The role of genetic polymorphism in the formation of atherosclerosis in the vessels of lower extremities
- Authors: Katina MN1,2, Gayfullina RF1, Valiullin VV1, Rizvanov AA2, Khamitov RF1, Rizvanova FF1
-
Affiliations:
- Kazan State Medical University, Kazan, Russia
- Kazan (Volga Region) Federal University, Kazan, Russia
- Issue: Vol 93, No 3 (2012)
- Pages: 513-516
- Section: Experimental medicine
- URL: https://kazanmedjournal.ru/kazanmedj/article/view/1881
- DOI: https://doi.org/10.17816/KMJ1881
- ID: 1881
Cite item
Full Text
Abstract
Full Text
Атеросклероз сосудов нижних конечностей - третья по частоте форма атеросклероза после ишемической болезни сердца и ишемического поражения мозга, ведущая причина окклюзии артерий нижних конечностей у людей старше 40 лет [4]. Атеросклероз сосудов нижних конечностей поражает 12-14% всего населения, частота увеличивается с возрастом, и в возрастной группе старше 75 лет распространённость составляет 20%. В связи с местными осложнениями 4% больных проводят ампутацию, 7% - реваскуляризирующие операции [22]. Кроме того, риск смерти от сердечно-сосудистой патологии у больных атеросклерозом сосудов нижних конечностей почти в 6 раз выше, чем в целом в популяции, а у больных с манифестным течением - выше в 15 раз [2], в первую очередь за счёт гиперкоагуляции [17] и воспаления [14]. В последние годы проходят крупномасштабные исследования роли наследственного фактора в патогенезе окклюзии артерий нижних конечностей, что открывает широкие перспективы для раннего прогнозирования и профилактики. Полиморфные гены представлены в популяции несколькими разновидностями - аллелями. Полиморфизм выражается в замене одного нуклеотида, его «выпадении», вставке, изменении количества повторяющихся фрагментов дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Изменения могут встречаться во всех структурных частях гена - промоторе, энхансере, интронах, экзонах. Полиморфизм - частое явление, и между последовательностями ДНК двух разных людей существуют миллионы различий, которые могут играть определённую роль в патогенезе различных заболеваний или определять предрасположенность к ним. Чаще всего мутантные аллели существенно влияют на риск заболевания только в присутствии определённых факторов внешней среды, модифицировав или исключив которые, можно существенно снизить вероятность развития патологии. В настоящей работе мы поставили цель систематизировать литературные данные о генах, ответственных за развитие атеросклеротического поражения сосудов нижних конечностей. Основными источниками информации были базы данных PUBMED, OMIM и GENE, были использованы как тезисы, так и полнотекстовые версии статей, найденных по следующим основным ключевым словам: «peripheral arterial disease», «PAD», «peripheral arterial occlusive disease», «lower extremity arterial disease», «atherosclerosis», «limb ischemia», «gene polymorphism», «mutation». Также были использованы поисковые системы «Google.com» и «Google Scholar». Множество генов, экспрессия которых играет роль в патогенезе атеросклеротического поражения сосудов нижних конечностей, можно подразделить на группы в зависимости от кодируемых ими веществ: липопротеинов крови, белков, определяющих структуру сосудов, белков, отвечающих за развитие воспалительных процессов, функционирование свёртывающей системы крови, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и др. Гены, влияющие на липопротеины крови APOB (OMIM 107730) - ген, кодирующий аполипопротеин В, основной аполипопротеин хиломикронов, липопротеинов низкой и очень низкой плотности. Некоторые аллели данного гена связаны с повышенным содержанием проатерогенных липидов в крови и, следовательно, более высоким риском атеросклеротического поражения сосудов. Тем не менее, различные варианты гена не влияют на предрасположенность к атеросклерозу сосудов нижних конечностей [12]. LIPC (OMIM 151670) - ген, ответственный за синтез печёночной липазы, отвечающей за ремоделирование липопротеинов низкой и высокой плотности. Данный фермент переводит липопротеины высокой плотности-2 в липопротеины высокой плотности-3 (более атерогенные), липопротеины низкой плотности под его воздействием становятся меньше и плотнее, что в целом считают проатерогенным фактором. Известно, что редкие случаи недостаточности