Dynamics and prognostic value of morphological changes of regional lymph nodes to a cancerous tumor

Full Text

Рост заболеваемости и высокая смертность больных раком различных органов диктуют необходимость поиска эффективных методов ранней диагностики и лечения злокачественных новообразований, а также изучения факторов, определяющих течение заболевания и его прогноз. Успешное решение этих задач невозможно без тщательного исследования функциональной морфологии регионарных к опухоли лимфатических узлов, выступающих в роли первого барьера на пути метастазирования рака. Выяснение роли лимфатических узлов в процессе метастазирования опухоли является одним из основных вопросов современной онкологии, поскольку наличие метастазов в регионарных лимфоузлах значительно ухудшает прогноз, снижая срок 5-летней выживаемости [20, 22]. Это убедительно продемонстрировали в своих исследованиях Фишер и соавт. [20], обнаружив у 505 больных значительное различие в частоте ремиссий без рецидива при отсутствии метастазов в лимфоузлах (85%) и их наличии (63%). При поражении 4 лимфатических узлов этот показатель составил 40%, более 13 — 16,4%. Пятилетняя выживаемость при поражении 4 лимфоузлов наблюдалась в 47,1 % случаев, более 13 — в 28,4%. Сходные данные были получены и другими авторами [25], которые считают метастазирование в регионарные лимфатические узлы основным прогностическим признаком при раке желудка. После гастрэктомии при наличии метастазов в регионарных лимфоузлах 5 лет жили 26% больных, тогда как при их отсутствии — 78%.

Анализ литературы показывает, что роль регионарных лимфатических узлов в процессе метастазирования опухоли и генерализации процесса нельзя считать выясненной. Довольно четко в настоящее время определились два противоположных подхода к оценке барьерной функции лимфоузлов при развитии злокачественных новообразований. Первый заключается в отрицании роли лимфатических узлов как барьера для опухолевых клеток [19]. Более того, допускается, что лимфоузлы в определенных условиях стимулируют рост опухоли, распространяя злокачественные клетки в следующие лимфоузлы [14], поэтому лимфаденэктомия — фактор, препятствующий опухолевой диссеминации. Согласно другому подходу, лимфоузлы являются важным барьером на пути развития опухоли [6], их удаление приводит к снижению резистентности и последующему развитию новообразования [27].

Подобные противоречия объясняются прежде всего сложностью проблемы, отражающей систему взаимодействий в иммунной системе на клеточном и гуморальном уровне [28], а также отсутствием единого методического подхода при изучении и оценке реакций, возникающих в регионарных лимфатических узлах при опухолевом росте.

Наличие различных в функциональном отношении зон и большого числа неоднородных клеточных элементов определяет многообразие числа реактивных изменений в лимфоузлах в ответ на развитие рака. До появления метастазов в лимфоузлах при первой стадии заболевания наблюдается лимфоплазмоцитарная реакция в виде изменения количества лимфоцитов, перераспределения числа Т- и В-клеток, паракортикальной реакции, гиперплазии лимфоидных фолликулов с возникновением реактивных центров, плазматизации и бластообразования. Важность данной реакции заключается в том, что она выражает процессы клеточного и гуморального иммунитета. Показано [8], что иммунные реакции при раке можно разделить на четыре типа: 1) с преобладанием Т-клеточной системы иммунитета; 2) с преобладанием В-клеточной системы иммунитета; 3) с равномерно высоким уровнем функционирования Т- и В-клеточных систем иммунитета; 4) с низким уровнем функционирования Т- и В-клеточных иммунных систем.

Несомненна важная роль при росте опухоли клеточных иммунных реакций, поскольку Т-лимфоцитам отводится главенствующая роль в противоопухолевой защите [5]. И вполне понятно, что проявления реакций клеточного иммунитета, например гиперплазия паракортикальной зоны, расцениваются как хороший прогностический признак [18].

