Disorders of hemostasis as the main pathogenetic mechanism in the development of menopausal abnormal uterine bleeding

Abstract

Keywords

Аномальное маточное кровотечение (АМК) — маточное кровотечение, патологическое по объёму, регулярности и/или длительности. АМК распространены и затрагивают 14–25% женщин репродуктивного возраста. В Великобритании АМК находятся на 4-м месте среди причин обращения за гинекологической помощью, они затрагивают около 1 млн женщин в год. В России за 2016 г. зарегистрировано 537 000 новых случаев АМК [1, 2].

Для обозначения причин АМК Международной ассоциацией акушеров-гинекологов разработана рабочая классификация PALM-COEIN [от англ. Polyp, Adenomyosis, Leiomyoma, Malignancy and hyperplasia, Coagulopathy, Ovulatory disorders, Endometrial disorders, Iatrogenic cau­ses, Not classified — полипы, аденомиоз, лейомиома/миома, малигнизация/гиперплазия, коагулопатия, овуляторные нарушения, эндометриоидные причины, ятрогенные причины и неустановленный генез]. Следует отметить, что PALM отражает структурные причины АМК, COEIN — функциональные. Кроме того, АМК классифицируют по их отношению к возрасту: пубертатного, репродуктивного, пременопаузального, менопаузального и постменопаузального периодов [3].

Средний возраст наступления менопаузы во всём мире составляет 48,8 года со значительными колебаниями этого показателя в зависимости от географического региона проживания женщин, в России он колеблется от 49 до 51 года [4].

Наиболее частыми причинами АМК в пре- и постменопаузальном периодах бывают гиперплазия и рак эндометрия, лейомиома, аденомиоз. Достоверно известно, что риск рака эндометрия в постменопаузе увеличивается в разы, однако в 7% случаев он возникает у женщин моложе 50 лет [1]. Следует отметить, что вероятность развития рака эндометрия увеличивается при ожирении и сахарном диабете [1].

В отношении патологии гемостаза как первопричины возникновения АМК в постменопаузальном периоде в доступной литературе нами не обнаружено публикаций, посвящённых данной проблеме. Однако существуют единичные сообщения об АМК репродуктивного и перименопаузального периода — как основной жалобы в манифесте гемобластозов [5].

Патологии системы гемостаза как первичной причине АМК отведено значимое место в генезе маточных кровотечений периода пубертата и репродукции: 20% в подростковом возрасте и 10% у женщин репродуктивного возраста. Приводят и более высокие значения частоты данного фактора. Установлено, что в пубертатном возрасте причиной обильных менструальных кровотечений независимо от времени их первого проявления (до 2 лет от менархе или позднее) в 48% наблюдений становятся различные нарушения гемостаза, в основном это тромбоцитарная дисфункция (18%), болезнь Виллебранда (13%), дефицит факторов коагуляции (12%) [6].

Однако клиническая практика позволяет уделить особое внимание нарушениям системы гемостаза при сопутствующей соматической патологии как основному патогенетическому механизму в возникновении АМК в постменопаузальном периоде с описанием собственных наблюдений: пациентки после трансплантации печени по поводу цирроза на фоне хронического вирусного гепатита С, пациентки с первичной идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, манифестировавшей в позднем возрасте.

Хронические заболевания печени характеризуется переменным дефицитом факторов системы гемостаза, как про-, так и антикоагулянтов, в большей степени за счёт снижения синтеза, а не повышения потребления. Возникает увеличение количества фактора Виллебранда и фактора VIII, а также тромбоцитопения. При развитии синдрома портальной гипертензии с гепатолиенальным синдромом появляется панцитопения. Для хронических заболеваний печени характерно повышение в крови содержания растворимого фибрина, тканевого фактора и тромбина, D-димера, фрагментов протромбина 1+2 [7, 8].

По данным Armando Tripodi (2017), при оценке состояния коагуляционного звена системы гемостаза у пациентов с хроническими заболеваниями печени путём проведения теста генерации тромбина обнаруживают повышенный эндогенный тромбиновый потенциал, что по сути является отражением гиперкоагуляции. Автор связывает данное явление, с одной стороны, с увеличением содержания фактора VIII, одного из самых мощных катализаторов процесса синтеза тромбина, с другой стороны — со снижением синтеза протеина С. Таким образом, баланс процесса коагуляции нарушен за счёт дефицита как анти-, так и прокоагулянтов [7].

