The role of the placenta in the formation of gestational complications in women with metabolic syndrome

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Плацента объединяет кровообращение беременной и плода, обеспечивает перенос питательных веществ, регулирует обмен дыхательных газов, способствуя росту и развитию плода [1, 2]. В неблагоприятных условиях она способна к адаптации для поддержания жизнеспособности плода, при этом наибольший упор делается на сохранение развития и функционирования головного мозга, в результате чего она подвергается морфологическим и функциональным изменениям [1].

Метаболический синдром (МС) тесно взаимосвязан с рядом акушерских осложнений, включая преэклампсию, плацентарную недостаточность, макросомию, задержку роста плода и антенатальную гибель плода, а также с развитием метаболических и сердечно-сосудистых нарушений у детей от внутриутробного периода до взрослой жизни [2–5].

При беременности, осложнённой МС, плацента подвергается усиленному воздействию воспаления, окислительного стресса, дислипидемии и изменённого уровня гормонов [6, 7]. Подобные сдвиги в гомеостазе приводят к нарушению развития и функции плаценты, ассоциированнму осложнениями как у беременной, так и у плода [8].

В этом обзоре обобщены современные знания о влиянии МС на формирование и функционирование плаценты и связанные с ними осложнения беременности, родов и послеродового периода.

ВЛИЯНИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА НА ТРОФОБЛАСТ В РАННИЕ СРОКИ БЕРЕМЕННОСТИ

На ранних сроках беременности трофобласт наиболее чувствителен к метаболическим изменениям. Даже небольшие сдвиги в гомеостазе могут иметь значительные негативные последствия в отношении развития плаценты и исхода беременности [8–10]. Метаболические изменения в организме беременных коррелируют с изменёнными уровнями факторов роста, цитокинов и молекул адгезии [8, 9], что позволяет предположить формирование неблагоприятной среды для развития плаценты.

НАРУШЕНИЕ ПРОЛИФЕРАЦИИ КЛЕТОК ТРОФОБЛАСТА ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

В основе нормального формирования плаценты лежит активная пролиферация трофобласта. Исследование in vitro продемонстрировало, что гипергликемия индуцирует остановку клеточного цикла в фазе G0 в клетках трофобласта, а также нарушает сигнальные пути фосфатидилинозитолфосфата, которые участвуют в пролиферации клеток [10].

МС может ингибировать пролиферацию клеток посредством эпигенетических модификаций, влияя на экспрессию микроРНК¹ (miR) в них [11]. Как гипергликемия, так и дислипидемия усиливают экспрессию miR-137, что приводит к гиперэкспрессии интерлейкина-6 и, как следствие, ингибированию пролиферации клеток трофобласта [12]. Кроме того, при МС повышается активность miR-136, ингибируя пролиферацию трофобласта путём подавления синтеза фактора транскрипции E2F1, который служит важным регулятором клеточного цикла, опосредующим переход из пресинтетической в синтетическую фазу клеточного цикла [13].

При МС снижается активность miR-362-5p, оказывающей влияние на внутриклеточный сигнальный путь PI3K/AKT вследствие прямого повышения секреции глутатион-дисульфидредуктазы, что приводит к ингибированию пролиферации клеток трофобласта [14]. В условиях изменённого гомеостаза при МС повышается экспрессия miR-520h, ингибируя пролиферацию клеток за счёт снижения активности комплекса серин/треонин киназ (mTOR) в трофобластических клетках [15].

НАРУШЕНИЕ ИНВАЗИИ ТРОФОБЛАСТА

МС приводит поверхностной миграции и недостаточной инвазии трофобласта, а как следствие, к аномальному ремоделированию спиральных артерий матки [16]. В модели на крысах инсулинорезистентность вызывала изменения в инвазии трофобласта, нарушение кровотока в плаценте и повышенное сосудистое сопротивление, что прямо пропорционально коррелировало с увеличением частоты мертворождения и гипотрофии плода [16].

