Role of heritable connective tissue diseases phenotypes in assessing the risk for internal diseases

Full Text

Дисплазия соединительной ткани (ДСТ) - полиорганная и полисистемная патология с прогредиентным течением, в основе которой лежат дефекты синтеза или катаболизма компонентов внеклеточного матрикса или регуляторов морфогенеза соединительной ткани [5]. ДСТ условно можно разделить на две большие группы - моногенную («дифференцированную») и полигенную («недифференцированную»). Наиболее важные синдромы первой группы - синдром Марфана, синдром Элерса-Данло, первичный пролапс митрального клапана, синдром гипермобильности суставов и несовершенный остеогенез. Полигенная ДСТ проявляется марфаноидным (или MASS, от англ. Мyopia, Мitral valve, Аorta, Skeleton, Skin - миопия, пролапс митрального клапана, дилатация аорты, изменение скелета и кожи), элерсоподобным, неклассифицированным фенотипами и доброкачественной гипермобильностью суставов. В популяции полигенная ДСТ встречается часто. Существуют данные о возможном влиянии ДСТ на развитие и течение соматических заболеваний [4, 6, 8]. Цель работы - выявить распространённость основных фенотипов полигенной ДСТ среди пациентов терапевтического профиля и оценить распространённость отдельных нозологий у пациентов с ДСТ. Были обследованы 600 пациентов (254 мужчины и 346 женщин) в возрасте от 18 до 64 лет. Средний возраст мужчин составил 52±3,8 года, женщин - 47±2,2 года. Наличие ДСТ определяли при клиническом обследовании, антропометрии и инструментальных исследованиях (эхокардиография, ультразвуковое исследование органов брюшной полости). Использовали клинические протоколы, рекомендованные для диагностики синдромов ДСТ: - Берлинская нозология наследственных нарушений соединительной ткани [10]; - Международные рекомендации диагностики синдрома Марфана - Гентские критерии [12]; - Международные рекомендации диагностики синдрома Элерса-Данло - Вилльфраншские критерии [11]; - Международные рекомендации диагностики синдрома гипермобильности суставов (СГМС) - Брайтонские критерии (1998) с последующей их ревизией R. Graham (2000). Степень тяжести ДСТ оценивали с помощью фенотипической таблицы Т.И. Кадуриной [1]. Каждому фенотипическому признаку соответствовала определённая диагностическая значимость, выражаемая в баллах. Степень тяжести ДСТ оценивали по сумме баллов: 0-6 баллов - отсутствие ДСТ, 7-13 - лёгкая степень, 14-20 - средняя степень, более 20 баллов - тяжёлая степень. Скрининговую диагностику проводили с помощью «теста запястья» и теста «гипермобильности большого пальца» [3]. Расчёт чувствительности и специфичности осуществляли с помощью четырёхпольной таблицы, прогностическую ценность рассчитывали по формуле Байеса [7]: (+PV)=(Se×P)/[(Se×P)+(1-Se)×(1-P)], где P - распространённость патологии в популяции. Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ Microsoft Excel 2007, Statistica 6.1, вычисляли критерий Стьюдента и точный критерий Фишера (χ2), определяли отношение шансов (OR). Были сформированы две группы: в первую вошли 147 пациентов с признаками ДСТ, во вторую - 453 пациента без ДСТ. Исследование одобрено биоэтическим комитетом ГБОУ ВПО БГМУ, все обследованные подписали информированное согласие. Распространённость ДСТ среди больных с терапевтической патологией составила 24,5% (147 случаев): 104 (30,1%) из 346 женщин [из них ДСТ лёгкой степени - 44 (42,3%) человека, средней степени тяжести - 3 (33,7%), тяжёлой - 25 (24,0%)] и 43 (16,9%) из 254 мужчин [ДСТ лёгкой степени - 17 (39,5%), средней - 14 (32,5%), тяжёлой - 12 (28,0%)]. ДСТ статистически значимо чаще встречалась у женщин, чем у мужчин (χ2=5,07, р=0,0246). Фенотипические признаки ДСТ, выявленные у 147 пациентов обоего пола с ДСТ, разделили на две группы. Первая группа - малоспецифичные, но часто встречающиеся: миопия (65,1%), сколиоз (80,4%), плоскостопие (57,1%), варикозное расширение вен (45,6%), кариес зубов (94,7%), нарушения