Prediction of atrial fibrillation according to levels of serum markers of inflammation during arterial hypertension

Full Text

Фибрилляция предсердий (ФП) - наиболее часто встречающийся вид тахикардии, доля которого составляет около 30% среди всех нарушений ритма сердца. Смертность больных с ФП в 2 раза выше, чем пациентов с синусовым ритмом. Более чем в 50% случаев системной тромбоэмболии кардиального генеза выявляют ФП [3]. Воспалительная теория аритмогенеза существует уже около 10 лет. Доказано, что высокое содержание фактора некроза опухолей альфа (ФНОα) ассоциировано с прогрессирующей дисфункцией миокарда [1, 4, 13], а значит, возможно, и с дисфункцией проводящей системы сердца, что может стать патогенетическим фактором аритмогенеза. Фрамингемское исследование показало, что более половины больных с ФП страдали артериальной гипертензией (АГ), что позволяет предположить общность патогенетических механизмов мерцательной аритмии и гипертонической болезни. Цель исследования - изучение содержания маркёров воспаления при ФП у пациентов с АГ и оценка их предикторного значения в отношении развития аритмии. Обследованы 97 человек, у которых диагностирована АГ, средний возраст 50,53±8,10 лет (от 30 до 65 лет), 37 женщин (38%) и 60 мужчин (62%). Сформировано две группы: пациенты с АГ без аритмии и пациенты с ФП на фоне АГ. Среди обследованных с ФП были пациенты с перманентной и рецидивирующей персистирующей её формами, последние обследованы как вне, так и во время пароксизма аритмии [классификация Американского общества кардиологии, Американского колледжа кардиологии и Американской ассоциации сердца - American Society of Cardiology, American College of Cardiology, American Heart Association (ASC/ACC/AHA), 2001/2006, 2010]. Группу сравнения составил 21 практически здоровый человек. Критерием исключения было наличие острых воспалительных заболеваний или обострения хронических воспалительных заболеваний в течение 2 нед до начала исследования. Все больные были обследованы как общеклинически, так и с применением специального комплекса методов оценки структурно-функционального состояния миокарда, вариабельности сердечного ритма, вариабельности артериального давления (АД), показателей воспаления. Суточное мониторирование АД проводили согласно рекомендациям Объединённого национального комитета по лечению повышенного АД (ОНК VI, 1997). АД измеряли с интервалами 15 мин днём (во время бодрствования пациента) и 30 мин ночью (во время сна) с последующим расчётом средних значений систолического и диастолического АД за сутки в периоды бодрствования и сна. Использовали портативные регистраторы производства фирмы «Astrocard», для анализа данных применяли программу «BP Lab». Длительное мониторирование электрокардиограммы проводили всем исследуемым. Использовали портативные кардиорегистраторы производства фирмы «Brentwood» (США) с непрерывной 24-часовой записью электрокардиограммы и последующим автоматизированным анализом (программа «Rhythm Scan 8800 Precision»). Определение содержания С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови проводили с помощью иммуноферментного набора DSL-10-23100, серия 07144-А (ЗАО «БиоХимМак», Россия, Москва), количество ФНОα - с помощью «ProCon TNFα», код К020 (ООО «Протеиновый контур», Россия, Санкт-Петербург). Уровень фибриногена определяли методом измерения мутности после солевой преципитации с последующим выделением и взвешиванием волокон фибрина. Применяли пакет статистического анализа «Statistica 6.0». Оценку предикторной ценности проводили с использованием метода