По мере инвазии трофобласта в децидуально изменённый эндометрий вневорсинчатый трофобласт продуцирует ферменты системы активации фибриногена, матриксные металлопротеиназы и тканевые ингибиторы металлопротеиназ, которые регулируют ремоделирование внеклеточного матрикса и инвазию клеток трофобласта [17]. L. Belkacemi и соавт. показали, что при МС инвазия трофобласта снижалась приблизительно на 62%, а активность плазминогена урокиназного типа — фермента системы активации фибриногена — была ниже [18].

Повышение уровня E-кадгерина, снижение содержания белка Twist1 и виментина в клетках трофобласта под действием гипергликемии и дислипидемии нарушали процесс эпителиально-мезенхимального перехода. Этот переход не только участвует в инвазии трофобласта, но также регулирует дифференцировку синцитиотрофобласта и цитотрофобласта [19].

Исходя из вышесказанного, можно предположить, что метаболические нарушения в организме беременной ингибируют инвазию и миграцию трофобласта в I триместре беременности. Вышеописанные патофизиологические механизмы могут лежать в основе таких осложнений беременности, как преэклампсия, плацентарная недостаточность, задержка роста плода и антенатальная гибель плода.

ГИПОКСИЯ ТРОФОБЛАСТА ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

Ряд исследований продемонстрировал, что МС ассоциирован с плацентарной гипоксией [20–22]. Так, в мышиной модели инсулинорезистентность и дислипидемия коррелировали с повышенной экспрессией индуцируемого гипоксией фактора-1α, наряду с повышенной экспрессией фактора некроза опухоли α, интерлейкина-1β и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF — от англ. Vascular Endothelial Growth Factor), что может приводить к плацентарному гипоксическому стрессу и, как следствие, к нарушению развития сосудов плаценты [20].

Индуцируемый гипоксией фактор-1 регулирует процесс транскрипции в условиях гипоксии [22]. Кроме того, при ишемии повышается экспрессия трансформирующего фактора роста β, ингибирующего дифференцировку клеток трофобласта [22]. Экспрессия как индуцируемого гипоксией фактора-1α, так и трансформирующего фактора роста β снижается с увеличением концентрации кислорода, что создаёт условия для адекватной дифференцировки трофобласта и обеспечивает обширную инвазию цитотрофобласта в спиральные артерии [21, 22].

Однако J. Nteeba и соавт. продемонстрировали, что
в условиях гипергликемии толщина мембран клеток трофобласта значительно увеличивается за счёт массивного отложения коллагена. Подобное преобразование в клеточной мембране приводит к изменению градиентов концентрации кислорода в плаценте и локальной гипоксии на границе между беременной и плодом [23]. Более того, МС может нарушать развитие трофобласта, уменьшая реакцию стволовых клеток на низкий уровень кислорода [23].

АНГИОГЕНЕЗ В ПЛАЦЕНТЕ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

Ангиогенез в плаценте продолжается на протяжении всей беременности, что позволяет установить адекватное фетоматеринское кровообращение [24–28]. Клетки трофобласта секретируют ангиогенные факторы во время ремоделирования спиральных артерий матки. VEGF разрушает гладкомышечные и эндотелиальные клетки сосудов. Плацентарный фактор роста, экспрессирующийся в ворсинках трофобласта, способствует ангиогенезу в условиях гипоксии [24].

Ангиопоэтины (1-го и 2-го типов) и их рецептор Tie-2 играют важную роль в разрушении кровеносных сосудов [25]. Фактор роста фибробластов и тромбоцитарный фактор роста участвуют в васкулогенезе и ангиогенезе [26]. Растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 представляет собой растворимую форму VEGFR-1 с высоким сродством к VEGF, но без функции передачи сигнала [27]. Растворимый эндоглин ингибирует трансформирующий фактор роста β и блокирует активацию эндотелиальной синтазы оксида азота, тем самым нарушая ангиогенез [28].