прикуса (87,0%), аномалии зубного ряда (36,2%), признаки вегетативно-сосудистой дистонии (55,6%), хруст в суставах (59,8%), пролапс митрального клапана (37,4%), носовые кровотечения (25,3%), склонность к образованию гематом (40,1%). Вторая группа - более редкие, но обладающие высокой специфичностью и прогностической значимостью: деформация грудной клетки (килевидная/воронковидная, 4,4%), гиперэластичность кожи (3,3%), участки «папиросной бумаги»/атрофические стрии (4,0%), спланхноптозы (7,9%), грыжи (12,1%), долихостеномелия (2,0%), поликистоз почек (1,8%), арахнодактидия (5,9%). Элерсоподобный фенотип был более распространённым (52,0%) и обладал широким перечнем признаков: изменения со стороны кожи (чрезмерная растяжимость, атрофия, стрии, келоидные рубцы), костей (патологический лордоз или кифоз) в сочетании с системными проявлениями. Марфаноидный фенотип встречался в 14,0% случаев и характеризовался костными (долихостеномелия, деформация грудной клетки) и системными проявлениями. Гипермобильность суставов была выявлена у 31,0% обследованных (сумма баллов более 4 по Бейтону). Данный признак встречается как в рамках вышеописанных фенотипов (элерсоподобный - 42,0%, марфаноидный - 20,0%), так и в виде самостоятельного фенотипа (синдрома гипермобильности суставов, включающего собственно гипермобильность суставов и системные проявления, 31,9% наблюдений). В 6,1% случаев была зарегистрирована доброкачественная гипермобильность, при которой отсутствовали системные признаки ДСТ и диагностические признаки по Грэму. Первичный пролапс митрального клапана выявлен в 7,0% случаев. Он характеризовался наличием достоверных эхокардиографических признаков на фоне отсутствия критериев марфаноидного или элерсоподобного фенотипа. Неклассифицируемый фенотип наблюдался в 11,0% случаев. Спектр клинических диагнозов у обследованных пациентов был разнообразным (табл. 1). Удельный вес больных с патологией органов дыхания не имел существенных различий между больными с наличием и отсутствием признаков ДСТ (р >0,05). В то же время патология органов желудочно-кишечного тракта чаще встречалась у пациентов с фенотипическими проявлениями ДСТ (p <0,05), особенно среди лиц с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, где в исследованных группах индекс риска высокий (OR=2,6; 95% ДИ=1,7-3,8), что, возможно, обусловлено дефектом соединительнотканных структур кардиального сфинктера, гастроптозом и/или обратной перистальтикой. Кроме того, частота холецистита у пациентов с тяжёлой ДСТ была выше по сравнению лицами как с без ДСТ, так и с ДСТ лёгкой/средней степени, однако различия не достигли уровня статистической значимости. Удельный вес патологии опорно-двигательного аппарата у больных с ДСТ был выше, чем в контрольной группе. В частности, остеоартроз статистически значимо чаще встречался в группах больных со средней (16,3%) и тяжёлой (13,5%) степенью ДСТ по сравнению с пациентами без ДСТ (3,5%, OR=2,07; 95% ДИ=1,4-2,9), остеохондроз с болевым синдромом чаще наблюдался во всех группах пациентов с ДСТ (OR=2,41; 95% ДИ=1,78-3,25). Это, вероятно, обусловлено дегенеративными процессами в хрящевой и костной ткани у лиц с ДСТ. Результаты скрининговых тестов «запястья» и «гипермобильности большого пальца» представлены в табл. 2. Наличие ДСТ определяли по клинической таблице Т.И. Кадуриной при сумме баллов от 7 и выше [1]. Чувствительность «теста запястья» была низкой и составила 14%, специфичность - 68%, прогностическая ценность - 26%, что свидетельствует о малой информативности данного исследования. Тест «гипермобильности большого пальца» показал чувствительность 70%, специфичность 47% и прогностическую ценность 86%. ДСТ - актуальная проблема современной медицины. Данное состояние часто встречается у пациентов терапевтического профиля [2, 9]. Вместе с тем, она отличается выраженной клинической неоднородностью. Постановка достоверного диагноза требует