Neuroendocrine disorders in women with epilepsy depending on anticonvulsants intake

Full Text

Физиологические, психологические и гормональные различия между женщиной и мужчиной обусловливают дифференцированный подход к лечению эпилепсии в зависимости от пола больного [8]. У женщин с эпилепсией отмечают высокую частоту репродуктивных эндокринных нарушений [10]. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что повторные эпилептические приступы и субклиническая эпилептическая активность могут влиять на участки мозга, участвующие в регуляции гипоталамо-гипофизарной функции, и способствовать изменениям концентрации нейроэндокринных гормонов [6]. Установлено, что у женщин c эпилепсией есть связь между темпоролимбическими приступами и изменениями количества гипофизарных и стероидных гормонов [3, 6, 9]. Стероидные гормоны, синтезируемые в периферических эндокринных железах, могут влиять на тяжесть и частоту эпилептических приступов [10]. В эксперименте показано, что тестостерон и эстрогены, повышая нейрональную возбудимость, приводят к учащению эпилептических приступов [12]. Однако недавние исследования выявили антиапоптозный, антиоксидантный и нейропротективный эффект эстрогенов [13]. Описан также благоприятный эффект эстрогенов на течение эпилепсии у женщин с генерализованной формой этого заболевания в период овуляции и при использовании их в качестве заместительной терапии в постменопаузальном периоде [11]. Преклинические исследования указывают на тот факт, что другой стероидный гормон прогестерон и некоторые его метаболиты обладают способностью стабилизировать деполяризацию мембран, снижать нейрональную возбудимость и судорожную готовность нейронов [5, 12]. Вместе с тем, существует мнение, что репродуктивные гормоны и противоэпилептические препараты (ПЭП) взаимосвязаны [10], и эти препараты могут модулировать гормоны, синтезируемые с участием гипоталамо-гипофизарной системы [14]. Остаётся нерешённым вопрос о причинах нейроэндокринных расстройств у больных эпилепсией: проявление это самого заболевания, побочных эффектов ПЭП или обоих факторов [5]. Для решения этой проблемы необходимо в исследования включить также женщин с эпилепсией, не принимающих ПЭП [5]. Цель настоящего исследования - оценка влияния эпилепсии и принимаемых пациентами ПЭП на церебральное регулирование гормональной секреции и овариальной функции у женщин репродуктивного возраста. В исследование были включены 82 женщины от 18 до 47 лет (18-30 лет - 65 человек, старше 30 лет - 17, средний возраст 25,6 лет), страдающие эпилепсией. Критериями включения в исследование были репродуктивный возраст и верифицированный диагноз эпилепсии. Исключены пациентки с онкологической патологией, острыми воспалительными заболевания органов малого таза, декомпенсированными соматическими заболеваниями в анамнезе, сахарным диабетом, патологией других эндокринных желёз. На каждую пациентку заведена амбулаторная карта. Для исключения патологии со стороны женской половой сферы проводили гинекологическое обследование и ультразвуковое исследование органов малого таза. Среди предъявляемых жалоб наиболее часто встречались: нерегулярные менструации - у 16 (19,5%) женщин, опсоменорея - у 24 (29,3%) женщин. Реже отмечались: олигоменорея - у 5 (6%) женщин, тянущие боли в низу живота - у 10 (12%) женщин, обильные менструации - у 8 (9,8%) женщин. Определяли содержание в сыворотке крови гормонов гипоталамо-гипофизарной системы (лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, пролактина) и яичников (тестостерона, эстрадиола, прогестерона), надпочечников (дегидроэпиандростерона, кортизола). Гормональное исследование проводили однократно, 48 больным в фолликулярной (6-7-й день) и 34 - в лютеиновой (21-22-й день) фазах менструального цикла. Данные электроэнцефалографии регистрировали у всех больных. Идиопатическая генерализованная эпилепсия отмечена у 16 (19,51%), парциальная форма эпилепсии - у 66 (80,48%) больных. Средний возраст дебюта заболевания составил 20 лет, средняя длительность заболевания - 15 лет. Очаговая неврологическая микросимптоматика выявлена только у 42 (51,22%) больных. Компьютерная томография проведена 29 больным: у 1 - ретробульбарный цист, у 1 - «пустое турецкое седло». При магнитно-резонансной томографии головного мозга (12 случаев) у 1 больной обнаружена минимальная атрофия коры, у 1 - мезиальный склероз, патология не выявлена у 10 (83,3%) обследованных. Наследственная отягощённость по эпилепсии прослеживалась у 16 (19,51%) из 82, черепно-мозговая травма в анамнезе - у 21 (25,6%), нейроинфекции - у 3 (3,66%). Отягощённый перинатальный анамнез установлен у 42 (51,2%) больных. У 23 (28%) больных отмечена катамениальная зависимость приступов. Частота эпилептических припадков была следующей: ремиссия - 10 (12,2%) женщин, единичные припадки (менее 1 приступа в месяц) - 15 (18,3%), частые (1-4 приступа в месяц) - 24 (29,3%), серийные (более 1 приступа в неделю) приступы - 33 (40,2%). Женщины с эпилепсией, включённые в исследование, были разделены на две группы: первая группа состояла из 37 больных, которые более 6 мес до момента исследования не получали противоэпилептическую терапию; во вторую группу определены 45 женщин, длительное время принимающие ПЭП, из них 36 принимали их в виде монотерапии (25 человек - карбамазепин или барбитураты, 11 - вальпроевую кислоту или ламотриджин), 9 пациенток - в виде политерапии (карбамазепин с вальпроевой кислотой). В качестве контрольной группы выступили 34 здоровых женщины в возрасте от 20 до 30 лет, гормональный статус исследован однократно, у 17 женщин в фолликулярной фазе и у 17 - в лютеиновой. Для сравнения полученных данных в независимых группах были применены непараметрические методы сравнения: U-критерий Манна-Уитни. В фолликулярной фазе у больных первой группы по сравнению с контролем выявлялось статистически значимое снижение количества эстрадиола на 39,6% и повышение содержания пролактина на 57,9% (табл. 1). Концентрации других гормонов значимо не отличались от таковых у здоровых женщин. В лютеиновой фазе у женщин первой группы по сравнению со здоровыми (контроль) выявлено снижение количества эстрадиола на 49,1%, прогестерона - на 57,4%, повышение концентрации тестостерона более чем 2 раза (табл. 2). Во второй группе больных, принимающих ПЭП, содержание эстрадиола, прогестерона и дегидроэпиандростерона также было статистически значимо ниже. При сравнении уровней стероидных гормонов первой и второй групп отмечено статистически значимое повышение показателей эстрадиола у женщин, принимаюших ПЭП (40,2%, р <0,05). В литературе есть единичные исследования, в которые включены женщины с эпилепсией, не принимающие ПЭП. В работе Bilo и соавт. (2001) приведены показатели репродуктивных гормонов 23 женщин с нормальными гормональными данными, принимающих ПЭП, и 11 больных, не принимавших ПЭП [2]. B исследовании Herzog и соавт. дан подробный анализ показателей репродуктивных гормонов 36 женщин с эпилепсией в фолликулярной фазе, из них 9 больных не получали лечение ПЭП [6]. У больных эпилепсией концентрации эстрадиола и дегидроэпиандростерона в сыворотке крови по сравнению с контролем были достоверно ниже. Отмечено также, что количество пролактина не зависело от наличия эпилепсии и приёма ПЭП, а содержание эстрадиола у больных, принимающих ПЭП, было ниже, чем у больных, не получающих антиэпилептическую терапию. Гиперпролактинемия - основная нейроэндокринная причина нарушения репродуктивной функции у женщин с эпилепсией [7]. Как известно, в аденогипофизе пролактин образуют пролактотрофы, которые находятся под тоническим ингибирующим влиянием дофамина. В ранее опубликованных работах показано повышение циркадного уровня пролактина в крови женщин с фокальной эпилепсией по сравнению со здоровыми [1]. В своих исследованиях Bauer (2002) выявил гиперпролактинемию вслед за эпилептическими приступами у 88% больных с генерализованной формой, у 78% - со сложной формой, у 78% - с простой парциальной эпилепсией [1]. Увеличение количества пролактина в сыворотке крови было зафиксировано также Luef и соавт. у больных с генерализованной и парциальной эпилепсией [4]. В наших исследованиях концентрация пролактина в фолликулярной фазе у женщин с эпилепсией, не