Ряд исследований продемонстрировал снижение секреции VEGF, плацентарного фактора роста, плазминогена урокиназного типа и одновременное увеличение концентрации антиангиогенных факторов, таких как растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 и растворимый эндоглин в клетках трофобласта при МС [18, 29, 30].

В плаценте женщин с МС повышенное содержание VEGF, ангиопоэтинов, эндоглина и эндотелина может привести к дисбалансу между ангиогенными и антиангиогенными факторами [31]. При этом A. Tirpe и соавт. продемонстрировали, что небольшая гликемия при гестационном сахарном диабете и липидемия при ожирении сами по себе не изменяли экспрессию VEGF, в отличие от МС [32]. Кроме того, A. Alqudah и соавт. показали, что содержание FK506-связывающего белка, действующего как антиангиогенный белок и регулятор воспаления, снижалось в плаценте мышей с ожирением и длительно текущей гипергликемией [33].

Однако есть и контрверсионные данные, демонстрирующие, что гипергликемия и ожирение способствуют ангиогенезу посредством передачи сигналов фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K — от англ. phosphatidylinositol-3 kinase) в плаценте [34, 35]. Считают, что матриксная металлопротеиназа-1 мембранного типа (MT1-MMP — от англ. membrane-type matrix metalloproteinase-1) играет ключевую роль в ангиогенезе и расширении сосудов [34, 35].

Hiden и соавт. продемонстрировали, что в фетоплацентарных эндотелиальных клетках у женщин с гипергликемией и индексом массы тела >24,9 кг/м²экспрессия общей и активной MT1-MMP увеличивается на 54% относительно женщин с нормогликемией и индексом массы тела <24,9 кг/м²[35]. Кроме того, антитела, блокирующие MT1-MMP, снижали ангиогенез in vitro на 29%, а высокие уровни инсулина и инсулиноподобного фактора роста 2 стимулировали экспрессию MT1-MMP путём передачи сигналов PI3K через рецепторы инсулина [34].

Несмотря на контрверсионность информации об ангио­генезе в плаценте при МС и определяющих его факторах, несомненно, что баланс между ангиогенными и антиангио­генными факторами нарушается при МС, что может лежать в основе патогенеза преэклампсии, задержки роста плода и плацентарной недостаточности.

ИММУННЫЙ ОТВЕТ В ПЛАЦЕНТЕ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

Матка во время беременности колонизирована большим количеством иммунных клеток, наиболее распространённые из которых — децидуальные естественные киллеры (dNK) и макрофаги [34–36].

Максимальная концентрация dNK совпадает с началом ремоделирования спиральных артерий, а затем постепенно снижается по мере прогрессирования беременности [36, 37]. Поскольку dNK продуцируют фактор некроза опухоли α, плацентарный фактор роста, VEGF и MMP, основная биологическая функция dNK, связана с ремоделированиием спиральных артерий [38]. В мышиной модели дефицит dNK у мышей с МС приводил к снижению плотности сосудов и нарушению ремоделирования спиральных артерий [39].

Кроме того, при МС плацента инфильтрируется NK-клетками периферической крови [40]. C. McElwain и соавт. и M. Monaco-Brown и соавт. продемонстрировали, что количество цитотоксических CD16⁺ и CD56^– NK-клеток увеличивается как в материнской крови, так и в экстраворсинках плаценты при МС [41, 42]. Кроме того, уровень CD16⁺ и CD56^– прямо пропорционально коррелировал с длительностью МС [41, 42].

Макрофаги секретируют интерлейкин-33, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, хемокин CXCL1, трансформирующий фактор роста β, фактор некроза опухоли α, участвующие в регуляции инвазии и миграции клеток трофобласта [40]. In vitro лептинемия и гипергликемия стимулировали высвобождение интерлейкина-8 и интерферона γ, фактора некроза опухоли β, хемокина CXCL1 и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в большей концентрации, чем при нормальной беременности, создавая провоспалительную среду на границе между беременной и плодом [34, 36, 37].