проведения генотипирования, что в практическом применении трудноосуществимо. В связи с этим на первый план выходит необходимость выявления наиболее характерных фенотипических критериев различных подтипов ДСТ для разработки методов её клинической диагностики. Тест «запястья» информативен для марфаноидного фенотипа, то есть обладает высокой специфичностью, но низкой чувствительностью. Тест «гипермобильности большого пальца» обладает высокой скрининговой ценностью, но неинформативен для уточнения подтипа ДСТ в связи с малой специфичностью. Также недостатком данного теста является наличие в популяции доброкачественной гипермобильности суставов, не влияющей на развитие системных осложнений, так как гипермобильность суставов выявляют среди здорового населения в 6,1% случаев. Остаётся открытым вопрос об определении степени тяжести ДСТ. Мы рекомендуем количественный подход: подсчёт количества признаков и присвоение им определённой ценности в баллах с последующим суммированием, но данный подход нуждается в подтверждении биохимическими и генетическими методами диагностики. ВЫВОДЫ 1. Наиболее распространённый фенотип дисплазии соединительной ткани - элерсоподобный c кожными (гиперрастяжимость, атрофия, стрии, келоидные рубцы), костными (патологический лордоз или кифоз) и системными проявлениями. 2. Гипермобильность суставов обладает низкой специфичностью и может быть использована для выявления дисплазии соединительной ткани как скрининговый метод только в сочетании с системными фенотипическими проявлениями. 3. Частота развития патологии опорно-двигательного аппарата и желудочно-кишечного тракта выше у пациентов с клиническими признаками дисплазии соединительной ткани. Таблица 1 Частота соматических заболеваний в зависимости от степени тяжести дисплазии соединительной ткани (ДСТ) Соматические заболевания Частота данной нозологии, абсолютное число (%) ДСТ (+), n=147 Контроль, ДСТ (-), n=453 Лёгкой степени, n=61 Средней степени, n=49 Тяжёлой степени, n=37 Пневмония 8 (13,1%) 3 (6,1%) 3 (8,1%) 52 (11,4%) Бронхиальная астма 6 (9,8%) 2 (4,0%) 2 (5,4%) 36 (7,9%) Хронический необструктивный бронхит 1 (1,6%) 2 (4,0%) 2 (5,4%) 54 (11,9%) Хроническая обструктивная болезнь лёгких 5 (8,1%) 3 (6,1%) 2 (5,4%) 38 (8,3%) Гипертоническая болезнь 8 (13,1%) 5 (10,2%) 1 (2,7%) 61 (13,5%) Ишемическая болезнь сердца 4 (6,5%) 4 (8,1%) 2 (5,4%) 42 (9,3%) Острая ревматическая лихорадка - - - 4 (0,08%) Хронический панкреатит 1 (1,6%) 2 (4,0%) 1 (2,7%) 24 (5,2%) Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь 3 (4,9%) 4 (8,1%)* 4 (10,8%)* 6 (1,3%) Язвенная болезнь 2 (3,2%) - 2 (5,4%) 16 (3,5%) Хронический гастрит 4 (6,5%) 3 (6,1%) 1 (2,7%) 26 (5,7%) Хронический холецистит 3 (4,9%) 2 (4,0%) 3 (8,1%) 18 (3,9%) Цирроз печени 3 (4,9%) 1 (2,0%) 2 (5,4%) 16 (3,5%) Пиелонефрит 2 (3,2%) - 1 (2,7%) 14 (3,0%) Гломерулонефрит - - - 6 (1,3%) Остеоартроз 4 (6,5%) 8 (16,3%)* 5 (13,5%)* 16 (3,5%) Ревматоидный артрит - 2 (4,0%) - 10 (2,2%) Остеохондроз 7 (11,4%)* 8 (16,3%)* 6 (16,2%)* 14 (3,0%) Примечание: *статистическая значимость различий с контрольной группой (р <0,05); ДСТ (+) и ДСТ (-) - наличие и отсутствие признаков дисплазии соединительной ткани. Таблица 2 Результаты скрининговых тестов «запястья» и «гипермобильности большого пальца» ДСТ (+), n=147 ДСТ (-), n=453 Тест «запястья» положительный 20 (13,6%) 146 (32,2%) Тест «запястья» отрицательный 127 (84,4%) 307 (67,8%) Тест «гипермобильности большого пальца» положительный 102 (69,3%) 214 (47,2%) Тест «гипермобильности большого пальца» отрицательный 45 (30,4%) 239 (52,8%) Примечание: ДСТ (+) и ДСТ (-) - наличие и отсутствие признаков дисплазии соединительной ткани.

About the authors

A V Tyurin

Bashkir State Medical University, Ufa, Russia

Email: Anton.bgmu@gmail.com

R A Davletshin

Bashkir State Medical University, Ufa, Russia

R M Muratova

Bashkir State Medical University, Ufa, Russia

References

Supplementary files