Very premature babies and west’s syndrome

Full Text

Глубоконедоношенные (дети с массой тела при рождении до 1500 г, срок гестации менее 31 нед) составляют 20% всех недоношенных детей. Их анатомо-физиологичес­кими особенностями обусловлено частое поражение центральной нервной системы (ЦНС): незавершённые дифференцировка нейронов и формирование цитоархитектоники коры больших полушарий, особенности строения сосудов герминативного матрикса и др. Перинатальные повреждающие факторы и нарушение адаптации недоношенного новорождённого к внеутробной жизни могут повредить даже генетически детерминированное нормальное развитие мозга и дифференцировку нейронов [1]. Значительные достижения перинатальной помощи в последние десятилетия позволили снизить перинатальную и раннюю неонатальную смертность, увеличив число выживших недоношенных [2]. Тем не менее, среди глубоконедоношенных детей здоровыми оказываются лишь 10-25% [4]. Более 60% всех причин, приводящих к детской инвалидности, связано с перинатальной патологией и нервно-психическими заболеваниями. При этом тяжесть поражения мозга зависит от степени зрелости ребёнка: у глубоконедоношенных новорождённых гипоксически-ишемические поражения ЦНС возникают значительно чаще, чем при 1-2-й степени недоношенности [4]. Таким образом, глубоконедоношенные составляют группу высокого риска развития детского церебрального паралича и злокачес­- твенных эпилептических энцефалопатий, таких как синдромы Веста и Айкарди [6]. Синдром Веста - полиэтиологический эпилептический синдром, относящийся к младенческим возраст-зависимым эпилептическим энцефалопатиям, приводящим к прогрессированию неврологических нарушений и выраженной задержке психомоторного развития. Несмотря на полиэтиологичность синдрома Веста, наиболее частой его причиной бывает гипоксически-ишемическое перинатальное повреждение головного мозга (15-69% по данным разных авторов) [11, 12, 15]. При этом деструктивная эпилептиформная активность, являясь специ­фической возраст-зависимой реакцией мозга, выраженность которой зависит преимущественно от стадии созревания мозга на время дебюта, проявляется чрезмерной неокортикальной возбудимостью в ответ на различные патологические состояния. [14]. Несмотря на разработанные схемы фармакотерапии синдрома Веста, прогноз психомоторного развития таких детей остаётся серьезным даже в отсутствие приступов и гипсаритмии [5]. Кроме того, недостаточно выяснена роль недоношенности в этиологии заболевания, не разработана тактика ведения недоношенных, составляющих группу риска по синдрому Веста. Цель исследования - оценка частоты синдрома Веста у глубоконедоношенных в сравнении с детьми с 1-2-й степенью недоношенности. Проведено ретроспективное и проспективное исследование, включавшее 241 пациента. Все они родились недоношенными, получали амбулаторное или стационарное лечение на базе ГАУЗ «Детская городская больница №8» г. Казани по поводу различных неврологических заболеваний. Для оценки значимости степени недоношенности в развитии синдрома Веста сравнивали группу детей с недоношенностью 3-4-й степени и детей с недоношенностью 1-2-й степени. Критериями включения в первую группу были наличие неврологичес­кой патологии, срок гестации менее 31 нед включительно и масса тела при рождении до 1500 г. Критерии включения во вторую группу - наличие неврологической патологии, срок гестации 32-37 нед и масса тела при рождении 1501-2500 г. Группы были сопоставимы по возрасту и полу (табл. 1). Изучали синдром Веста как показатель тяжёлого поражения нервной системы, а также особенности неврологического статуса детей. Диагноз эпилепсии формулировали согласно Международной классификации эпилепсий и эпилептических синдромов (1989). Клинико-анамнестическое обследование детей проводили по классической методике с подробным изучением наследственного и акушерского анамнеза, периода новорождённости. Использовали функциональные методы исследования - электроэнцефалографию (ЭЭГ), эхоэнцефалоскопию. Видео-ЭЭГ-мониторирование проводили по стандартной методике с использованием международной системы расположения электродов «10-20». Применяли электроэнцефалограф-анализатор марки ЭЭГА 21/26 «Энцефалан-131-03» (НПКФ «Медиком МТД», Таганрог) с использованием 19 каналов при фильтрах высоких частот с помощью чашечных электродов. По показаниям проводили офтальмологическое обследование, нейровизуализацию (нейросонографию, магнитно-резонансную и рентгеновскую компьютерную томографию мозга), консультации педиатра, психолога (детям старше 7 лет), психотерапевта (детям младше 7 лет), эндокринолога, нейрохирурга. Статистический анализ результатов исследований проводили с определением для количественных показателей нормального распределения параметрического t-критерия Стьюдента, для оценки качественных показателей использовали критерий χ2, рассчитанный для таблиц сопряжённости 2×n по Пирсону (с поправкой Йейтса), критерий Фишера. Различия считали статистически значимыми при р <0,05. Показатели отношения рисков (ОР) неблагоприятного исхода и 95% доверительный интервал (95% ДИ) рассчитывали с помощью пакета программ «RevMan 5.2 software». Относительный риск - отношение частоты события в той части выборки, где фактор действует, к частоте в части выборки, где фактор не действует. Риск - вероятность возникновения неблагоприятного исхода; если значение относительного риска находится в интервале от 0 до 1 - риск отсутствует, более 1 - неблагоприятный исход наступит наверняка. Если ОР равен 1 - различия между двумя группами отсутствуют. К первой группе отнесли 157 пациентов, имевших при рождении массу тела 1500 г и менее (с 3-4-й степенью недоношенности), средний гестационный возраст составлял 29±1,2 нед. Во вторую группу включены 84 ребёнка с 1-2-й степенью недоношенности, средний гестационный возраст - 34±2,2 нед (см. табл. 1). Возраст детей в группах на момент анализа был сопоставим (от 2 до 12 лет), сравнительный анализ перинатального периода не показал достоверных различий в исследуемых группах (табл. 2). Доля детей с экстремально низкой массой тела при рождении в 1-й группе составила 31,8%. Характеристика детей с экстремально низкой массой тела представлена в табл. 3. Все обследованные дети ввиду их недоношенности и незрелости имели осложнённое течение периода ранней неонатальной адаптации, потребовавшее проведения интенсивной терапии и дальнейшего долечивания на втором этапе выхаживания (отделение патологии новорождённых). Структура неврологических нарушений в группах исследования. В резидуальном периоде в неврологическом статусе исследуемых детей первой группы достоверно чаще отмечены тяжёлые поражения нервной системы (табл. 4, 5) - спастический тетрапарез (126 из 157 в первой группе, 80,3%, и 40 из 84 во второй группе, 47,6%, р <0,001), отставание в развитии высших корковых функций (123 из 157 в первой группе, 78,3%, и 40 из 84 во второй группе, 47,6%, р <0,001), что соответствует традиционному представлению о наиболее частой тяжёлой степени поражения ЦНС у этой категории детей. Эпилепсия отмечена у 37 (23,6%) детей первой группы (глубоконедоношенных) и 3 (3,6%) детей второй группы (с недоношенностью 1-2-й степени): симптоматическая фокальная эпилепсия - в 9 (5,7%) и 1 (1,2%) случае, симптоматический синдром Веста - в 22 (14%) и 3 (3,6%) случаях соответственно. Кроме того, в первой группе отмечены симп­томатическая мультифокальная эпилепсия - у 3 (1,9%) детей, синдром Айкарди - у 1 (0,6%), когнитивная эпилептическая дезинтеграция - у 1 (0,6%). Синдром Веста у детей групп исследования. Синдром Веста диагностирован в первой группе в 22 (14%) случаях, во второй группе - в 3 (3,6%) случаях (ОР=4,4; ДИ 95%=1,28; 15,16; χ2=6,42; р=0,01). У 100% детей первой группы синдром Веста носил симптоматический характер. Среди детей с синдромом Веста 54,5% (12/22) составили мальчики, 45,5% (10/22) - девочки. Дебют заболевания отмечен в возрасте пациентов от 3 до 24 мес в виде манифестации кластерных инфантильных спазмов. Причём у 68% детей (15/22) отмечались симметричные серийные флексорные инфантильные спазмы, у 27% (6/22) - асимметричные спазмы, у 5% (1/22) - смешанные флексорно-экстензорные спазмы. У 14% (3/22) детей первой группы с синдромом Веста в анамнезе отмечены неонатальные судороги. Неврологические нарушения у детей с синдромом Веста. В неврологическом статусе у детей с синдромом