Probit-analysis for assessing the effectiveness of various treatment methods for chronic liver failure

Full Text

В последние годы в России происходит рост заболеваемости трудоспособного населения хронической печёночной недостаточностью, основные причины которой - значительное потребление алкоголя и вирусные гепатиты [2-4]. Несмотря на современные методы интенсивной терапии, летальность при хронической печёночной недостаточности достигает 90% [2, 4]. Основные цели терапии хронической печёночной недостаточности - поддержание функций печени, сведение к минимуму риска вторичных осложнений и создание условий для регенерации гепатоцитов [3, 5, 7]. В настоящее время потенциально эффективными способами терапии хронической печёночной недостаточности служат экстракорпоральные методы лечения (ЭМЛ), которые используют при критических состояниях больных в отделениях интенсивной терапии [6, 8, 9]. Многие регистрируемые в ходе лечения показатели отражают характер и механизм действия изучаемых методов лечения и являются качественными. Количественная оценка эффективности тех или иных методов лечения становится возможной, если учитывается альтернативная реакция, целесообразно учитывать реакции, наличие или отсутствие которых не вызывает никаких сомнений, например летальный исход. Ценность альтернативной формы учёта заключается в том, что эта форма позволяет наиболее точно на основе строгих математических методов дать объективную количественную характеристику эффективности применяемых методов лечения больных. Оценка эффективности методов терапии хронической печёночной недостаточности может быть осуществлена посредством сравнения летальности (число умерших, %) или выживаемости (число выживших, %) пациентов на определённом сроке лечения. Используемый для прогноза анализ дожития (метод Каплана-Мейера), основанный на построении кривых дожития и оценке по медиане выживаемости (интервал времени, который переживут 50% исследуемой популяции), имеет недостаток, заключающийся в ступенчатом характере кривой дожития [1]. Одним из показателей, характеризующих с количественной стороны эффективность различных методов экстракорпорального лечения больных хронической печёночной недостаточностью, могло бы служить время наступления смертельного исхода. Однако индивидуальная чувствительность пациентов, пол, возраст, этиология, тяжесть заболевания и другие факторы, присутствующие на момент поступления больных в стационар, в значительной мере различаются, и в связи с этим варьируют и сроки наступления смертельного исхода у отдельных пациентов. Ввиду вышеизложенного задача количественной характеристики методов лечения может быть решена только посредством количественной характеристики всего вариационного ряда, а объективным показателем может служить эффективное время, в течение которого наблюдается выживаемость или летальный исход 50% пациентов. Для решения этой задачи могут быть использованы различные математические методы расчёта времени наступления 50% летальности (TL50) или выживаемости, в частности расчётные методы Беренса, Кёрбера, Беренса и Шлоссера, Першина и другие, а также графические методы пробит-анализа (Миллера и Тейнтера, Литчфилда и Уилкоксона и др.). Преимущество графических методов пробит-анализа перед расчётными методами заключается в том, что с их помощью могут быть обработаны результаты, полученные на различных по численности группах больных и при разных временных интервалах, а также дана сравнительная оценка использовавшихся методов лечения. Эти методы дают возможность определения относительной эффективности сравниваемых методов лечения (эффективность того или иного метода принимают за единицу). Наряду с этим метод Литчфилда и Уилкоксона в модификации Рота позволяет объективно проверить соответствие нанесения прямой точкам, нанесённым на график, и даёт возможность сравнительной количественной оценки использованных методов лечения с определением не только величины ТL50, но и ТLх, для любой частоты (в %) изучаемого эффекта. Цель исследования - установить возможность использования методов пробит-анализа для оценки эффективности различных методов лечения пациентов с хронической печёночной недостаточностью. Задачи исследования - установить время наступления ТL50 больных хронической печёночной недостаточностью и дать статистическую оценку эффективности сравниваемых методов лечения. Объектом исследования были 292 пациента (188 мужчин и 104 женщины) с хронической печёночной недостаточностью. Возраст пациентов колебался от 40 до 80 лет. Для лечения больных использовали консервативную терапию и методы экстракорпоральной терапии: плазмообмен (ПО), ПО + высокообъёмная вено-венозная гемофильтрация (ПО+ВОВВГФ), молекулярная адсорбирующая рециркулирующая система (МАРС). Для определения времени, характеризующего ТL50 пациентов, были использованы методы пробит-анализа (метод Миллера и Тейнтера, а также метод Литчфилда и Уилкоксона в модификации З. Рота), основанные на изучении зависимости между логарифмами времени и пробитами, соответствующими наблюдавшимся эффектам. Для исключения возможного влияния на получаемые результаты некоторых различий групп пациентов по возрастной