этого фермента ведут к развитию гиперхолестеринемии. В исследуемом полиморфизме 250 G/A носительство алеля А приводит к снижению синтеза печёночной липазы и является фактором, предрасполагающим к развитию атеросклероза нижних конечностей у больных сахарным диабетом 2-го типа [21]. LPA (OMIM 152200) - ген, кодирующий синтез липопротеина А. Его повышенное количество - проатерогенный фактор. Неблагоприятный вариант С полиморфизма 93 C/T, связанный с высоким содержанием липопротеина А в плазме крови, - независимый фактор риска развития атеросклеротического поражения сосудов нижних конечностей [1, 20]. MTP (OMIM 157147) - ген, кодирующий микросомальный белок-переносчик триглицеридов. Этот белок синтезируется в кишечнике и печени, он необходим для формирования хиломикронов, липопротеинов низкой и очень низкой плотности. Несмотря на то, что носительство аллеля -Т полиморфизма 493 G/T ассоциируется с небольшим снижением количества липопротеинов низкой плотности, генотип ТТ характеризуется повышенным риском атеросклероза сосудов нижних конечностей, механизм которого в данном случае не совсем ясен [16, 11]. PCSK9 (OMIM 607786) - ген, кодирующий субтилизин/кексин пропротеин конвертазу 9, утилизирующую рецептор к липопротеинам низкой плотности, повышающую таким образом содержание этих липидов в крови. Аллели 142 Y/X (вариант Х) и 679 C/X (вариант Х) у негроидов и 46 R/L (вариант L) у европеоидов ассоциировались с меньшим количеством липопротеинов низкой плотности в плазме крови и, следовательно, более низким риском атеросклеротического поражения сосудов нижних конечностей [6]. SCARB1 (OMIM 601040) - ген, кодирующий мембранный рецептор к липопротеинам высокой плотности. В гепатоцитах он отвечает за извлечение холестерина из липопротеинов высокой плотности. Генотип интрон 5/экзон 8, ассоциируясь с ростом концентрации холестерина в плазме крови, является независимым предиктором атеросклероза сосудов нижних конечностей [13]. Гены, влияющие на структуру сосудов ENPP1 (OMIM 173335) - ген, кодирующий нуклеотид пирофосфат фосфодиэстеразу 1 (отвечающую за гидролиз фосфатов). Он также принимает участие в процессах кальцификации мягких тканей и способен модулировать чувствительность тканей к инсулину. Носительство аллеля Q полиморфизма 121 K/Q ассоциируется со снижением уровня фосфорилирования инсулиновых рецепторов, ростом концентрации глюкозы и инсулина в крови, повышением содержания гликозилированного гемоглобина. Полиморфизм 121 K/Q не влияет на заболеваемость атеросклерозом нижних конечностей в общей популяции, однако выявлена связь с заболеваемостью сахарным диабетом 2-го типа и ранним развитием атеросклеротического поражения сосудов нижних конечностей у некурящих больных [3]. MMP1 (OMIM 120353) - ген, кодирующий матриксную металлопротеиназу 1. Матриксные маталлопротеиназы разрушают коллаген, участвуют в ремоделировании и заживлении сосудистой стенки, играют существенную роль в разрыве атеросклеротической бляшки. Основная функция матриксной металлопротеиназы 1 - разрушение коллагена I, II и III типов. Наличие аллеля 2G полиморфизма 1607 1G/2G гена MMP1 ассоциируется с повышенной активностью данного фермента, особенно в присутствии цитокинов и факторов роста. Повышенная коллагенолитическая активность способствует более быстрому ремоделированию повреждений сосудистой стенки, однако, с другой стороны, усиленное разрушение коллагена в атеросклеротической бляшке ведёт к её раннему разрыву. Выявлено, что вариант 2G2G ассоциируется с повышенным риском атеросклеротического поражения сосудов нижних конечностей [5]. MMP3 (OMIM 185250) - ген, кодирующий матриксную металлопротеиназу 3. Этот фермент, участвуя в деградации коллагена II, III, IV, IX и X типов, протеогликанов, фибронектина, ламинина и эластина, а также активируя другие матриксные металлопротеиназы (типов 1, 7 и 9), играет ключевую роль в процессе ремоделирования соединительной ткани. Аллель 6А полиморфизма 1171 5А/6А ассоциируется с пониженным синтезом фермента, соответственно у носителей 5А образуется большее количество матриксной металлопротеиназы 3, что провоцирует разрыв атеросклеротической бляшки. Носительство варианта 5А5А связывают с повышенным риском атеросклероза сосудов нижних конечностей [5]. MMP9 (OMIM 120361) - ген, кодирующий матриксную металлопротеиназу 