линейной регрессии. Расчёт эффективности тестов выполняли с учётом диагностической чувствительности (Se), диагностической специфичности (Sp), диагностической точности (ДТ), индекса диагностической эффективности (ИДЭ), прогностичности положительного результата (PVP), прогностичности отрицательного результата (PVN). Рассчитывалась точка разделения - величина оптимального сочетания чувствительности и специфичности метода. Превышение этой величины считали достаточным основанием для качественной оценки. Концентрация ФНОα была наибольшей при ФП во время пароксизма (354,91±180,96 пкг/мл), что в 7,5 раз выше нормальных величин (до 50 пкг/мл), в 25 раз выше, чем при персистирующей рецидивирующей форме вне пароксизма и перманентной форме ФП, в 20 раз выше, чем в группе контроля (1,16±0,64 пкг/мл, р=0,0001). При этом чем тяжелее был приступ, тем больше регистрировалась концентрация ФНОα (H=0,25, р=0,0098). Уровень ФНОα существенно не различался у больных с ФП перманентной формы (14,81±1,77 пкг/мл), при рецидивирующей персистирующей форме ФП вне пароксизма (14,21±6,61 пкг/мл) и при АГ без аритмии (17,96±13,78 пкг/мл) (р >0,05). Концентрация СРБ у всех обследуемых не превышала 10,0 мг/л, что указывает на отсутствие острого воспаления, обострения хронического заболевания, травмы и др. Примечательно, что если при развитии ФП на фоне АГ уровень ФНОα был значимо выше, чем без аритмии, то по содержанию СРБ мы получили обратную тенденцию: у больных с АГ и ФП его значения оказались достоверно ниже, чем в группе больных с АГ без нарушений ритма сердца (4,30±1,96 мг/л и 4,99±1,82 мг/л соответственно, р=0,010). С трансформацией рецидивирующей персистирующей формы ФП в перманентную происходило достоверное снижение его величины. В этой группе уровень СРБ был наиболее низким (2,76±0,22 мг/л). Во время пароксизма мерцания предсердий количество СРБ существенно не отличалось от такового у пациентов вне пароксизма ФП (4,69±2,14 мг/л и 5,37±1,77 мг/л соответственно, р >0,5). В контрольной группе концентрация СРБ была достоверно ниже (1,36±0,71 мг/л, р=0,0001). Не получено достоверных различий концентрации фибриногена у обследуемых: 3,80±0,90 г/л при АГ и ФП, 3,84±0,88 г/л при АГ без нарушений ритма сердца (р >0,5), показатель достоверно ниже в группе практически здоровых (2,48±0,64 г/л, р=0,0001). У обследуемых пациентов не найдено различий в концентрации ФНОα при лёгкой и средней степени тяжести недостаточности кровообращения (61,13±128,85 пкг/мл и 79,2±149,06 пкг/мл соответственно, р=0,65) (табл. 1, 2). При изучении параметров суточного мониторирования АД было отмечено, что у пациентов группы АГ без нарушений ритма сердца, как и в группе больных АГ и ФП, преобладала II степень повышения АД. Изучение циркадных изменений АД, индексов вариабельности систолического и диастолического АД показало тесную взаимосвязь между средними значениями АД и содержанием СРБ и фибриногена, причём достоверность выявленных связей была выше при ФП. Также при большей степени АГ была зарегистрирована тенденция к увеличению уровня ФНОα. Выявленные особенности маркёров воспаления при ФП стали основой для оценки их прогностической значимости в отношении формирования аритмии у пациентов с АГ. Построение модели прогноза возникновения ФП при АГ выполнено на основной группе из 97 пациентов: 42 - АГ без аритмии, 55 - ФП на фоне АГ. Независимым предиктором возникновения ФП при АГ оказалось содержание ФНОα (F=6,13, p=0,000023). Модель прогноза, позволяющая отнести пациента с АГ к группе риска возникновения ФП, имеет следующий вид: Y=0,29368+0,00271×Х1, где