Predicting outcomes of in vitro fertilization in women with infertility

Full Text

Актуальность

Достигнутый определённый порог эффективности использования метода экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) не удовлетворяет потребности репродуктологов в достижении дальнейшего снижения частоты бесплодия в браке. Во всём мире регистрируют около 2,4 млн циклов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) и 500 тыс. живорождений ежегодно, при этом частота живорождений не так высока и составляет от 19,2 до 27,4% на один цикл ВРТ. Всё это определяет дальнейший научный интерес исследователей в поиске дальнейших прогностических критериев результативности программ ВРТ [1–4].

К настоящему времени определено небольшое количество факторов, для которых выявлена связь с промежуточными и окончательными исходами ЭКО.

В первую очередь, это антимюллеров гормон в фолликулярной жидкости [5–7]. Помимо этого, в настоящее время большинство исследователей в качестве ключевого предиктора результативности лечения бесплодия с помощью ВРТ рассматривают возраст пациентки [1, 2, 4]. Так, результаты анализа наблюдений Я.А. Коваленко и соавт. (2018) наглядно демонстрируют, что в группах старшего репродуктивного возраста у пациенток после 35 лет происходит снижение таких показателей, как количество полученных ооцитов, доля оплодотворённых ооцитов и количество эмбрионов хорошего качества, что приводит и к снижению частоты наступивших беременностей как главного показателя эффективности применения методов ВРТ [8]. Тем не менее, в большинстве руководств отсутствуют возрастные критерии для женщин, планирующих применение ВРТ [9, 10], поэтому данный вопрос врач-репродуктолог вынужден решать самостоятельно,

Данные репродуктивного анамнеза супружеской пары также традиционно рассматривают в качестве потенциальных предикторов результативности ЭКО и переноса эмбриона [11, 12]. Прогностическая значимость наличия в анамнезе беременности и живорождения доказана результатами исследований [1, 13].

Многие авторы также рассматривают показатели овариального резерва в качестве факторов, определяющих прогноз этапа имплантации эмбрионов и живорождения в результате индуцированной беременности [14–17].

Несмотря на существующие в литературе разрозненные сведения о методах прогнозирования результатов ЭКО, все они носят малоинформативный характер и сформированы без учёта некоторых параметров, характерных для женщин с бесплодием, среди которых особенно важное место занимают иммунологические и репродуктивные факторы [1, 4, 14].

Подтверждением этому служит неудовлетворённость многих репродуктологов результатами программ ЭКО, так как частота наступления беременности после применения ЭКО даже в лучших клиниках мира не превышает 30–35%, а согласно отчёту Регистра ВРТ Российской ассоциации репродукции человека за 2017 г., даже при получении эмбрионов приемлемого качества и отсутствии патологии эндометрия эффективность программ ЭКО не превышает 38% при использовании собственного генетического материала [2, 18]. В связи с этим весьма актуален поиск новых путей, приводящих к улучшению результативности программ ЭКО.

Цель

Исходя из вышесказанного, целью настоящей работы стало создание прогностической модели исходов ЭКО у женщин, страдающих бесплодием.

Материал и метод исследования

Объектом исследования были 518 женщин, направленных в Центральную клиническую больницу г. Баку с 2015 по 2020 г. на лечение бесплодия (первичного и вторичного) методом ЭКО/интраплазматической инъекции сперматозоида. Для прогнозирования результатов ЭКО разработаны индивидуальная карта и алгоритм обследования пациенток (формализированный протокол). 160 параметров в аналитической карте подвергались анализу: данные анамнестических, антропометрических показателей, результатов лабораторного (биохимические, гормональные, инфекционные и гемостазиологические показатели) и инструментального обследования пациенток, данные гинекологического и соматического анамнеза, результатов лечения методом ЭКО, иммунологических, иммуногенетических и генетических исследований.

В данной карте все качественные признаки представлены в количественных градациях, а количественные показатели приведены в их абсолютных значениях.

Полученные данные клинических и лабораторных исследований обработаны методами вариационной статистики в системе статистического анализа Statistica 10. Во всех выборках определён характер распределения на нормальность по критериям Колмогорова–Смирнова, Шапиро–Уилка и Левена. Для сравнительного анализа использован параметрический критерий Стьюдента, если распределение нормальное или количество объектов исследований слишком большое (более 100). При распределении показателей, отличном от нормального, применяли метод Манна–Уитни.

Влияние отдельных признаков пациенток и их весовых коэффициентов на результаты ЭКО исследовали с помощью логистического регрессионного анализа в программе Statistica 10 (США).