9, разрушающую коллагены IV и V типов. Flex и соавт., исследовав полиморфизм 1562 С/Т, аллель Т которого ассоциируется с повышенным синтезом соответствующего фермента, пришли к выводу, что данный полиморфизм не оказывает существенного влияния на риск поражения сосудов нижних конечностей [5]. MTHFR (OMIM 607093) - ген, кодирующий метилентетрагидрофолатредуктазу, внутриклеточный фермент, играющий ключевую роль в метаболизме фолата и метионина. Фермент необратимо преобразует 5,10-метилентетрагидрофолат в 5-метилтетрагидрофолат. Дефекты MTHFR ведут к понижению содержания фолиевой кислоты и гипергомоцистеинемии, что оказывает неблагоприятное влияние на эндотелий. Гомоцистеин оказывает токсический эффект на эндотелиоциты, в которых усиливаются процессы перекисного окисления липидов и угнетается синтез оксида азота (II). Носительство аллеля Т полиморфизма 677 C/T ассоциируется с пониженной активностью фермента, ростом количества гомоцистеина в крови и повышенным риском атеросклеротического поражения сосудов нижних конечностей [8, 9, 15, 18]. MTRR (OMIM 602568) - ген, кодирующий синтез митохондриальной редуктазы метионинсинтазы, которая участвует в восстановлении активности метионинсинтазы - фермента, осуществляющего синтез метионина из гомоцистеина. Показано, что вариант GG ассоциируется с гипергомоцистеинемией и повышенным риском атеросклеротического поражения сосудов нижних конечностей. NOS3 (OMIM 163729) - ген, кодирующий кальций-зависимую NO-синтетазу. Этот фермент синтезирует оксид азота NO в стенках сосудов. NO регулирует сосудистый тонус путём подавления сокращения гладкомышечных клеток стенки сосудов и ингибирует агрегацию тромбоцитов. В работе Kullo и соавт. было показано, что 2 аллеля (rs891512 и rs1808593) из 14 проанализированных оказывают существенное влияние на соотношение артериального давления на верхних и нижних конечностях [10, 19]. PAOD1 (OMIM 606787) - локус хромосомы 1р31, так называемый ген атеросклероза сосудов нижних конечностей, чётко связан с плече-лодыжечным индексом. На данный момент исключена связь этого локуса с артериальной гипертензией, сахарным диабетом и дислипидемией. Вероятно, механизм кроется в непосредственном изменении стенки сосудов, функций лейкоцитов, тромбоцитов или факторов свёртывания [7]. ВЫВОД Всеобщий генетический скрининг позволит с самого рождения определять предрасположенность к развитию той или иной патологии у клинически здоровых людей. Это даст возможность активно избегать факторов риска развития данного заболевания путём модификации образа жизни, диеты, ограничения актуальных производственных вредностей и применения некоторых лекарственных препаратов, а также с помощью своевременно начатой терапии. Благодарности. Работа частично финансировалась грантом №12-04-01028-а Российского фонда фундаментальных исследований, государственным контрактом ФЦП Министерства образования и науки Российской Федерации 16.552.11.7008 и Научно образовательным центром фармацевтики Казанского (Приволжского) федерального университета.About the authors
M N Katina
Kazan State Medical University, Kazan, Russia; Kazan (Volga Region) Federal University, Kazan, Russia
R F Gayfullina
Kazan State Medical University, Kazan, Russia
Email: raushania13@rambler.ru
V V Valiullin
Kazan State Medical University, Kazan, Russia
A A Rizvanov
Kazan (Volga Region) Federal University, Kazan, Russia
R F Khamitov
Kazan State Medical University, Kazan, Russia
F F Rizvanova
Kazan State Medical University, Kazan, Russia
References
- Catalano M., Cortelazzo A., Yilmaz Y. et al. The LPA gene C93T polymorphism influences plasma lipoprotein(a) levels and is independently associated with susceptibility to peripheral arterial disease // Clin. Chim. Acta. - 2008. - Vol. 387, N 1-2. - P. 109-112.
- Criqui M.H., Langer R.D., Fronek A. et al. Mortality over a period of 10 years in patients with peripheral arterial disease // N. Engl. J. Med. - 1992. - Vol. 326, N 6. - P. 381-386.
- Eller P., Schgoer W., Mueller T. et al. The K121Q polymorphism of ENPP1 and peripheral arterial disease // Heart Vessels. - 2008. - Vol. 23, N 2. - P. 104-107.
- Eller P., Schgoer W., Mueller T. et al. Hepatic lipase polymorphism and increased risk of peripheral arterial disease // J. Intern. Med. - 2005. - Vol. 258, N 4. - P. 344-348.