К числу ранних реакций лимфоузлов на опухоль относятся ретикулогистиоцитарная и макрофагальная реакции, которые выражаются в наличии синусного гистиоцитоза и пролиферации макрофагов. Имеется достаточно полная морфологическая характеристика состояния синусов при раке желудка [3]. Выделены три основных разновидности гистологической картины, последовательно сменяющих одна другую: 1) синус-гистиоцитоз — синусы расширены, заполнены лимфой со свободно расположенными в ней лимфоидногистиоцитарными клетками; 2) ретикулярно-клеточные тяжи — синусы без лимфы, клетки в них преимущественно ретикулярного типа, плотно расположены в виде светло-волокнистых тяжей; 3) фиброз синусов — в синусах соединительная ткань. В результате ультраструктурных исследований синусный гистоцитоз был разделен на негативный, позитивный и дегенеративный [24]. Негативная реакция характеризуется спадением, истощением синусов, содержащих лишь несколько гистиоцитов. Позитивный гистиоцитоз проявляется дилатацией синусов, в которых находятся крупные гистиоциты с невакуолизированной цитоплазмой. Дегенеративные процессы сопровождаются расширением медуллярных синусов, наличием больших гистиоцитов с вакуолями и разнообразными клеточными границами, фиброзом синусов.

Оценивая синусный гистиоцитоз, отметим, что он является показателем активности макрофагов [29], которые, во-первых, определяют антигенную стимуляцию противоопухолевого иммунитета, во-вторых, принимают непосредственное участие в неиммунном фагоцитозе опухолевых клеток [15], поэтому синусный гистиоцитоз служит прогностически благоприятным фактором [18].

При дальнейшем развитии опухоли и переходе заболевания во вторую клиническую стадию в непораженных метастазами лимфоузлах возникают нарушения в системе кровеносного микроциркуля- торного русла, что сопровождается снижением фосфатазной активности сосудистых стенок, их отеком, мультипликацией и огрубением ретикулиновых волокон [9]. При ультраструктурном исследовании обнаруживаются выраженный пиноцитоз эндотелия, увеличение числа рибосом, отек субэндотелиального пространства, расщепление и фрагментация базальной мембраны. Наряду с этими изменениями, характеризующими снижение функциональной активности сосудистых стенок и увеличение их проницаемости, изменяются реологические свойства крови, что приводит в конечном итоге к отложению внутри- и внесосудистого фибрина [11]. Подобные изменения микроциркуляторного русла во многом обусловлены тучно-клеточной реакцией, которая характеризуется увеличением числа и дегрануляцией мастоцитов с высвобождением гистамина, способного расширять просвет и увеличивать проницаемость сосудов [12].

Циркуляторными изменениями определяется и стромальная реакция в виде склеротических процессов, поскольку при сосудистых расстройствах возникают гипоксические состояния, служащие хорошим фоном для пролиферации фибробластов и синтеза ими коллагена.

Оценивая описанные реакции, отметим, что внутрисосудистое образование фибрина способствует фиксации клеток опухоли к сосудистой стенке и последующему формированию метастатического узла [13]. Внесосудистый же фибрин в лимфатических узлах также может содействовать метастазированию [9], так как обеспечивает консолидацию и питание опухолевых клеток [2] и, кроме того, может предохранять их от цитотоксического действия иммунокомпетентных клеток [7], что делает невозможным проявление иммунного ответа. Все это является одним из факторов приживления в лимфатическом узле метастазрв и дальнейшей генерализации процесса. Такую же роль играют и склеротические процессы в лимфоидной ткани [17].

На фоне описанных циркуляторных расстройств и склеротических процессов еще до развития в лимфоузлах метастазов намечается тенденция к снижению интенсивности синусного гистиоцитоза, несколько инактивируются клеточные иммунные реакции при сохранении на достаточно высоком уровне проявлений гуморального иммунитета, что также предопределяет метастазирование опухоли в лимфатические узлы и приживление здесь раковых клеток [10, 11].