и половой структуре, состоянию при поступлении в стационар [стадии печёночной энцефалопатии, тяжести по шкале Чайлд-Пью (Child-Pugh) и шкале оценки терминальных стадий заболеваний печени MELD (от англ. Model for End Stage Liver Disease)], была выполнена прямая стандартизация. Проведённая стандартизация показала, что некоторые имевшие место различия между группами пациентов несущественны и не оказывают влияния на полученные результаты. Разница между группами в уровнях смертности пациентов с хронической печёночной недостаточностью не связана ни с возрастной и половой структурой, ни с состоянием тяжести пациентов при поступлении их в стационар. Результаты графического изображения летальности при хронической печёночной недостаточности позволили установить время наступления смерти 50% пациентов (ТL50). Как видно из табл. 1, величины ТL50, рассчитанные двумя методами пробит-анализа (метод Миллера и Тейнтера, метод Литчфилда и Уилкоксона), существенно не различались между собой как при сравнении результатов, полученных у пациентов обоих полов, так и при сравнении результатов, полученных у мужчин и женщин. Не было существенных различий во времени наступления ТL50 между мужчинами и женщинами при всех использовавшихся методах лечения пациентов (см. табл. 1). В то же время величина ТL50 зависела от применявшегося лечения. Так, ТL50, рассчитанная по методу Литчфилда и Уилкоксона, у пациентов обоего пола при использовании консервативной терапии была значительно ниже по сравнению с другими методами: ПО - в 2,0 раза, ПО+ВОВВГФ - в 2,1 раза, лечение с применением МАРС - в 2,3 раза. Особенно эти различия выражены у мужчин: ПО - в 2,2 раза, ПО+ВОВВГФ - в 2,5 раза, лечение с применением МАРС - в 2,6 раза, а у женщин - в 2,3 раза. Что касается эффективности методов лечения пациентов, то отчётливо просматривается тенденция увеличения времени ТL50 в зависимости от применявшихся методов: КТ → ПО → ПО+ВОВВГФ → МАРС (рис. 1). Рассчитанные уравнения регрессии для каждого метода лечения пациентов имеют логарифмическую аппроксимацию (где с - сутки; R2 - коэффициент детерминации): - КТ-y=33,015Ln(c)-30,727 (R2=0,8958); - ПО-y=22,35Ln(c)-24,679 (R2=0,8494); - ПО+ВОВВГФ-y=20,12Ln(c)-23,008 (R2= =0,8227); - МАРС-y=18,198Ln(c)-19,555 (R2=0,8556); где КТ - консервативная терапия. Данные уравнения регрессии дают возможность прогнозировать время и уровни летальных исходов пациентов с хронической печёночной недостаточностью при использовании различных методов лечения, в разные сроки лечения и после выписки их из стационара. Для сравнительной оценки эффективности использовавшихся методов лечения также была выполнена статистическая обработка результатов по методу Литчфилда и Уилкоксона, которая показала, что разница в величинах ТL50 для пациентов, получавших консервативную терапию, с одной стороны, и ПО, ПО +ВОВВГФ и лечение с использованием МАРС, с другой стороны, статистически значима (р≈0,05). Что касается сравнительной эффективности экстракорпоральных методов лечения, то различия между ними оказались статистически незначимыми. ВЫВОДЫ 1. Учёт реакций в альтернативной форме даёт возможность сопоставить между собой в количественном выражении эффективность различных методов лечения, направленных на достижение одной и той же цели. 2. Использование методов пробит-анализа позволяет объективно определять время наступления 50% летальности (ТL50) пациентов с хронической печёночной недостаточностью и давать статистическую оценку эффективности сравниваемых методов. 3. Уравнения регрессии обеспечивают возможность прогнозировать летальные исходы у пациентов с хронической печёночной недостаточностью в разные сроки лечения и после выписки их из стационара при использовании различных методов лечения. 4. Эффективность лечения пациентов с хронической печёночной недостаточностью с помощью экстракорпоральных методов лечения (плазмообмен, плазмообмен + высокообъёмная вено-венозная гемофильтрация, молекулярная адсорбирующая рециркулирующая система) достоверно выше по сравнению с консервативной терапией. 5. Перечисленные экстракорпоральные методы лечения пациентов с хронической печёночной недостаточностью сопоставимы по эффективности. Таблица 1 Время 50% летальности (ТL50) пациентов с хронической печёночной недостаточностью при лечении различными методами Методы пробит-анализа Пол Методы лечения КТ ПО ПО+ВОВВГФ МАРС ТL50, сут Литчфилда и Уилкоксона ОП 12 23,5 25,5 27,1 М 11,5 25,3 28,2 30 Ж 12,6 19,7 22,4 32,4 Миллера и Тейнтера ОП 13,2 23 26,1 27 М 13,5 23,5 28 27 Ж 12,6 19 19 23,4 Примечание: ОП - оба пола; М - мужчины; Ж - женщины; КТ - консервативная терапия; ПО - плазмообмен; ВОВВГФ - высокообъёмная вено-венозная гемофильтрация, МАРС - молекулярная адсорбирующая рециркулирующая система. Рис. 1. Прогноз летальности пациентов с хронической печёночной недостаточностью при использовании разных методов лечения. КТ - консервативная терапия, ПО - плазмообмен, ВОВВГФ - высокообъёмная вено-венозная гемофильтрация, МАРС - молекулярная адсорбирующая рециркулирующая система.

About the authors

D E Kutepov

Clinical hospital №1, Moscow, Russia

Email: eml@volynka.ru

References

Supplementary files