Веста обнаруживались следующие изменения: у всех детей (22 человека, 100%) - симптоматика спастического тетрапареза и задержка психомоторного развития, у 10 (46%) из 22 пациентов - частичная атрофия зрительных нервов, у 9 (41%) - косоглазие, у 8 (36%) - дубль-атетоз, у 4 (18%) - гидроцефалия. Практически все пациенты имели психомоторный дефицит уже до дебюта инфантильных спазмов. Формирование эпилепсии во всех случаях значительно ухудшало прогноз психоречевого и двигательного развития детей, изменения не только затрагивали остановку в развитии, но и происходил регресс выработанных ранее навыков. Видео-ЭЭГ-мониторинг у детей с синдромом Веста. Видео-ЭЭГ-мониторирование показало у пациентов с диагнозом «симптоматический синдром Веста» изменения биоэлектрической активности, характерные для различных вариантов гипсаритмии. У большинства (21/22, 95%) пациентов с синдромом Веста регистрировалась модифицированная гипсаритмия, из них у 10 (45,5%) - гипсаритмия с устойчивой фокальностью, асимметричная гипсаритмия - у 5 (22,7%), гипсаритмия с генерализованными эпизодами супрессии биоэлектрической активности - у 4 (18,2%), мультирегиональная эпилептиформная активность  - у 2 (9,1%) (рис. 1). Причём, только в 1 (4,5%) из 22 случаев регистрировалась типичная «классическая» гипсаритмия - непрерывная высокоамплитудная аритмическая и гиперсинхронная медленноволновая активность с многочисленными спайками, острыми волнами и медленными пик-волновыми комплексами при отсутствии закономерной синхронности их появления в противоположных полушариях или в разных отделах на одной стороне (рис. 2). Результаты нейровизуализации у детей с синдромом Веста. Наиболее актуальным методом диагностики поражений головного мозга у новорождённых служит ультразвуковой метод благодаря его доступности, возможности динамического наблюдения и получения информации непосредственно у постели больного [4]. По данным нейросонографии в неонатальном периоде внутрижелудочковые кровоизлияния 1-4-й степени обнаружены у 98 (62,4%) из 157 исследуемых, перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ) - у 42 (26,8%), субэпендимальные кисты - у 11 (7,0%). В резидуальном периоде ультразвуковые методы исследования выявили признаки внутренней гидроцефалии в 31 (19,7%) из 157 случаев, наружной гидроцефалии - в 6 (3,8%), субэпендимальные кисты - в 17 (10,8%), признаки интракраниальной гипертензии - в 7 (4,5%) случаях. По различным причинам магнитно-резонансная или рентгеновская компьютерная томография проведена не всем детям, включённым в исследование: в резидуальном периоде исследование выполнено у 25 пациентов первой группы, результаты представлены на рис. 3. Факторы риска формирования синдрома Веста у детей групп исследования. Статис­тический анализ показал достоверную значимость ПВЛ как фактора риска формирования синдрома Веста у глубоконедоношенных детей (ОР=6,69; ДИ 95%=2,55; 17,52; χ2=6,42; р <0,05), гипоксически-ишемического поражения ЦНС 3-й степени (ОР=6,07; ДИ 95%=1,22; 7,68; χ2=6,42; р <0,05), гипоплазии мозолистого тела (ОР=8,3; ДИ 95%=0,72; 96,15; χ2=3,96; р <0,05), при этом собственно гестационный возраст и масса тела при рождении не влияли на формирование данной патологии (см. табл. 2). В результате исследования 157 детей, рождённых глубоконедоношенными, в сравнении с 84 детьми с 1-2-й степенью недоношенности симптоматический синдром Веста выявлен у 22 (14%) и 3 (3,6%) исследуемых соответственно (р=0,01). Это согласуется с данными литературы о большей частоте эпилепсии у родившихся недоношенными [7, 8]. Соотношение мальчиков и девочек среди детей с синдромом Веста в настоящем исследовании оказалось 1,2:1, хотя в популяции синдромом Веста мальчики страдают чаще [11]. Наши результаты получены при анализе детей с неврологической патологией, в связи с чем они не могут быть экстраполированы на всех детей, родившихся глубоконедоношенными. Однако установлено, что гипоксически-ишемическое поражение ЦНС у недоношенных является фактором риска развития эпилептических синдромов [7]. Так, частота эпилепсии у детей с экстремально низкой массой тела достигает 5-10% (в детской популяции - 0,8-0,6%) [8]. Наше исследование показало