Кроме того, цитокины, секретируемые макрофагами в строму ворсинок, не попадают в системный кровоток и накапливаются в плаценте [39, 40]. Это может способствовать запуску внутриплацентарного воспалительного каскада с накоплением множества провоспалительных медиаторов и стать причиной хронического виллита [39, 40].

Таким образом, хроническое воспаление у женщин с МС до беременности запускает каскад событий, которые создают воспалительную среду внутриутробно. Развитие плода в условиях воспалительной среды может оказать негативное долгосрочное влияние на здоровье потомства, включая риск развития нервно-психических расстройств (аутизм, дефицит внимания и гиперактивности) и метаболических заболеваний (ожирение, сахарный диабет 2-го типа) [43].

ВЛИЯНИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА НА ПЛАЦЕНТУ В ПОЗДНИЕ СРОКИ БЕРЕМЕННОСТИ

МС матери приводит к увеличению массы и транспортной поверхности плаценты, что может способствовать макросомии плода [44, 45]. В метаанализе J. Kubler и соавт. выявили линейную корреляцию между объёмом плаценты в I триместре беременности и массой тела новорождённого [44]. ­Однако существует и контрверсионное мнение о том, что масса плаценты обратно пропорциональна её эффективности в связи с изменениями структуры сосудистой сети [46].

В исследовании S. Sureshchandra и соавт. и G. Daskalakis и соавт. в плацентах женщин с ожирением отмечена задержка созревания ворсинчатого хориона, проявляющаяся в уменьшенном количестве ворсин [47, 48]. Аналогичным образом, в плацентах беременных с гестационным сахарным диабетом обнаружены незрелость ворсин, и, как следствие, значительное снижение эффективности плаценты [48]. Подобные изменения могут приводить к задержке роста плода и рождению детей, маловесных для гестационного возраста.

ЭНДОКРИННАЯ ФУНКЦИЯ ПЛАЦЕНТЫ

Плацента выполняет множество эндокринных функций на протяжении всей беременности. В слое клеток синцитиотрофобласта синтезируется ряд гормонов, в том числе хорионический гонадотропин человека, плацентарный лактоген (PL — от англ. placental lactogen) и плацентарный гормон роста [49].

Считают, что МС матери приводит к снижению уровней РНК PL и плацентарного гормона роста в плаценте [50, 51]. В свою очередь, нарушение регуляции синтеза PL во внутриутробном периоде может повлиять на метаболический статус во взрослом возрасте [51].

Fleenor и соавт. c целью изучения осложнений, вызванных нехваткой PL, создали модель мышей с недостатком рецепторов PL, параметры которой сравнили со здоровыми мышами. Авторы продемонстрировали, что потомство мышей с недостатком рецепторов PL на 7-й день жизни имело меньшую массу тела и более высокие концентрации глюкозы в крови по сравнению с контрольной группой. В течение первых недель жизни у мышей с недостатком рецепторов также возникала задержка роста и развивалась гипогликемия. В течение следующих месяцев наблюдения у мышей исследуемой группы развились ожирение, гиперлептинемия, гипергликемия натощак и резистентность к инсулину [52]. Основываясь на этих результатах, можно сформулировать теорию о том, что PL играет роль в регуляции роста плода и формировании его метаболического статуса.

ПЛАЦЕНТАРНЫЙ ТРАНСПОРТ ПИТАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

Плацентарные транспортные белки, локализованные в синцитиотрофобласте, отвечают за избирательный транспорт жирных кислот, глюкозы, кислорода, аминокислот и витаминов [53, 54]. МС приводит к снижению экспрессии транспортёров, что может влиять на снабжение плода питательными веществами.

Плацента регулирует доставку жирных кислот развивающемуся плоду посредством транспорта и метаболизма липидов [54, 55]. Материнская поверхность синцитиотрофобласта содержит эндотелиальную липазу, которая гидролизует триглицериды с высвобождением жирных кислот [54–56]. Дислипидемия и гипергликемия матери способствуют снижению окисления жирных кислот в митохондриях плацентарных клеток [56–58]. Как ожирение, так и гестационный сахарный диабет независимо связаны со снижением экспрессии матричной РНК эндотелиальной липазы, а также её мембранных транспортных белков FATP1 и FATP4 [59].