Процедура логистической регрессии заключается в создании и оценке уравнения вида:

Logit (p)=Y=b0+b1x1+b2x2+b3x3+ …,

где x1, x2, x3 — независимые переменные; b0, b1, b2, b3 — постоянные коэффициенты.

Тогда вероятность положительного эффекта:

Вероятность отрицательного исхода ЭКО равна А, а положительного исхода ЭКО — (1–А), или вероятность отрицательного исхода ЭКО равна (А×100)%, а положительного — (1–А)×100%.

Подставляются средние значения полученных в ходе исследования параметров (при числовых значениях) или цифр 1 (при наличии признака) и 0 (при отсутствии признака), получается значение Y.

Для включения в регрессионный анализ необходимых признаков, характеризующих бесплодных женщин, предварительно проводится выявление информативности независимых признаков. Отбор информативных признаков для формирования классификационных функций осуществляется на основе выявления достоверности сравниваемых признаков у пациенток с положительными и отрицательными результатами ЭКО.

Выбор параметров для исследования регрессионного анализа производили по близости предикторов прогноза или методом факторного анализа в программе Statistica 10 (США).

Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом (протокол №2 от 20.09.2018). На проведение обследования было получено информированное согласие ­пациенток.

Результаты

У женщин, которым было произведено ЭКО, изучали следующие признаки: антропометрические данные, анамнестические показатели, гинекологический анамнез, клинические, иммунологические, иммуногенетические показатели, репродуктивный анамнез и т.п.

Для выделения основных признаков у женщин и определения их весовых коэффициентов был использован факторный анализ — метод главных компонентов. При помощи данного метода все имеющиеся признаки были объединены в 4 фактора. Каждый фактор характеризуется набором признаков с относительно высокими весовыми коэффициентами по значимости (нормированный вес остальных признаков рассчитывали относительно признака с наивысшим весовым коэффициентом). Из полученных групп исключены признаки с низкими весовыми коэффициентами.

Анализ полученных данных вывел 4 основных группирующих фактора по основным признакам: 1-й фактор — гинекологический анамнез, 2-й фактор — репродуктивный анамнез, 3-й фактор — эмбриологический, 4-й фактор — комбинированный.

Переход от большого числа признаков к малому произведён с целью удаления из списка малоинформативных признаков, в связи с наличием дублирующейся информации и рациональностью слияния ряда наиболее часто сочетающихся признаков в одну группу.

Симптомокомплекс «гинекологический анамнез» (1-й фактор) назван так, потому что в него вошли два признака с высокими весовыми коэффициентами: «исход предыдущих беременностей при вторичном бесплодии» (0,787) и «потеря самопроизвольной маточной беременности» (0,788). Данный фактор обладает наибольшей силой, что и соответствует 14,23% дисперсии системы.

Фактор 2 назван «репродуктивный анамнез», так как в данный симптомокомплекс с высоким весовым коэффициентом вошёл показатель, относящийся к репродуктивному анамнезу пациенток, в частности «беременность в результате ЭКО с живорождением» (0,87). Однако следует отметить, что в состав данного фактора попал и «возраст» (0,72). Весовая нагрузка других параметров на данный фактор невысокая. Данный группирующий фактор объясняет 7,85% дисперсии системы.

В 3-й группирующий фактор вошли с высокими весовыми коэффициентами следующие параметры: «предшествовавшее ВРТ количество зрелых ооцитов» (0,73) и «предшествовавшее ВРТ число эмбрионов хорошего качества в день переноса» (0,72). Данный группирующий фактор условно назван «эмбриологический» и объясняет 7,36% дисперсии системы.

В состав 4-го группирующего фактора «комбинированный», объясняющего 6,53% дисперсии системы, вошли многие признаки с маленькими весовыми коэффициентами (микоплазмоз, возраст, синдром поликистозных яичников, хламидиоз). По этой причине данный фактор исключён из дальнейшего исследования.

Таким образом, было сформировано 4 группы (группирующих факторов) симптомокомплексов, объясняющих 35,94% использованной дисперсии системы.

С помощью метода факторного анализа были получены прогностически значимые параметры, характеризующие женщин, готовящихся к ЭКО. Для прогнозирования результатов ЭКО использованы параметры женщин с высокими весовыми коэффициентами.

Это такие параметры, как «возраст», «исход предыдущих беременностей при вторичном бесплодии — выкидыши», «потеря самопроизвольной маточной беременности», «беременность в результате ЭКО с живорождением», «предшествовавшее ВРТ количество зрелых ооцитов», «предшествующее ВРТ число эмбрионов хорошего качества в день переноса».