Существуют убедительные экспериментальные доказательства того, что увеличенный уровень фактора Виллебранда у этих пациентов компенсирует относительную тромбоцитопению и дефицит витамин K-зависимых факторов свёртывания крови, однако при уровне тромбоцитов выше 100×109/л [7].

Принято считать, что для хронических заболеваний печени характерен гиперфибринолиз. Следует отметить, что при оценке последнего использовалась оценка про- или антифибринолитических параметров [7].

По мнению Armando Tripodi, при оценке системы фибринолиза данные достаточно противоречивы: для хронических заболеваний печени характерен гиперфибринолиз, в основном из-за значительного снижения количества ингибитора фибринолиза TAFI. Однако есть исследование, свидетельствующее о существенном сбалансировании фибринолиза из-за параллельного снижения содержания обоих — про- и антифибринолитических веществ [7].

После трансплантации печени наиболее характерным изменением в системе гемостаза становится тромбоцитопения, причинами которой могут быть как иммуносупрессивная терапия, так и развитие иммунной тромбоцитопении на фоне трансплантации, недостаточное восстановление функций печени. Тромбоцитопения распространена в раннем посттрансплантационном периоде, как правило, лёгкой степени тяжести. Обычно она разрешается в течение 1 мес, однако есть сообщения о длительности тромбоцитопении до 3,5 лет [9].

Приводим клиническое наблюдение. Пациентка З. 44 лет, инвалид II группы (цирроз печени, трансплантация печени). Обратилась в приёмный покой с жалобами на мажущие кровянистые выделения из половых путей в течение 4 дней (две подкладные в сутки) после 4 лет менопаузы. В анамнезе маточные крово­течения отрицает.

Перенесённые заболевания: острые респираторные и детские инфекции, хронический бронхит. Сопутствующие заболевания: инсулинзависимый сахарный диабет, хронический вирусный гепатит С, цирроз печени. Приём алкоголя, наркотических веществ, курение отрицает. За 9 мес до данного обращения проведена трансплантация печени. Постоянно принимает такролимус в дозе 8 мг/сут. Состоит на диспансерном учёте у терапевта и гастроэнтеролога. Наследственный анамнез отягощён циррозом печени у матери.

Менструальная функция не была нарушена. Менопауза в 40 лет. Половая жизнь с 16 лет. Беременностей две: первая закончилась родами в срок, оперативными на фоне тяжёлой пре­эклампсии (послеоперационный период про­текал без особенностей); вторая беременность закончилась самопроизвольным выкидышем на сроке 4 нед.

Из анамнеза известно, что в течение последних 2 нед заметила появление периодических синячковых высыпаний на коже. Десневые и носовые кровотечения отрицает.

Объективный статус: рост 164 см, масса тела 61 кг. Состояние при поступлении удовлетворительное, кожные покровы и видимые слизистые оболочки бледно-розовые, на коже нижних конечностей — единичные петехиальные высыпания. Симптом «щипка» положительный. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Язык чистый, влажный. Тоны сердца ясные, ритм правильный. Артериальное давление 110/70 мм рт.ст., пульс 80 в минуту, ритмичный, удовлетворительного наполнения. В лёгких дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезёнка не пальпируются, симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Стул регулярный, мочеиспускание не нарушено.

St. genitalis. Наружные половые органы развиты правильно. Слизистая оболочка влагалища и влагалищной части шейки матки не изменена, наружный зев щелевидный.

P.V. Влагалище ёмкое. Шейка матки длиной до 4,0 см, наружный зев закрыт. Тело матки в антефлексии, не увеличено, плотное, подвижное, безболезненное. Придатки не определяются. Своды свободные. Выделения кровянистые, мажущие.

Данные клинико-лабораторных исследований.

Общий анализ крови: гемоглобин 105 г/л, лейкоциты 6,7×109/л, эритроциты 3,1×1012/л, тромбоциты 75×109/л, гематокрит 27,6%, скорость оседания эритроцитов 14 мм/ч. Лейкоцитарная формула: палочкоядерных нейтрофилов 5%, сегментоядерных нейтрофилов 69%, эозинофилов 2%, моноцитов 6%, лимфоцитов 18%.

Коагулограмма: фибриноген 1,8 г/л (норма 2–4 г/л), международное нормализованное отношение 1,0 (норма до 1,0), протромбиновое отношение 1,01 (норма до 1,0).

