Adrenergic and cholinergic mediators as indicators of shifts in the autonomic nervous system in bronchial asthma

Abstract

Of the numerous theories proposed to explain the occurrence of bronchial asthma, allergic asthma has the largest number of supporters. It is more correct to consider bronchial asthma as an infectious-allergic disease, in which sensitization of the body in the overwhelming majority of cases occurs as a result of an infection in the respiratory organs (P.K.Bulatov, 1951, 1953, 1954; L.L. Vasiliev, 1953; M.V. . Chernorutsky, 1953; etc.). The resulting changes in the functional state of the nervous system, although they occur a second time, so much affect the course of the disease that they deserve special study.

Full Text

Из многочисленных теорий, предложенных для объяснения возникновения брон­хиальной астмы, наибольшее число сторонников имеет аллергическая. Более правильно рассматривать бронхиальную астму как инфекционно-аллергическое заболевание, при котором сенсибилизация организма в подавляющем большинстве случаев возникает в результате инфекции в органах дыхания (П. К. Булатов, 1951, 1953, 1954; Л. Л. Ва­сильев, 1953; М. В. Черноруцкий, 1953; и др.). Возникающие при этом изменения функционального состояния нервной системы хотя и происходят вторично, но на­столько значительно влияют на течение болезни, что заслуживают особого изучения.

За последние годы в этом отношении открылись новые перспективы в связи с фи­зиологическими исследованиями роли медиаторов нервного возбуждения (А. В. Кибяков, Д. Е. Альперн).

Как известно, медиатором для холинэргических нервов (терминология Дейла, 1934, является ацетилхолин, а для адренэргических — симпатины. Исследования последнего времени показали, что симпатины представляют собой в основном норадреналин и, в меньшей степени, адреналин (Ейлер, 1956).

Многие исследователи на основании определения содержания медиаторов в крови больного получили данные о конкретных сдвигах в вегетативной нервной системе. Д. Е. Альперн (1944), изучая биологическую активность венозной крови при заболе­ваниях, в патогенезе которых несомненно участие вегетативной нервной системы, пришел к выводу, что холинэргические и адренэргические свойства крови могут отра­жать ее состояние полнее, чем клинические методы исследования. 3. В. Беляева (1954, 1958) нашла, что у больных язвенной болезнью изменение содержания адреналина, ацетилхолина и активности холинэстеразы в крови соответствует сдвигам со стороны вегетативной нервной системы, определяемым другими методами.

Однако некоторые авторы скептически относятся к оценке состояния вегетатив­ной нервной системы у человека по содержанию медиаторов в крови (А. А. Титаев, 1960; В. П. Безуглов, 1951).

В литературе есть лишь единичные сообщения о результатах исследования содер­жания адренэргических и холинэргических веществ в крови у больных бронхиальной астмой — И. В. Богданова-Гайдукова (1951), Б. Б. Коган и Е. А. Гинодман (1937).

Однако имеющиеся литературные данные о количественном содержании адрен­эргических и холинэргических веществ в крови больных бронхиальной астмой еще не позволяют сделать вывод о состоянии вегетативной нервной системы при этом забо­левании. Поэтому мы и сочли необходимым продолжить исследования содержания адреналина, ацетилхолина и активности холинэстеразы в крови больных бронхиальной астмой в различные периоды болезни.

Для определения количества адреналина в плазме крови применялся флюорес­центный метод Лемана и Михаэлиса в модификации Сенкевича. Этим методом опре­деляется не чистый адреналин, а сумма адреналиноподобных веществ в крови, даю­щих зеленую флюоресценцию от воздействия ультрафиолета при щелочном окислении. Условно результаты исследования выражаются микрограммами адреналина на один миллилитр плазмы.

Активность холинэстеразы в плазме и в эритроцитах из 0,05 мл цельной крови определялась раздельно колориметрически по Хестрину в микромодификацин Флей­шера и Попа с небольшими собственными добавлениями. Результаты активности хо­линэстеразы выражаются числом миллимолей ацетилхолина, разрушенного холинэсте­разой при соответствующих условиях опыта.