Как же ведет себя лимфатический узел при появлении в нем метастазов? Существует мнение, что специфических изменений в структуру лимфоузла и поведение его элементов метастаз не вносит, все изменения развиваются на фоне предшествующих, вызванных раковой интоксикацией [4]. Этот вывод, в какой-то мере подтверждают исследования Л. О. Анисимовой [1], изучавшей регионарные лимфатические узлы при раке молочной железы. Согласно наблюдениям автора, морфологические различия между лимфоузлами, свободными от метастазов и пораженными, незначительны: степень активности паракортикальной зоны, мозговых тяжей и мозговых синусов почти одинакова, лишь фолликулярная реакция более выражена в группе метастазирующего рака. Несколько меняется в процессе метастазирования ферментативная активность клеток: прогрессия опухоли сопровождается небольшим повышением активности кислой фосфатазы и значительным снижением активности щелочной. Сравнение содержащих нуклеиновых кислот показало, что при метастазировании содержание ДНК повышается, а РНК снижается. Следовательно, в процессе метастазирования возрастает пролиферативная активность лимфоцитов и увеличивается разнородность их метаболических характеристик.

При исследовании 6394 регионарных лимфоузлов, полученных от 319 больных раком желудка, после полуколичественной оценки выраженности синусного гистиоцитоза, паракортикального лимфоцитоза, общего количества лимфоидных клеток, реактивных центров и саркоидоподобных реакций был сделан вывод, что достоверные различия у больных с метастазами и без метастазов отсутствуют [30]. И все же, видимо, следует признать, что имеются довольно четкие различия в функциональной морфологии лимфоузлов с метастазами рака и свободными от опухолевых клеток. В результате комплексного исследования лимфатических узлов, регионарных к раку желудка, легкого, молочной железы, кишечника и пищевода установлено [11], что при появлении в лимфоузлах метастазов происходит углубление микроциркуляторных расстройств и склеротических процессов. Значительно снижается интенсивность макрофагальной реакции, отсутствует синусный гистиоцитоз. Наблюдаются опустошение синусов, лимфостаз, разрастание здесь соединительной ткани. Весьма слабо выражены клеточные имунные реакции. Отмечается гипоплазия паракортикальной зоны с уменьшением здесь количества активированных Т-лимфоцитов, лимфобластов и макрофагов. Однако проявления гуморального иммунитета остаются на высоком уровне: сохраняется гиперплазия лимфоидных фолликулов с наличием реактивных центров, плазматизация с высокой антителообразующей способностью клеток. Описанные морфологические реакции характерны дхяя больных со II и частично с III стадией рака, иногда нет тотального замещения лимфоузлов метастазами и имеются значительные участки лимфоидной ткани.

Прогностическая значимость гуморальных иммунных реакций трактуется противоречиво. Так, гиперпластическую фолликулярную реакцию одни авторы расценивают как благоприятный прогностический критерий [21, 26], другие же исследователи утверждают, что гиперплазия лимфоидных фолликулов с наличием реактивных центров сопровождается быстрым распространением опухоли и служит плохим прогнозом [16]. И все же, видимо, гуморальным иммунным реакциям принадлежит определенная роль в неполноценности местного иммунного ответа у онкологических больных. Это объясняется тем фактом, что гуморальные антитела могут снижать цитотоксичность лимфоцитов [23].

Таким образом, на развитие раковой опухоли лимфатические узлы отвечают определенными морфологическими изменениями, имеющими четкую динамику. Наиболее ранними из них являются микроциркуляторные расстройства, склеротические процессы и синусный гистиоцитоз, которые в решающей степени предопределяют и оказывают существенное влияние на становление местного иммунитета. Проявления последнего имеют четкую последовательность: на ранних этапах развития рака хорошо выражены как клеточные, так и гуморальные иммунные реакции. В дальнейшем на фоне стабилизации гуморальных реакций происходит явное снижение интенсивности всех звеньев клеточного иммунного ответа. Подобные изменения характера иммунных реакций вместе с прогрессирующими расстройствами микроциркуляции, усилением склероза и отсутствием синусного гистиоцитоза предопределяют метастазирование рака и дальнейшую генерализацию процесса.

About the authors

D. E. Tsyplakov

Kurashov Kazan Order of the Red Banner of Labor Medical Institute

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Kazan

V. A. Dobrynin

Kurashov Kazan Order of the Red Banner of Labor Medical Institute

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Kazan

References

Supplementary files