Optimizing antibacterial treatment in acute pancreatitis (experimental and clinical research)

Full Text

Вопросам лечения острого панкреатита посвящено большое число публикаций как в отечественной, так и в зарубежной печати [4-6, 8-9, 11, 13]. Характерная особенность последнего времени - существенная переоценка казавшихся раннее «классическими» методов консервативной терапии и оперативных вмешательств. В отличие от многих острых хирургических заболеваний ведущим методом лечения острого асептического панкреатита сегодня служит консервативное интенсивное и патогенетически обоснованное лечение с использованием малоинвазивных технологий. В последние годы большинство хирургов придерживаются тактики комплексного лечения этого заболевания, включающего проведение активных консервативных мероприятий, и только в далеко зашедших стадиях острого панкреатита с явлениями панкреонекроза и перитонита проводят оперативное лечение [3, 7]. Комплекс консервативной терапии включает дезактивацию ферментов поджелудочной железы, дезинтоксикацию, форсированный диурез, коррекцию кислотно-щелочного и электролитного баланса. Высокая летальность при остром панкреатите на ранних сроках заболевания указывает на недостаточную эффективность консервативного лечения и диктует необходимость дальнейшего совершенствования как консервативной терапии, так и хирургического пособия [1, 5, 12, 13]. Трудность лечения обусловлена сложным патогенезом и течением острого панкреатита, начиная с внутриклеточной и внутритканевой активации ферментов поджелудочной железы и заканчивая циркуляторной гипоксией [7, 12-14]. Исследования, проведённые европейскими хирургами, показали, что большинство пациентов с асептическим панкреонекрозом могут благополучно обойтись без операции при использовании адекватных антибиотиков и ингибиторов ферментов [2, 7]. Многие отечественные авторы при асептическом панкреонекрозе ограничиваются лапароскопической санацией [2, 5, 7]. Эффективность консервативного лечения стерильного панкреонекроза привела к увеличению сторонников малоинвазивных и консервативных методов лечения пациентов с неинфицированным некрозом поджелудочной железы [2, 3, 7, 9]. Ведущая роль в лечении панкреонекроза принадлежит антибактериальному лечению [1]. При деструктивном панкреатите высок риск инфицирования поджелудочной железы, в результате чего прогноз существенно ухудшается [2, 5, 11]. Важная роль в этом принадлежит правильному выбору антибактериального препарата и режима его введения [6]. В клинической практике, особенно на ранних сроках лечения острого панкреатита, используют эмпирическую терапию, которая основана на назначении препаратов, охватывающих микрофлору панкреатогенной и, возможно, внутрибольничной инфекции [1]. В настоящее время многими авторами установлено, что основными возбудителями панкреатической инфекции становятся грамотрицательные микроорганизмы, в частности Escherichia coli, условно-патогенные энтеробактерии (клебсиелла, протей), грибы рода Candida [14]. Экспериментально показано, что введение антибиотиков не снижает летальность. Однако применение цефотаксима [13], пиперациллина, имипенема [14] значительно снижает частоту инфицирования поджелудочной железы. Mithofer и соавт. [10] добились снижения летальности у экспериментальных животных благодаря антибиотикам. В связи с этим была поставлена задача по изучению влияния изменения концентрации цефотаксима при использовании метода гальванизации на концентрацию препарата в ткани поджелудочной железы животных при экспериментальном остром панкреатите (ЭОП). На кафедре хирургии Казанской государственной медицинской академии проведены экспериментальные исследования на 40 крысах обоего пола с массой тела от 150 до 250 г. Острый панкреатит моделировали путём введения в панкреатический проток хенодезоксихолевой кислоты в дозе 7-8 мг/кг веса животного; таким образом, при массе тела животного 200 г вводили 1,6 мг хенодезоксихолевой кислоты. Концентрацию антибактериального препарата цефотаксима (талцефа) определяли в ткани поджелудочной железы методом высокоэффективной хроматографии через 3 и 6 ч с момента моделирования ЭОП: в первой группе (20 животных) - после введения препарата в бедренную вену, во второй группе (20 животных) - после введения антибиотика в бедренную вену и проведения внутритканевого электрофореза. Образец центрифугировали для удаления частиц ткани, в фильтрат добавляли ацетонитрил для осаждения всех белковых соединений и снова центрифугировали. Надосадочную жидкость исследовали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. В качестве мобильной фазы использовали 0,01 М раствор Н3РО4 и ацетонитрил в соотношении 60:40 (рН=3,0). Хроматографическая установка состояла из инжектора «Rainbow» (США), спаренного со спектрофотометром «Shimadzu SPD10A» (Япония). Для разделения нуклеотидов использовали колонку «Spherisorb» («Hichrom», Великобритания) длиной 25 см и диаметром 0,46 см. На подготовительном этапе колонка