преобладание в первой группе детей гипоксически-ишемического поражения ЦНС более тяжёлой степени (р <0,05), а также статистически достоверную значимость гипоксически-ишемического поражения ЦНС 3-й степени в формировании синдрома Веста (ОР=8,3; р <0,05). В связи с анатомо-физиологическими особенностями кровоснабжения перивентрикулярной зоны наиболее характерной формой гипоксически-ишемического поражения головного мозга недоношенных является ПВЛ, возникновение которой гес­тационно-зависимо и наиболее часто наблюдается у детей с экстремально низкой массой тела [3]. При этом частота ПВЛ достигает 60% у детей, перенёсших искусственную вентиляцию лёгких, и 6% при самостоятельном дыхании. В нашем исследовании ПВЛ отмечалась чаще (р <0,05) у глубоконедоношенных детей (первая группа исследования), при этом являясь достоверным фактором риска развития синдрома Веста (ОР=6,69; р <0,001). Это соответствует данным литературы: в исследовании О.Н. Малиновской показано, что эпилепсия при ПВЛ диагностируется в 27 раз чаще, чем в популяции, у 18,8% недоношенных с ПВЛ развивается синдром Веста [8]. Мы не отметили достоверной разницы в частоте ПВЛ у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении (16 и 10% соответственно, р >0,05). В то же время в первой группе симптоматический синдром Веста достоверно чаще формировался у детей с очень низкой массой тела при рождении (18,7%, р <0,05). Для ПВЛ, как правило, характерны вторичные кровоизлияния с образованием геморрагических инфарктов и последующим замещением их на протяжении 1-3 нед кис­тами. Важным прогностическим критерием считают диаметр, количество и локализацию кист. Кистозная форма ПВЛ связана с повышенным риском формирования эпилепсии и детского церебрального паралича [1]. Развитие детского церебрального паралича различной степени тяжести возможно при любой выраженности ПВЛ, но всегда возникает при 3-й и 4-й степени тяжести повреждения. Эпилепсия формируется лишь при 3-й и 4-й степени тяжести ПВЛ [8]. Таким образом, большая частота синдрома Веста у глубоконедоношенных, возможно, обусловлена не столько гестационным возрастом и массой тела при рождении, сколько более частым развитием ПВЛ у данного контингента детей. По результатам статистического анализа мы не обнаружили достоверной связи гестационного возраста или массы тела при рождении и формирования синдрома Веста у детей первой группы. У большинства пациентов с синдромом Веста (95,5%) регистрировалась модифицированная гипсаритмия. Стоит отметить, что её наличие в большинстве случаев считают прог­- ностически неблагоприятным фактором [5]. Особенность эпилептических энцефалопатий, в частности синдрома Веста, - высокая частота приступов, которые трудно поддаются контролю противоэпилептическими средствами [6]. При наличии у недоношенных детей некупируемых приступов назначалась комбинация противоэпилептических средств в высокой терапевтической дозе (40-50 мг/кг в сутки) с включением в протокол гормональной терапии (тетракозактид). Большая частота у недоношенных с эпилепсией гипо-/аплазии мозолистого тела, обнаруженная в нашем исследовании, не является единичным наблюдением. В работах О.Н. Малиновской указано, что у недоношенных с ПВЛ один из факторов развития эпилепсии - гипоплазия мозолистого тела, выявленная по результатам магнитно-резонансной томографии мозга [8]. ВЫВОДЫ 1. В нашем исследовании у глубоконедоношенных, имеющих неврологические проблемы, синдром Веста встречался в 4,4 раза чаще, чем у детей с 1-2-й степенью недоношенности. 2. Анализ показал наличие связи между такими поражениями мозга, как перивентрикулярная лейкомаляция, гипоксичес­ки-ишемическое поражение центральной нервной системы 3-й степени, гипоплазия мозолистого тела, и формированием синдрома Веста у глубоконедоношенных.

About the authors

N R Fatyhova

Kazan State Medical Academy, Kazan, Russia

Author for correspondence.
Email: r-gamirov@mail.ru

R G Gamirova

Kazan State Medical Academy, Kazan, Russia; Kazan (Volga Region) Federal University, Kazan, Russia

Email: r-gamirov@mail.ru

L E Ziganshina

Kazan (Volga Region) Federal University, Kazan, Russia

Email: r-gamirov@mail.ru

References

Supplementary files