принимавщих ПЭП, по сравнению с здоровым контингентом была выше на 57,9%. Среди всех стимулов образования пролактина исключительно важная роль принадлежит эстрогенам, которые в избыточном количестве воздействуя на соответствующие рецепторы гипофиза, способствуют уменьшению образования дофамина. Однако, учитывая достоверное снижение показателей эстрадиола у больных первой группы по сравнению со здоровыми (в фолликулярной фазе - на 39%, в лютеиновой - на 49%), вышеуказанную гиперпролактинемию объяснить влиянием эстрогенов на дофаминергические рецепторы невозможно. Наши результаты согласуются с мнением Ваuеr о том, что повышение уровня пролактина в интериктальном периоде может быть связано c влиянием эпилептических разрядов, исходящих из височных долей, на гипоталамо-гипофизарную систему [1]. Изучение показателей стероидных гормонов в наших исследованиях выявило следующее. Средние цифры эстрадиола в обеих овариальных фазах у больных первой группы по сравнению со здоровыми были достоверно ниже. Снижение синтеза эстрадиола у женщин с эпилепсией, возможно, связано с уменьшением активности ароматазного комплекса торможением ферментативной системой (CYP19). В лютеиновой фазе по сравнению с контролем выявлено также статистически значимое снижение количества прогестерона у больных первой группы на 57,4% и повышение показателей тестостерона более чем 2 раза. Наши данные свидетельствует о влиянии эпилепсии на показатели стероидных гормонов. Эти результаты согласуются с мнением некоторых авторов, которые предполагают, что эпилептические приступы могут нарушить темпоролимбическую модуляцию гипоталамо-гипофизарной функции [3, 7, 9] и привести к изменениям стероидогенеза яичников. В ряде работ показано, что изменения гормонального профиля у больных эпилепсией, принимающих ПЭП, возникают в результате побочного эффекта ПЭП [1, 9]. Установлено, что антиконвульсанты могут модулировать синтез гормонов гипоталамо-гипофизарной системы и тем самым нарушать метаболизм стероидных гормонов [1]. При сравнении наших данных первой и второй групп уровни эстрадиола в сыворотке крови больных, принимающих ПЭП, по сравнению с больными первой группы оказались статистически значимо высокими в обеих овариальных фазах: в фолликулярной фазе - на 38,5%, в лютеиновой - на 40,2%. Эти результаты свидетельствует о стимулирующем влиянии ПЭП на метаболизм эстрогенов. ВЫВОДЫ 1. Результаты наших исследований показывают, что репродуктивная эндокринная функция у женщин, больных эпилепсией, отличается от показателей у здоровых женщин. 2. У больных, не принимавших противоэпилептические препараты, найдены достоверные изменения количества гормонов различных уровней репродуктивной нейроэндокринной системы. 3. Противоэпилептические препараты могут влиять на функции яичников, что отражается в статистически значимом изменении концентрации стероидных гормонов. Таблица 1 Показатели репродуктивно-эндокринных функций больных женщин с эпилепсией и здоровых женщин (контроль) в фолликулярной фазе Гормоны Первая группа (n=18) Вторая группа (n=30) Контрольная группа (n=17) Лютеинизирующий гормон, мМЕ/мл 4,95±1,0 5,90±0,8 4,65±0,6 Пролактин, нг/мл 16,17±2,3* 14,84±1,4* 10,24±1,5 Эстрадиол, пг/мл 39,4±3,7* 54,5±5,1 65,2±5,6 Прогестерон, нг/мл 0,8±0,2 0,7±0,1 0,8±0,1 Фолликулостимулирующий гормон, МЕ/л 6,4±1,0 8,7±0,8 7,1±0,7 Примечание: *p <0,05 по сравнению с контролем, U-критерий Манна-Уитни. Таблица 2 Показатели репродуктивно-эндокринных функций больных женщин с эпилепсией и здоровых женщин (контроль) в лютеиновой фазе Гормоны Первая группа (n=19) Вторая группа (n=15) Контрольная группа (n=17) Эстрадиол, пг/мл 54,5±7,0## 76,4±6,5** 107,0±5,0 Прогестерон, нг/мл 7,7±1,4## 5,8±1,2## 18,2±1,0 Тестостерон, нг/мл 1,1±0,3# 0,8±0,1# 0,3±0,0 Кортизол, нг/мл 154,9±15,3 182,6±20,4 144,0±11,5 Дегидроэпиандростерон, мг/мл 1,8±0,2 1,6±0,3* 2,5±0,2 Примечание: *p <0,05, **p <0,01, #p <0,005, ##p <0,001 по сравнению с контролем, U-критерий Манна-Уитни.

About the authors

S N Mekhtieva

Azerbaijan Medical University, Baku, Azerbaijan

Email: shahlaquluzade@mail.ru

References

Supplementary files