в течение 24 ч промывалась мобильной фазой со скоростью тока 0,2 мл/мин. Хроматографирование проводили при скорости тока мобильной фазы 1 мл/мин при длине волны 260 нм, скорости записи 1 см/мин и объёме образца 20 мкл. Определение концентрации цефотаксима (талцефа) проводили, сравнивая высоту пиков экспериментальных образцов с соответствующими высотами пиков, получаемых от стандартных растворов цефотаксима (талцефа). Данные регистрировались самописцем в виде пиков с различной амплитудой. Статистическую обработку полученных экспериментальных и клинических результатов исследования проводили методом вариационного анализа с вычислением средней арифметической (М) и ошибки средней арифметической (m). Статистическую значимость разницы средних величин устанавливали по критерию Стьюдента с использованием программ «Statistica» (версия 5.0). Концентрация цефотаксима в ткани поджелудочной железы у крыс на разных сроках ЭОП в основной и контрольной группах представлена в табл. 1. В основной группе животных концентрация антибиотика в ткани поджелудочной железы в зависимости от сроков ЭОП изменялась после его воспроизведения в следующей последовательности: концентрация антибиотика в поджелудочной железе при сочетании внутривенной инфузии цефотаксима с электрофорезом возрастала в 1,2 раза (в основной группе 0,0224±0,1 мг/мл, в контрольной 0,0105±0,1 мг/мл, р >0,05), через 3 ч ЭОП отмечалось повышение концентрации в обеих группах: меньше в основной группе, где концентрация составила 0,166±0,1 мг/мл, по сравнению с контрольной группой - 0,221±0,1 мг/мл (р >0,05). Через 6 ч после воспроизведения ЭОП концентрация антибиотика в ткани поджелудочной железы снижалась в меньшей степени в основной группе - до 0,0283±0,1 мг/мл. В контрольной группе через 6 ч снижение концентрации оказалось в 2 раза более выраженным по сравнению с основной группой и составило 0,0108±0,1 мг/мл (р >0,05). Через 24 ч после воспроизведения ЭОП отмечалась существенная динамика в концентрации антибиотика. Так, в основной группе его концентрация при проведении гальванизации возрастала до 0,294±0,1 мг/мл, а в контрольной группе, где проводили только внутривенное введение цефотаксима, она составляла 0,037±0,1 мг/мл (р ≤0,05). Разница в концентрации антибиотика на разных сроках ЭОП в основной и контрольной группах представлена на рис. 1. Применение гальванизации при ЭОП более эффективно через 24 ч после его воспроизведения по сравнению с традиционным введением антибиотика. В клинической части работы сравнивали группу больных (n=27) с проведением внутритканевого электрофореза на фоне антибактериальной терапии и группу больных (n=26) с традиционной антибактериальной терапией острого панкреатита и асептического панкреонекроза. Из больных, поступающих с клинической картиной асептического панкреонекроза без ранних осложнений, 24 человека (18 мужчин и 6 женщин, средний возраст 42±12 лет) были со средней степенью тяжести, 3 пациента (все мужчины, средний возраст 44±7 лет) - с тяжёлой степенью по шкале Санкт-Петербургского научно-исследовательского института (НИИ) им. Джанелидзе. Кроме традиционной консервативной терапии, они получали внутритканевой электрофорез в момент проведения антибактериальной терапии в течение 8±4 дней. Группу сравнения составили 26 пациентов (22 мужчины и 2 женщины, средний возраст 44±14 лет) с состоянием средней степени тяжести и 2 пациента (все мужчины, средний возраст 43±6 лет) с тяжёлым состоянием по шкале Санкт-Петербургского НИИ им. Джанелидзе. Они получали традиционную консервативную терапию. В этих группах анализировали лабораторные и клинические показатели, проводимые оперативные вмешательства, осложнения в ходе лечения, летальность. Лабораторные показатели (признаки синдрома системного воспалительного ответа: повышенная температура тела, лейкоцитоз; частота сердечных сокращений, частота дыхания, лейкоцитарный индекс интоксикации; биохимические параметры: глюкоза, мочевина крови, амилаза мочи) сравнивали на момент поступления и в конце проводимой консервативной терапии. Если во время лечения лабораторные показатели не различались, то по истечении 10 сут установлено, что температура тела, лейкоциты крови, лейкоцитарный индекс интоксикации по Кальф-Калифу в основной группе подверглись значительной положительной динамике относительно группы сравнения (табл. 2). В основной группе зарегистрированы осложнения у 4 (14,8%) из 27 больных, причём преобладали локализованные формы инфекции: у 3 пациентов развилось острое скопление жидкости, которое в дальнейшем сформировало абсцесс сальниковой сумки, у 1 больного - абсцесс забрюшинного пространства, что потребовало чрескожного дренирования под ультразвуковым контролем. В группе сравнения гнойные осложнения возникали у 9 (34,6%) из 26 пациентов. В данной группе больных большой удельный вес имели распространённые формы инфекции: у 5 человек (19,2%) - флегмона забрюшинного пространства, у 4 пациентов - абсцесс сальниковой сумки с