- Flex A., Gaetani E., Angelini F. et al. Pro-inflammatory genetic profiles in subjects with peripheral arterial occlusive disease and critical limb ischemia // J. Intern. Med. - 2007. - Vol. 262, N 1. - P. 124-130.
- Folsom A.R., Peacock J.M., Boerwinkle E. Variation in PCSK9, low LDL cholesterol, and risk of peripheral arterial disease // Atherosclerosis. - 2009. - Vol. 202, N 1. - P. 211-215.
- Gudmundsson G., Matthiasson S.E., Arason H. et al. Localization of a gene for peripheral arterial occlusive disease to chromosome 1p31 // Am. J. Hum. Genet. - 2002. - Vol. 70, N 3. - P. 586-592.
- Khandanpour N., Willis G., Meyer F.J. et al. Peripheral arterial disease and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T mutations: a case-control study and meta-analysis // J. Vasc. Surg. - 2009. - Vol. 49, N 3. - P. 711-718.
- Kim R.J., Becker R.C. Association between factor V Leiden, prothrombin G20210A, and methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutations and events of the arterial circulatory system: a meta-analysis of published studies // Am. Heart J. - 2003. - Vol. 146, N 6. - P. 948-957.
- Kullo I.J., Greene M.T., Boerwinkle E. et al. Association of polymorphisms in NOS3 with the ankle-brachial index in hypertensive adults // Atherosclerosis. - 2008. - Vol. 196, N 2. - P. 905-912.
- Ledmyr H., McMahon A.D., Ehrenborg E. et al. The microsomal triglyceride transfer protein gene-493T variant lowers cholesterol but increases the risk of coronary heart disease // Circulation. - 2004. - Vol. 109, N 19. - P. 2279-2284.
- Monsalve M.V., Young R., Jobsis J. et al. DNA polymorphisms of the gene for apolipoprotein B in patients with peripheral arterial disease // Atherosclerosis. - 1988. - Vol. 70, N 1-2. - P. 123-129.
- Ritsch A., Sonderegger G., Sandhofer A. et al. Scavenger receptor class B type I polymorphisms and peripheral arterial disease // Metabolism. - 2007. - Vol. 56, N 8. - P. 1135-1141.
- Rossi E., Biasucci L.M., Citterio F. et al. Risk of myocardial infarction and angina in patients with severe peripheral vascular disease: predictive role of C-reactive protein // Circulation. - 2002. - Vol. 105, N 7. - P. 800-803.
- Sabino A., Fernandes A.P., Lima L.M. et al. Polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase (C677T) gene and homocysteine levels: a comparison in Brazilian patients with coronary arterial disease, ischemic stroke and peripheral arterial obstructive disease // J. Thromb. Thrombolysis. - 2009. - Vol. 27, N 1. - P. 82-87.
- Schgoer W., Eller P., Mueller T. et al. The MTP -493TT genotype is associated with peripheral arterial disease: results from the Linz Peripheral Arterial Disease (LIPAD) Study // Clin. Biochem. - 2008. - Vol. 41, N 9. - P. 712-716.
- Shammas N.W., Dippel E.J. Evidence-based management of peripheral vascular disease // Curr. Atheroscler. Rep. - 2005. - Vol. 7, N 5. - P. 358-363.
- Sofi F., Lari B., Rogolino A. et al. Thrombophilic risk factors for symptomatic peripheral arterial disease // J. Vasc. Surg. - 2005. - Vol. 41, N 2. - P. 255-260.
- Sticchi E., Sofi F., Romagnuolo I. et al. eNOS and ACE genes influence peripheral arterial disease predisposition in smokers // J. Vasc. Surg. - 2010. - Vol. 52, N 1. - P. 97-102.
- Tseng C.H. Lipoprotein(a) is an independent risk factor for peripheral arterial disease in Chinese type 2 diabetic patients in Taiwan // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27, N 2. - P. 517-521.
- Valdivielso P., Ariza M.J., de la Vega-Roman C. et al. Association of the -250G/A promoter polymorphism of the hepatic lipase gene with the risk of peripheral arterial disease in type 2 diabetic patients // J. Diabetes Complications. - 2008. - Vol. 22, N 4. - P. 273-277.
- Weitz J.I., Byrne J., Clagett G.P. et al. Diagnosis and treatment of chronic arterial insufficiency of the lower extremities: a critical review // Circulation. - 1996. - Vol. 94, N 11. - P. 3026-3049.