Модель регрессионного анализа следующая: исход положительный (1) — беременность есть (БЕ) при наличии беременности и исход отрицательный (0); при отсутствии беременности — беременности нет (БН). БЕ (1) и БН (0) — зависимые переменные, а перечисленные выше признаки — независимые.

Коэффициенты уравнения оказались значимыми на 5% уровне (p-level <0,05) для показателей «исход предыдущих беременностей при втором бесплодии — выкидыши» с коэффициентом 4,702, «потеря самопроизвольной маточной беременности» с коэффициентом 5,84, «предшествовавшее ВРТ количество зрелых ооцитов» с коэффициентом 0,22, «предшествовавшее ВРТ число эмбрионов хорошего качества в день переноса» с коэффициентом 2,28 и «возраст» с коэффициентом 0,72, как видно из табл. 1.

Таблица 1. Коэффициенты уравнения регрессии для прогнозирования исходов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)

Примечание: ВРТ — вспомогательные репродуктивные технологии; значки (*, ^, #) внесены для обозначения различия между повторяющимися названиями.

Уровень значимости построенной регрессионной модели оказался ниже 5% — значение χ2 Вальда для разницы между текущей моделью, содержащей лишь свободный член, высокозначимо. По этой причине можно заключить, что выбранные переменные (предсказывающие признаки), указанные выше, влияют на исход ЭКО. Результат регрессионного анализа для прогноза исходов ЭКО статистически достоверен (χ2=117,80; p=0,0000).

Результаты проведённого вычисления показали следующие уравнения регрессии (уравнение 1):

Y=5,61+4,70×ИПБ/В+0,72×В+5,84×ПСБ–0,41 ПЭКО/БЖ–0,22 КЗО–2,28×ЧЭХК (1),

где ИПБ/В — исход предыдущих беременностей при вторичном бесплодии: выкидыши; В — возраст; ПСБ — потеря самопроизвольной беременности; ПЭКО/БЖ — предшествовавший ВРТ цикл ЭКО с живорождением; КЗО — количество зрелых ооцитов; ЧЭХК — число эмбрионов хорошего качества в день переноса.

Для оценки эффективности уравнений прогнозирования логистической регрессии применяли такие показатели, как чувствительность и специфичность с использованием таблицы сопряжённости 2×2.

Чувствительность — доля лиц с положительным результатом ЭКО у обследуемых пациенток. Этот показатель характеризует вероятность истинно положительного результата ЭКО. Специфичность — доля лиц с отрицательным результатом ЭКО у пациенток. Для определения чувствительности и специфичности построенных уравнений регрессии дополнительно проверяли результаты ЭКО у пациенток с положительными и отрицательными результатами ЭКО. Результаты представлены в табл. 2.

Таблица 2. Чувствительность и специфичность уравнения регрессии для прогнозирования исходов экстракорпорального оплодотворения

Примечание: отношение шансов 44,364 (86,3%).

Уравнение регрессии статистически значимо (р=0,000). Из вышеуказанного следует, что построенная модель прогнозирования способна прогнозировать исход ЭКО по указанным выше параметрам на 86,93% (см. табл. 2).

Отношение шансов, равное 44,36, показывает, что классификация по модели в 44,3 раза корректнее, чем если бы мы предсказывали исход ЭКО случайным образом. Высокая прогностическая способность модели связана с правильным подбором предикторов прогностической модели (уравнения регрессии) на основании изложенного выше пошагового подхода (признаки с высокими весовыми коэффициентами, объединённые в группы с помощью факторного анализа).

Вывод

Разработанная модель прогнозирования логистической регрессии позволяет в 86,93% случаев правильно прогнозировать исход экстракорпорального оплодотворения по таким признакам, как исход предыдущих беременностей при вторичном бесплодии, возраст, потеря самопроизвольной маточной беременности, предшествующие вспомогательной репродуктивной технологии циклы экстракорпорального оплодотворения с живорождением, предшествующее вспомогательной репродуктивной технологии количество зрелых ооцитов, предшествующее вспомогательной репродуктивной технологии число эмбрионов хорошего качества в день переноса.

Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

About the authors

Mahira K. Ismayilova

Author for correspondence.
Email: mahiremk@hotmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0532-4018

M.D., Cand. Sci. (Med.), Head of Depart., Depart. of Obstetrics and Gynecology

References

Supplementary files