Данные ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза. Тело матки 53×41×48 мм, эндометрий не лоцируется, полость матки расширена до 10 мм, содержимое — кровь, сгустки без кровотока. Правый яичник 25×25 мм, без особенностей. Левый яичник 22×15 мм, без особенностей. Свободной жидкости за маткой нет.

Учитывая отсутствие убедительных данных за острую гинекологическую патологию, наличие тромбоцитопении, изменений в коагулограмме, пациентке рекомендована консультация терапевта, а также этамзилат в таблетках.

Как уже было отмечено выше, наиболее частым изменением в системе гемостаза после трансплантации печени бывает тромбоцитопения, как правило, лёгкой степени тяжести, разрешается в течение 1 мес после операции. В приведённом случае на момент обращения у пациентки проходил 10-й месяц послеоперационного периода. Она получает иммуносупрессивную терапию, которая сама по себе способна вызвать тромбоцитопению. Кроме того, при сборе анамнеза выяснено, что в течение последних 2 нед женщина стала отмечать появление периодических синячковых высыпаний на коже. При объективном обследовании были отмечены положительный симптом «щипка», синячковые и петехиальные высыпания на коже нижних конечностей.

Любое постменопаузальное маточное кровотечение подозрительно на наличие органической патологии, в первую очередь гиперплазии и рака эндометрия, что обусловливает необходимость его биопсии путём раздельного выскабливания цервикального канала и полости матки. В приведённом выше случае по данным УЗИ органов малого таза эндометрий не лоцируется, полость матки расширена до 10 мм, содержимое — кровь, сгустки без кровотока. Нет показаний для выскабливания полости матки и цервикального канала. Более того, данная манипуляции может усугубить её состояние на фоне тромбоцитопении. В приведённом клиническом наблюдении, на наш взгляд, именно тромбоцитопения стала причиной маточного кровотечения в постменопаузальном периоде.

Далее приводим второе клиническое наблюдение АМК на фоне идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП).

ИТП (болезнь Верльгофа) — заболевание, представляющее собой изолированную иммуноопосредованную тромбоцитопению (количество тромбоцитов в периферической крови менее 100×109/л), возникающую и/или сохраняющуюся без каких-либо явных причин, с геморрагическим синдромом различной степени выраженности или без него. Диагноз ИТП представляет собой диагноз исключения. Для диагностики ИТП необходимо проведение полного комплексного обследования [8, 10].

Заболеваемость ИТП в мире составляет 1,6–3,9 на 100 тыс. населения в год. Среди взрослых и детей распространённость колеблется от 4,5 до 20 на 100 тыс. населения. ИТП не имеет географических особенностей распространения. Мужчины болеют в 3–4 раза реже, чем женщины, в репродуктивном возрасте эта разница ещё больше — в 5–6 раз. Чаще всего болеют люди в возрасте от 20 до 40 лет (54%), в 20% случаев — в возрасте от 40 до 60 лет, редко болезнь развивается у пациентов старше 70 лет (2%) и моложе 20 лет.

Клинически заболевание характеризуется геморрагическим синдромом, спонтанным или посттравматическим, с преимущественной локализацией на коже и слизистых оболочках (петехии и экхимозы, носовые и десневые кровотечения), что зависит от степени тромбоцитопении. Маточные, желудочно-кишечные кровотечения и гематурия встречаются реже и, как правило, возникают при выраженной тромбоцитопении [10].

Следует отметить, что «внезапное» возникновение ИТП в возрасте старше 60 лет должно насторожить врача, потому что оно может быть проявлением гематологического паранеопластического синдрома [8, 11].

Приводим собственное клиническое наблюдение. Пациентка 69 лет, пенсионер, доставлена бригадой скорой медицинской помощи в приёмный покой с предварительным диагнозом «маточное кровотечение».

Жалобы на мажущие кровянистые выделения из половых путей в течение 2 дней (две подкладные в сутки), слабость. В анамнезе маточные кровотечения отрицает.

Перенесённые заболевания: острые респираторные и детские инфекции, хронический бронхит, тромбоз глубоких вен левой нижней конечности в 68 лет, гемолитико-уремический синдром в 68 лет. Сопутствующие заболевания: болезнь Верльгофа с 65 лет, В12-дефицитная анемия с синдромом гемолиза, гипертоническая болезнь III степени, риск 4, хроническая сердечная недостаточность I, функциональный класс III; сахарный диабет 2-го типа. Из гинекологических заболеваний отмечает миому тела матки с 43 лет. На момент обращения препараты, влияющие на систему гемостаза, не получает. Наследственный анамнез не отягощён.