Поскольку нет физико-химических методов, при помощи которых можно обнару­жить ацетилхолин в крови, то для определения его содержания в сыворотке крови применялся чувствительный биотест — легкие лягушки по Корстену. В своих расчетах количества ацетилхолина в исследуемой сыворотке мы пользовались графиком Корстена.

У 30 больных бронхиальной астмой, находившихся на стационарном лечении в клинике, определялись количественное содержание адреналина в плазме, ацетилхолина в сыворотке и активность холинэстеразы в плазме и в эритроцитах в период обострения болезни во время приступов бронхиальной астмы и между приступами, а также в период ремиссии. Кроме того, исследовались суточные колебания адреналина в плазме и количество адреналина в плазме больных после купирования приступа бронхиальной астмы подкожным введением адреналина.
Мужчин было 14, женщин 16; в возрасте до 20 лет — 2, от 20 до 39 лет—12, от 40 до 60 лет—14 и старше — 2 человека.
Давность заболевания; до 6 мес. — у 4, от 6 мес. до 2 лет — у 3, от 2 до 5 лет — у 3, от 5 до 10 лет — у 8, свыше 10 лет — у 12.
У 27 больных (из 30) заболеванию бронхиальной астмой предшествовала инфекция в органах дыхания. Все поступали в клинику в период обострения болезни.
Все исследованные нами больные были разделены на три группы.
К первой, с легким течением заболевания, отнесены те больные (5 человек), у которых приступы бронхиальной астмы были редкими, легкими и небольшой продолжительности. Приступы удушья обычно проходили без лечебных средств или хорошо купировались после эфедрина или теофедрина. Периоды ремиссии были длительными.
Во время ремиссии они были практически здоровыми. У большинства отсутствовали осложнения со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой систем.
Ко второй (5 человек) отнесены больные, по тяжести заболевания промежуточные между I и III группами. Часть из них стояла ближе к первой группе, но приступы бронхиальной астмы были чаще и тяжелее, обычно купировались только адреналином. Другая часть больных второй группы по тяжести заболевания и осложнениям со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой систем стояла ближе к III группе, но отличалась от больных этой группы тем, что после обострения бронхиальной астмы наступала ремиссия по нескольку месяцев. Большинство больных второй группы в период ремиссии оставалось трудоспособными.
К третьей (20 человек) отнесены те больные, у которых приступы бронхиальной астмы были тяжелыми, по нескольку раз в день, иногда сутками держалось астматическое состояние, периоды ремиссии были короткими. У всех выраженная эмфизема легких н другие осложнения со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой систем проявлялись той или иной степенью ле­гочно-сердечной недостаточности. Большинство было нетрудоспособно (инвалидность II или III групп).

В контрольную группу входили практически здоровые люди (женщин — 8, муж­чин — 7) без заметных сдвигов со стороны вегетативной нервной системы. У них ис­следовали содержание адреналина и активность холинэстеразы в эритроцитах и в плазме по 2—3 раза с промежутками в 10—20 дней. Содержание ацетилхолина в сыворотке определялось однократно.

Рис. 1. Средние показатели уровня адреналина в плазме у 6 здоровых и у 6 больных бронхиальной астмой ( - - - ) в течение дня. По горизонтали — часы взятия проб, по вертикали — количество адреналина в мг на 1 мл плазмы.

Определялись и суточные колебания адреналина в плазме.

Как видно на рис. 1, максимум концентрации адреналина в плазме здоровых людей совпадает с 11 часами, а к 18 часам количество его достигает наиболее низ­кого уровня в течение дня.

Средняя величина и пределы индивидуальных колебаний количества адреналина в плазме у обследованных нами здоровых людей близки данным Лемана и Миха­элиса, а средняя величина и амплитуда индивидуальных колебаний активности холин­эстеразы, полученные в наших исследованиях, незначительно отличаются от данных Флейшера и Попа.