Y - показатель прогноза, 0,29368 - константный показатель, Х1 - концентрация ФНОα (пкг/мл). При расчёте диагностической эффективности выявлено, что повышение количества ФНОα более 32 пкг/мл (р=0,001) сопровождается увеличением риска возникновения аритмии в 2 раза (Se=73%, Sp=80%, ИДЭ=76,5%, ДТ=29%, PVP=41%, PVN=80%). Построение модели прогноза возникновения пароксизма ФП у пациентов с рецидивирующей персистирующей формой аритмии выполнено на 38 пациентах: 18 - с пароксизмом ФП, 20 - вне пароксизма ФП. При мультивариантном анализе предикторная ценность выявлена для ФНОα (F=7,89, р=0,00028). Модель прогноза имеет следующий вид: Y=0,06093+0,00229×Х1, где Y - показатель прогноза, 0,06093 - константный показатель, Х1 - значение ФНОα. Точка разделения по показателю ФНОα для прогнозирования пароксизма ФП находится в диапазоне 50-100 пкг/мл (р=0,0000). Анализируя апостериорные шансы, мы выявили, что при увеличении концентрации ФНОα более 44,0 пкг/мл (р=0,013) риск возникновения пароксизма ФП возрастает в 3 раза (Se=68%, Sp=93%, ИДЭ=80,5%, ДТ=79%, PVP=92%, PVN=79%). Исследования американских кардиологов показали, что СРБ можно рассматривать как один из маркёров последующего развития АГ. В исследовании мы построили модель прогноза на 63 пациентах: 21 - практически здоровые, 42 - больные с АГ. Мультивариантный регрессионный анализ проводили с включением следующих данных: пол, возраст, скорость оседания эритроцитов, содержание общего холестерина. Все маркёры воспаления оказались независимыми предикторами развития АГ у практически здоровых лиц (F=21,39, p=0,000000). Модель прогноза имеет следующий вид: Y=0,05+0,545×Х1+0,344×Х2+0,276×Х3, где Y - показатель прогноза, 0,05 - константный показатель, Х1 - концентрация СРБ, Х2 - концентрация ФНОα, Х3 - концентрация фибриногена. Точки разделения для СРБ, ФНОα и фибриногена были рассчитаны раздельно: для СРБ - 2,2 мг/л (Se=95%, Sp=95%, PVP=97,5%, PVN=91%, ИДЭ=95%, ДТ=95%), для ФНОα - 2,3 пкг/мл (Se=83%, Sp=86%, PVP=92%, PVN=72%, ИДЭ=84,5%, ДТ=84%), для фибриногена - 4,0 г/л (Se=31%, Sp=86%, PVP=79%, PVN=40%, ИДЭ=58,5%, ДТ=49%). Анализ апостериорных шансов показал, что риск возникновения АГ возрастает в 2 раза при увеличении концентрации СРБ более 2,2 мг/л (р=0,00002), в 3 раза при содержании ФНОα более 2,3 пкг/мл (р=0,0001), в 2 раза при уровне фибриногена более 4,0 г/л (р=0,001). В настоящее время стало очевидным, что наряду с классическими теориями поражения сердца существенный вклад может вносить увеличение количества провоспалительных цитокинов - интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12), ФНОα, интерферона, а также СРБ. В недавних исследованиях сообщалось о связи атеросклероза и воспаления, показано значение СРБ как маркёра воспаления в диагностике и оценке атеросклероза [11, 14]. В отдельных исследованиях выдвинуты гипотезы о роли цитокинов в развитии ФП [8, 9, 14]. В настоящем исследовании была получена достоверная связь повышения количества ФНОα с пароксизмом мерцания предсердий при АГ. Данные результаты предполагают, что увеличение уровня данного цитокина, вероятно, связано со срывом ритма при пароксизмальной форме ФП, что подтверждают данные других исследований [5, 7, 10]. Однако не получено достоверных различий уровня ФНОα при перманентной и пароксизмальной формах мерцания предсердий вне пароксизма и в группе сравнения. Известно, что при ФП происходит электрическое ремоделирование левого предсердия, что способствует сохранению аритмии [12]. Возможно, значимость показателей воспаления играет большую роль в трансформации синусового