,8076, р=0,005) и со снижением диффузионной способности лёгких (r=0,5968, р=0,039). Статистически значимых различий показателей минерального обмена и активности общей щелочной фосфатазы у пациентов с различной степенью обструктивных нарушений выявлено не было. Активность общей щелочной фосфатазы была достоверно выше у пациентов с дефицитом МПК по сравнению с группой пациентов с нормальными показателями МПК (105 [101; 108] против 95,5 [83; 101], р=0,025), что может свидетельствовать о нарушении костного ремоделирования у данной группы пациентов. Кроме того, установлены отрицательные корреляционные связи активности общей щелочной фосфатазы с денситометрическими показателями в поясничном отделе позвоночника (L2-L4: r=-0,4824, р=0,031), области большого вертела (Troch: r=-0,4494, р=0,047), проксимальном отделе бедра (Total: r=-0,4688, р=0,037), а также положительные корреляционные связи уровня молекулярного кальция и показателей МПК в указанных областях (L2- L4: r=0,4939, р=0,032; Troch: r=0,4977, р=0,030; Total: r=0,4880, р=0,034), а также в шейке бедра (Neck: r=0,5117, р=0,025). Выявлена положительная корреляционная связь между ИМТ и Т-критерием в поясничном отделе позвоночника (r=0,517; p=0,01) и в области большого вертела бедренной кости (r=0,528; р=0,008), а также слабая корреляция связь между ИМТ и Т-критерием проксимального отдела бедра (r=0,433; р=0,034), что позволяет считать низкую массу тела фактором риска остеопороза у пациентов с ХОБЛ. Полученные результаты свидетельствуют о повышенном риске развития остеопороза у пациентов с ХОБЛ, особенно при снижении ОФВ <50% и ИМТ <20 кг/м2. Подтверждена роль нарастающих явлений эмфиземы и гипоксических нарушений в патогенезе остеопороза у пациентов с ХОБЛ на стадиях прогрессирования болезни. Установлено снижение показателей МПК по мере прогрессирования ХОБЛ, выявлены отрицательные корреляционные связи показателей МПК шейки бедра с ООЛ и положительные со снижением диффузионной способности лёгких. Установленные при проведении исследования нарушения со стороны костных структур у пациентов с ХОБЛ позволяют обосновать целесообразность денситометрического обследования пациентов с ХОБЛ тяжёлого и крайне тяжёлого течения со сниженной массой тела с последующей коррекцией выявленных изменений (остеопения, остеопороз). ВЫВОДЫ 1. Системное воспаление, кардиоваскулярные события, изменения костно-мышечной системы и индекса массы тела - наиболее значимые системные эффекты хронической обструктивной болезни лёгких. Активация процесса системного воспаления определяется уже на ранних стадиях развития болезни с тенденцией к повышению активности цитокиновых и белковых реакций по мере её прогрессирования. Наиболее информативными маркёрами системной воспалительной реакции у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких служат уровень интерлейкина-6 и -8, фактора некроза опухоли альфа, содержание в крови С-реактивного белка. У пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких развиваются нарушения со стороны как лёгочных объёмов, так и способности лёгочной ткани к растяжимости с потерей эластических свойств, что сопровождается диффузионной недостаточностью альвеолярно-капиллярной мембраны. Лёгочная гиперинфляция обеспечивает механизм взаимосвязи между физиологическими нарушениями и симптомами. По мере нарастания обструктивных нарушений происходит увеличение бронхиального сопротивления и степени гиперинфляции со снижением диффузионной способности лёгких, что свидетельствует о нарастании необратимых изменений в бронхах и лёгочной ткани и обусловливает необходимость своевременной коррекции лечебных мероприятий на этапах прогрессирования болезни. Причиной повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких бывает системное воспаление, способствующее прогрессированию бронхиальной обструкции с последующей полной её необратимостью в терминальных стадиях. Персистирующее воспаление, необратимая бронхообструкция с гиперинфляцией лёгких, нарушение диффузионной способности лёгких вследствие деструкции альвеолярно-капиллярной мембраны и уменьшения эффективной площади газообмена с последующей гипоксемией и гиперкапнией приводят к ремоделированию дыхательных путей, структурным изменениям правых отделов сердца, нарушению кровообращения и лёгочной гипертензии. Пациенты с хронической обструктивной болезнью лёгких имеют повышенный риск развития остеопороза. Установлена роль нарастающих явлений эмфиземы и гипоксических нарушений в патогенезе остеопороза у данной группы пациентов. Пациентам с хронической обструктивной болезнью лёгких тяжёлого и крайне тяжёлого течения со сниженной массой тела целесообразно проведение денситометрического обследования с последующей коррекцией выявленных изменений (остеопения, остеопороз).

About the authors

E A Lapteva

Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk, Belarus

Email: elapteva.66@inbox.ru

I M Lapteva

Republican Scientific and Practical Centre of Pulmonology and Tuberculosis, Minsk, Belarus

O N Kharevich

Republican Scientific and Practical Centre of Pulmonology and Tuberculosis, Minsk, Belarus

References

Supplementary files