Из 15 определений количества ацетилхолина в сыворотке у здоровых людей нами в расчет приняты только 10, так как в 5 случаях результаты отклонялись от средней величины в сотни раз, очевидно, из-за особенностей биотестов. Полученная нами средняя величина количества ацетилхолина в сыворотке у здоровых людей (1 ⋅ 10 —92 немногим отличается от полученной при помощи препарата лягушачьих легких (по) Корстену) другими авторами (X. С. Хамитов, 1959, и др.).                             

Как представлено на рис. 1 пунктирной линией, у больных бронхиальной астмой II и III гр. вне приступов, так же как и у здоровых людей, максимальный уровень адреналина в плазме наблюдается в 11 часов, но значительно ниже, чем у здоровых людей. В отличие от здоровых людей, у которых наименьший уровень адреналнна в плазме наблюдается в 18 часов, у больных бронхиальной астмой в это время кривая делает второй подъем, хотя н менее высокий, чем в 11 часов. Наименьший уровень адреналина в плазме у больных отмечается только к 21 часу.

Так как у больных I группы за время пребывания в клинике приступы бронхиаль­ной астмы были очень редкими, мы не могли получить данных о содержании адрена­лина, ацетилхолина и активности холинэстеразы в крови во время приступа.

В период обострения болезни между приступами средняя величина количества адреналина в плазме, ацетилхолина в сыворотке  активности холинэстеразы в эритро­цитах выше, чем средняя величина этих же показателей у лиц контрольной группы. В период же ремиссии эти показатели уменьшаются, все же оставаясь немного выше нормального уровня.

Активность холинэстеразы в плазме у больных бронхиальной астмой первой груп­пы одинакова как в период обострения болезни, так и во время ремиссии и почти не отличается от активности холинэстеразы в плазме у здоровых людей.

В период обострения болезни у больных II группы значительно уменьшены коли­чество адреналина и активность холинэстеразы в плазме, в то же время активность холинэстеразы в эритроцитах увеличена по сравнению со здоровыми людьми. Эта раз­ница особенно проявляется при исследовании количества адреналина в плазме и ак­тивности холинэстеразы в плазме и в эритроцитах в момент приступа бронхиальной астмы.

Количество ацетилхолина в сыворотке у больных бронхиальной астмой II группы в период обострения болезни почти такое же, как и у здоровых людей.

В период ремиссии происходят обратные изменения этих показателей: увеличи­вается количество адреналина и нарастает активность холинэстеразы в плазме, а ак­тивность холинэстеразы в эритроцитах уменьшается, и они почти совпадают с такими же показателями у здоровых людей.

Рис. 2. Средний уровень адрена­лина в плазме у 6 больных во время приступа бронхиальной астмы и после подкожного введения 1 мл 0,1% рас­твора адреналина. По горизонтали — время в минутах после введения адре­налина, по вертикали — количество ад­реналина в мг на 1 мл плазмы.

У больных III группы в период обострения болезни наблюдаются наиболее резкие сдвиги в сторону уменьшения количества адреналина в плазме по сравнению с уров­нем его у здоровых людей. Во время приступа бронхиальной астмы количество адре­налина в плазме почти в три раза меньше, чем у здоровых. Между приступами брон­хиальной астмы в период обострения бо­лезни количество адреналина в плазме мень­ше, чем у здоровых, на 35%. И даже в периоде ремиссии содержание адреналина в плазме остается значительно ниже нормы.

Существенной разницы в количестве ацетилхолина в сыворотке этих больных в период обострения болезни и в периоде ремиссии нет. У больных бронхиальной аст­мой III группы в среднем количество аце­тилхолина в сыворотке даже несколько меньше, чем у здоровых.

Во время приступа бронхиальной астмы у больных этой группы активность холин­эстеразы в эритроцитах немного выше, чем в контрольной группе, но уже в период обострения болезни между приступами ста­новится ниже, чем у здоровых; еще более она снижается в период ремиссии.

Активность холинэстеразы в плазме у больных III группы немного снижена во вр€мя приступа бронхиальной астмы, по­вышается между приступами и в период ремиссии становится чуть выше, чем у здоровых.