ритма в мерцание предсердий. Не исключено, что увеличение количества ФНОα - проявление рецидива аритмии. В свете этого остаётся открытым вопрос, является воспаление причиной или следствием эпизодов ФП. В нашем исследовании содержание СРБ существенно не изменялось при пароксизме мерцания предсердий. С трансформацией пароксизмальной формы ФП в перманентную происходило достоверное его снижение. Один из индукторов синтеза СРБ - ФНОα [2]. Настоящее исследование не показывает достоверных различий ФНОα при перманентной и пароксизмальной формах ФП. Возможно, структурно-функциональная трансформация миокарда и нарушение систоло-диастолического соотношения при мерцательной аритмии препятствуют выбросу цитокинов в системный кровоток, вследствие чего снижается синтез СРБ. Доступные препараты для лечения ФП имеют ограниченную эффективность, побочные эффекты, а также подчас более выраженное и опасное, чем исходная аритмия, проаритмическое действие (эффект Эрмс-Дорфа) [12]. С учётом воспалительных механизмов ФП могут быть разработаны новые, лучше переносимые и безопасные методы терапии. ВЫВОДЫ 1. Наличие ФП у пациентов с АГ ассоциировано с более высоким содержанием ФНОα и меньшим уровнем СРБ по сравнению с пациентами без аритмии. 2. Количество ФНОα и СРБ имеет обратную корреляцию с тяжестью ФП, то есть при перманентной форме показатели воспаления ниже, чем при её рецидивирующей персистирующей форме. 3. Пароксизм мерцательной аритмии сопровождается значительным повышением концентрации ФНОα. Степень повышения количества цитокина прямо коррелирует с тяжестью пароксизма ФП. 4. Изменение содержания маркёров воспаления - независимый предиктор возникновения ФП у пациентов с АГ. Таблица 1 Показатели воспаления у пациентов с артериальной гипертензией (АГ), фибрилляцией предсердий (ФП) на фоне АГ и практически здоровых людей (М±σ) Маркёр воспаления Первая группа, АГ и ФП, n=55 Вторая группа, АГ без нарушений ритма сердца, n=42 Третья группа, практически здоровые, n=21 р1-3* р** ФНОα, пкг/мл 144,72±98,15 17,96±13,78 1,16±0,64 0,0001 р1-2=0,049 р1-3=0,0001 р2-3=0,0001 СРБ, мг/л 4,30±1,96 4,99±1,82 1,36±0,71 0,0001 р1-2=0,010 р1-3=0,0001 р2-3=0,0001 Фибриноген, г/л 3,80±0,90 3,84±0,88 2,48±0,64 0,0502 р1-2=0,77 р1-3=0,034 р2-3=0,024 Примечание: *критерий Краскела-Уоллиса; **критерий Манна-Уитни; ФНОα - фактор некроза опухолей альфа; СРБ - С-реактивный белок. Таблица 2 Показатели воспаления у пациентов с перманентной и рецидивирующей персистирующей формами фибрилляции предсердий (М±σ) Маркёр воспаления Первая группа, АГ и перманентная форма ФП, n=17 АГ и рецидивирующая персистирующая ФП р* Вторая группа, вне пароксизма, n=20 Третья группа, во время пароксизма, n=18 ФНОα, пкг/мл 14,81±1,77 14,21±6,61 354,91±180,96 р1-2=0,99 р1-3=0,0001 р2-3=0,0001 СРБ, мг/л 2,76±0,22 4,69±2,14 5,37±1,77 р1-2=0,001 р1-3=0,0005 р2-3=0,21 Фибриноген, г/л 4,0±0,90 3,55±1,03 3,96±0,66 р1-2=0,44 р1-3=0,34 р2-3=0,30 Примечание: *критерий Манна-Уитни; АГ - артериальная гипертензия, ФП - фибрилляция предсердий, ФНОα - фактор некроза опухолей альфа; СРБ - С-реактивный белок.

About the authors

L M Vasilets

Perm State Medical Academy, Perm, Russia

A V Agafonov

Perm State Medical Academy, Perm, Russia

O V Khlynova

Perm State Medical Academy, Perm, Russia

E A Ratanova

Perm State Medical Academy, Perm, Russia

Email: lena.ratanova@mail.ru

N E Grigoriadi

Perm Regional Clinical Hospital, Perm, Russia

A A Krivaya

Perm State Medical Academy, Perm, Russia

K V Trenogina

Perm State Medical Academy, Perm, Russia

References

Supplementary files