В плаценте человека присутствуют три изоформы транспортёра глюкозы: GLUT1, GLUT3 и GLUT4 [58, 59]. Экспрессия GLUT1 в базальной мембране увеличивается у женщин с ожирением, рожающих макросомных детей, и положительно коррелирует с массой тела при рождении [57–59]. Аналогичные результаты были обнаружены у женщин с гестационным сахарным диабетом, у которых экспрессия GLUT1 в базальной мембране плаценты увеличивается приблизительно в 2 раза относительно женщин с нормогликемией [60].

Контрверсионно, P. Nogues и соавт. продемонстрировали, что при МС значительно снижается экспрессия матричной РНК GLUT1 только на эмбриональной стороне плаценты. Авторы полагают, что плацента может адаптировать экспрессию своих генов-переносчиков, чтобы сбалансировать потребность плода в избыточном притоке питательных веществ [61].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

МС, оказывает влияние на формирование и функционирование плаценты на молекулярно-генетическом и клеточном уровнях, нарушая внутриклеточные процессы в трофобласте, его инвазию и кислородно-транспортную функцию плаценты. Данные изменения ассоциированы с такими осложнениями МС, как плацентарная недостаточность, преэклампсия, задержка роста плода, макросомия, антенатальная гибель плода, а также с метаболическими нарушениями у детей в долгосрочной перспективе.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. А.Ак.О. — концептуализация, общее руководство, администрирование проекта; Е.В.М. — анализ, создание черновика; И.В.Б. — методология, редактирование рукописи; А.Аг.О. — исследование, визуализация; Ж.Ж.С. — создание черновика, визуализация.
Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

ADDITIONAL INFORMATION

Authors’ contribution. A.Ak.О. — conceptualization, supervision, project administration; E.V.М. — formal analysis, writing — original draft; I.V.B. — methodology, writing – review & editing; A.Ag.О. — investigation, visualization; Zh.Zh.S. — writing — original draft, visualization.
Funding source. The study had no sponsorship.
Competing interests. The authors declare that there is no conflict of interest in the presented article.

About the authors

Agamurad A. Orazmuradov

Peoples' Friendship University of Russia

Email: orazmurzdov_aa@rudn.university
ORCID iD: 0000-0003-0145-6934
SPIN-code: 3240-2959

MD, Dr. Sci. (Med.), Prof., Depart. of Obstetrics and Gynecology with a Course of Perinatology, Medical Institute

Russian Federation, Moscow

Ekaterina V. Mukovnikova

Peoples' Friendship University of Russia

Author for correspondence.
Email: mukovnikova1997@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9646-0156
SPIN-code: 3246-7372

P.G. (Med.), Depart. of Obstetrics and Gynecology with a Course of Perinatology, Medical Institute

Russian Federation, Moscow

Irina V. Bekbaeva

Peoples' Friendship University of Russia

Email: iridescentgirl@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8679-4061
SPIN-code: 4486-1063

MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant, Depart. of Obstetrics and Gynecology with a Course of Perinatology, Medical Institute

Russian Federation, Moscow

Aylar A. Orazmuradova

Peoples' Friendship University of Russia

Email: leily_oraz@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5637-419X
SPIN-code: 3458-1392

Resident, Depart. of Obstetrics and Gynecology with a Course of Perinatology, Medical Institute

Russian Federation, Moscow

Zhasmin Zh. Suleymanova

Peoples' Friendship University of Russia

Email: 1042210350@pfur.ru
ORCID iD: 0000-0003-1232-5753
SPIN-code: 1393-7291

P.G., (Med.), Depart. of Obstetrics and Gynecology with a Course of Perinatology, Medical Institute

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files