Индивидуальные колебания количества адренэргических и холннэргических ве­ществ в крови здоровых довольно велики и в значительной части случаев почти совпадают с пределами индивидуальных колебаний содержания этих веществ у боль­ных бронхиальной астмой всех трех групп.

Как видно на рис. 2, через 15 мин после инъекции адреналина (введенного в момент приступа) количество его в плазме у больных увеличивается, причем даже несколько больше, чем только за счет введения адреналина извне, даже допустив, что через 15 мин после инъекции весь введенный адреналин находился бы в крови. Воз­можно, что адреналин, примененный с лечебной целью, в этих случаях, помимо заме­стительного действия, оказывает еще и стимулирующее влияние на хромаффинную ткань.

Положительный терапевтический эффект от применения адреналина во время при­ступа бронхиальной астмы совпадает с увеличением его количества в плазме. Через 60 мин после введения больному адреналина количество его в плазме приближается к исходному.

Содержание адренэргических и холннэргических веществ в крови больных зависит от тяжести течения бронхиальной астмы и периода болезни.

Наиболее показательны н закономерны у большинства больных изменения в со­держании адреналина в плазме и изменения активности холинэстеразы в эритроцитах.

В меньшей степени изменяются количество ацетилхолина в сыворотке и активность холинэстеразы в плазме.

Поскольку индивидуальные колебания количества исследованных медиаторов в кро­ви здоровых людей велики и в значительной части случаев близки индивидуальным колебаниям уровня их в крови больных бронхиальной астмой, единичные определения их не имеют значительной диагностической ценности, но систематическое наблюдение за динамикой их может служить дополнительным методом контроля за течением болезни и правильностью лечения.

Как указывалось, некоторые авторы выражают сомнение в возможности характе­ристики состояния вегетативной нервной системы по содержанию медиаторов в кро­ви, так как в ряде случаев они не находили соответствия между количеством медиа­торов в крови и клиническими проявлениями сдвигов в вегетативной нервной системе. Однако наши исследования показывают, что по содержанию адренэргических и холин­эргических веществ в крови можно судить о конкретных сдвигах в вегетативной нервной системе у больных бронхиальной астмой.

Существенным аргументом в пользу этого является совпадение признаков пре­обладания тонуса блуждающего нерва во время приступа бронхиальной астмы со снижением количества адреналина в плазме (в 2—3 раза) и повышением активности холинэстеразы в эритроцитах. Показательно, что положительный терапевтический эффект при купировании приступа бронхиальной астмы адреналином сопровождается повышением его количества в крови.

Если в I группе больных (с редкими и легкими приступами удушья) между при­ступами содержание адреналина в плазме, ацетилхолина в сыворотке, а также актив­ность холинэстеразы в эритроцитах несколько повышены по сравнению со здоровыми, то, следовательно, повышен тонус всей вегетативной нервной системы без отчетливого преобладания симпатического или парасимпатического отдела.

Во II группе больных (с более частыми приступами) на основании значительно сниженного содержания адреналина в плазме и немного повышенной активности хо­линэстеразы в эритроцитах по сравнению со здоровыми можно говорить об относи­тельном угнетении симпатического отдела и абсолютном преобладании парасимпати­ческого.

Если в. III группе больных (с особо частыми и тяжелыми приступами) между приступами содержание адреналина в плазме уменьшено на 35% по сравнению со здоровыми, а активность холинэстеразы в эритроцитах снижена в меньшей степени (на 5,5%), то можно говорить о значительном угнетении симпатического отдела и относи­тельном преобладании тонуса парасимпатического.

В периоде ремиссии содержание медиаторов в крови больных бронхиальной аст­мой приближается к нормальному содержанию их в крови здоровых. Соответственно происходит нормализация функции вегетативной нервной системы. У больных I груп­пы снижается тонус обоих отделов, а у больных II и III групп повышается тонус симпатического и снижается тонус парасимпатического отдела.

В заключение следует отметить, что исследование содержания адренэргических и холинэргических медиаторов в крови больных бронхиальной астмой открывает пер­спективы для более точного определения деятельности вегетативной нервной системы у этих больных, для контроля за правильностью лечебных мероприятий и прогности­ческими выводами.