Менструальная функция не была нарушена. Менопауза в 50 лет. Половая жизнь с 23 лет. Беременностей три, все закончились родами в срок без осложнений.

В условиях онкологической клиники проведено выскабливание полости матки и цервикального канала с целью исключения заболевания эндометрия в связи с выявлением гиперплазии эндометрия по данным УЗИ. Патогистологически: в сохранённых участках эндометрия выявлена картина атрофии эндометрия. В процессе обследования в условиях онкологической клиники по результатам УЗИ обнаружены диффузные изменения селезёнки, заподозрена её неоплазия. Кроме того, обнаружен двусторонний гидроторакс, проведён торакоцентез, результат цитологического исследования — клетки без явлений атипии.

Объективный статус. Рост 165 см, масса тела 70 кг. Состояние при поступлении удовлетворительное, кожные покровы и видимые слизистые оболочки субъиктеричные, с мелкототечной петехиальной сыпью без явлений некроза. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Язык у корня обложен белым налётом, сухой, с отпечатками зубов по краям и точечными геморрагиями. Тоны сердца ясные, ритм правильный. Артериальное давление 130/70 мм рт.ст., пульс 80 в минуту, ритмичный, удовлетворительного наполнения. В лёгких дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный. Нижний край печени определяется на 2 см ниже рёберной дуги, печень чувствительна при пальпации. Селезёнка увеличена, бугристая, чувствительная при пальпации. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Отмечает запоры до 2 дней, мочеиспускание не нарушено.

St. genitalis. Наружные половые органы развиты правильно. Слизистая оболочка влагалища и влагалищной части шейки матки не изменена, наружный зев щелевидный.

P.V. Влагалище ёмкое. Шейка матки длиной до 3,0 см, наружный зев закрыт. Тело матки в антефлексии, увеличено до 9 нед беременности за счёт множества мелких миоматозных узлов, плотное, подвижное, безболезненное. Придатки не определяются. Выделения кровянистые, ­мажущие.

Данные лабораторных и инструментальных исследований.

Общий анализ крови: гемоглобин 93 г/л, лейкоциты 7,3×109/л, эритроциты 3,64×1012/л, тромбоциты 90×109/л, гематокрит 26,1%, средний объём эритроцита 71,7 фл., скорость оседания эритроцитов 50 мм/ч. Лейкоцитарная формула: палочкоядерных нейтрофилов 2%, сегменто­ядерных нейтрофилов 62%, эозинофилов 1%, моноцитов 5%, лимфоцитов 30%. Свёртыва­емость по Сухареву 6 мин 20 с.

Коагулограмма: фибриноген 4,8 г/л (норма 2–4 г/л), международное нормализованное отношение 1,64 (норма до 1,0), протромбиновое отношение 1,3 (норма до 1).

Данные УЗИ органов малого таза. Тело матки 85×36×94 мм, миометрий неоднородный за счёт миоматозных субсерозно-интерстициальных узлов, максимальный диаметром до 1,0 см; эндометрий не лоцируется. Придатки матки не визуализируются. Свободной жидкости за маткой нет.

Учитывая отсутствие убедительных данных за острую гинекологическую патологию, наличие выраженной тромбоцитопении, изменений в коагулограмме, пациентка направлена на госпитализацию в терапевтический стационар, где на фоне гемостатической терапии в динамике кровомазание прекратилось.

В настоящее время пациентка проходит обследование для исключения неоплазии органов кроветворения.

Таким образом, клиницисту необходимо помнить, что патология системы гемостаза у пациенток в постменопаузе, как самостоятельная, так и на фоне соматической патологии, хотя и не настолько часто, как остальные причины, но бывает основным патогенетическим механизмом в возникновении АМК. При тщательном сборе анамнеза указание на необоснованное появление синячковой сыпи и десневые кровотечения должно насторожить врача. Необходимо также помнить, что внезапно возникшие иммунные цитопении, тромбозы в позднем возрасте достаточно часто бывают составляющими гематологического паранеопластического синдрома и должны настораживать и направлять в сторону исключения неоплазии, в первую очередь кроветворной системы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.