абсцессами забрюшинного пространства. По данным клинических результатов проводимая антибактериальная терапия с использованием методики внутритканевого электрофореза в основной группе способствовала уменьшению частоты возникновения гнойных осложнений с тенденцией к отграничению процесса. Всем больным с гнойными осложнениями выполняли оперативное вмешательство. При этом абсцессы сальниковой сумки и забрюшинного пространства дренировали с использованием малоинвазивных методик (пункционное дренирование под ультразвуковым контролем), а при распространённых формах инфекции больных оперировали традиционным открытым способом - лапаротомия, марсупиализация, люмботомия. В связи с этим в основной группе выполняли преимущественно малоинвазивные процедуры, а в группе клинического сравнения преобладали открытые оперативные вмешательства через лапаротомный доступ. Общая и послеоперационная летальность значимо не различалась и составила 11,1% (3 человека) и 15,4% (4 человека, р >0,05) в основной группе и группе сравнения соответственно. В основной группе 1 летальный исход был связан с развитием кишечного свища и аррозивного кровотечения, что потребовало проведения лапаротомии. Данное осложнение связано с переоценкой возможностей малоинвазивных методов лечения. Нарушение проникновения антибиотика в ткань поджелудочной железы может быть связано с деструктивными и воспалительными инфильтративными изменениями. В проведённом нами экспериментальном исследовании показано, что наиболее эффективный транспорт антибактериального препарата к патологическому очагу происходил при внутритканевом электрофорезе, эффект в большей степени проявлялся через 24 ч после воспроизведения ЭОП. Это явление может быть обусловлено влиянием электрического поля, возникающего между электродами, в результате чего в клетках и тканях меняется распределение ионов, повышается проницаемость клеточных мембран, активизируются окислительно-восстановительные процессы, усиливается действие ферментативных систем, улучшается микроциркуляция, крово- и лимфообращение, что способствует глубокому проникновению лекарственного вещества. Использование методики внутритканевого электрофореза при проведении антибактериальной терапии у больных острым панкреатитом средней и тяжёлой степени тяжести позволило снизить количество гнойных осложнений с 34,6% (в контрольной группе) до 14,8% (в основной группе). При этом в контрольной преобладали распространённые формы инфекции: в 15,4% случаев - абсцесс сальниковой сумки с абсцессами забрюшинного пространства, в 19,2% случаев - флегмона забрюшинного пространства. Соответственно в основной группе преобладали малоинвазивные процедуры, а в контрольной - лапаротомии, марсупиализации, люмботомии. Летальность в основной группе была несколько ниже (11,1%, 3 человека), чем в контрольной группе (15,4%, 4 человека; р >0,05). ВЫВОД Применение внутритканевого электрофореза в комплексном лечении больных острым панкреатитом средней и тяжёлой степени тяжести способствует снижению частоты гнойных осложнений. Данная методика ведёт к преобладанию отграниченных форм панкреатической инфекции, что позволяет успешно применять малоинвазивные методы лечения и способствует снижению летальности у больных острым деструктивным панкреатитом. Таблица 1 Концентрация цефотаксима в ткани поджелудочной железы у крыс на разных сроках экспериментального острого панкреатита (ЭОП) в основной и контрольной группах Группы 1 ч ЭОП 3 ч ЭОП 6 ч ЭОП 24 ч ЭОП Основная 0,0224±0,1 мг/мл 0,166±0,1 мг/мл 0,0283±0,1 мг/мл 0,294±0,1 мг/мл Контрольная 0,0105±0,1 мг/мл 0,221±0,1 мг/мл 0,0108±0,1 мг/мл 0,037±0,1 мг/мл p p >0,05 p >0,05 p >0,05 p ≤0,05 Рис. 1. Концентрация цефотаксима (мг/мл) в такни поджелудочной железы крыс на разных сроках экспериментального острого панкреатита в основной и контрольной группах. Зайнутдинов.jpg Таблица 2 Динамика лабораторных показателей Показатель При поступлении На 10-е сутки лечения Основная группа Группа сравнения р Основная группа Группа сравнения р Температура тела, 38,4±0,02 38,7±0,1 р >0,05 36,8±0,12 37,3±0,27 p ≤0,05 Лейкоциты крови, ×109/л 19,11±1,18 21,3±2,17 р >0,05 8,52±1,21 12,05±3,05 p ≤0,05 ЛИИ по Кальф-Калифу, ед. 1,9±0,3 1,8±0,2 р >0,05 1,2±0,23 1,5±0,34 p >0,05 ЧСС, в минуту 113±17 118±10 р >0,05 76±11 87±13 p ≤0,05 Частота дыхания, в минуту 24±2 25±2 р >0,05 17±1,2 18±2 p >0,05 Глюкоза крови, ммоль/л 9±1,73 8,4±1,52 р >0,05 4,14±1,61 6,92±1,21 p >0,05 Мочевина крови, ммоль/л 14,2±1,4 16,4±1,3 р >0,05 7,2±2,31 8,4±1,95 p >0,05 Амилаза мочи, г/л×ч 376,2±22,8 293,2±17,3 p ≤0,05 151,5±13,11 188,37±17,95 р >0,05 Примечание: основная группа - 27 человек, группа сравнения - 26 человек; ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации; ЧСС - частота сердечных сокращений.

About the authors

A M Zainutdinov

Kazan State Medical Academy, Kazan, Russia

Email: zainoutdinov@mail.ru

I S Malkov

Kazan State Medical Academy, Kazan, Russia

References

Supplementary files