Antiviral antibodies in children with rheumatoid arthritis during immunosuppressive therapy

Full Text

У 136 детей с ревматоидным артритом, в том числе у 50 — в дина­мике лечения, проведено исследование сыворотки крови на антитела к вирусам крас­нухи, гриппа, адено и парагриппа. Гиперпродукция антител к вирусу краснухи выяв­лена у больных ювенильным ревматоидным артритом наряду со сниженными по срав­нению с возрастной нормой титрами антител к вирусам гриппа В, адено и пара­гриппа типов 2 и 3. Несмотря на отсутствие контактов с больными клинически вы­раженной краснухой, значительные колебания титра антител к этому вирусу у боль­ных ювенильным ревматоидным артритом наблюдались чаще, чем колебания титра антител к другим вирусам. Прирост титра противовирусных антител у детей, лечен­ных цитостатиками, практически не отличался от его показателя у больных, не по­лучавших иммунодепрессантов. У больных, находившихся на гормонотерапии, при­рост титра антител к вирусам — возбудителям респираторных интеркуррентных за­болеваний и к вирусу краснухи Обнаруживался реже, чем у больных сравниваемых групп.

Ключевые слова: ювенильный ревматоидный артрит, антитела, краснуха.

1 таблица, 1 иллюстрация. Библиография: 6 названий.

Данные по изучению противовирусных антител в сыворотке крови больных юве­нильным ревматоидным артритом (ЮРА) в работах последних лет обсуждаются с точки зрения возможной этиологической связи этой болезни с вирусной инфекцией. При этом в качестве возможного этиологического агента рассматривается вирус крас­нухи, титры антител к которому в ряде исследований существенно превышали уро­вень антител той же специфичности в контроле [5, 6].

Мы не встретили в литературе сведений о влиянии иммунодепрессивной терапии на уровень антител к вирусным антигенам при ЮРА. Данные, касающиеся титров противовирусных антител на фоне иммунодепрессивной терапии у взрослых при раз­личных системных заболеваниях соединительной ткани, противоречивы. Так, при системной красной волчанке В. А. Насонова и сотр. обнаружили существенное сни­жение уровня противокоревых антител на фоне лечения цитостатиками и гормонами [1, 2]. В. В. Синяченко и соавт. при этом же заболевании не выявили какого-либо влияния аналогичной терапии на титры антител к ряду вирусных антигенов. Нако­нец, Даулинг и соавт. наблюдали заметный прирост титра антител к цитомегаловиру­су у 8 из 14 пациентов с различными системными заболеваниями, в том числе с рев­матоидным артритом, леченных азатиоприном [4].

В настоящем сообщении представлены результаты изучения некоторых противо­вирусных антител в зависимости от проводившегося лечения у детей, больных рев­матоидным артритом.

Всего было обследовано 136 больных в возрасте от 3 до 15 лет и 118 детей той же возрастной категории, не страдающих ревматоидным артритом и какими-ли­бо другими хроническими болезнями. Анализ зависимости уровня антител в динамике интеркуррентных вирусных инфекций от иммунодепрессивной терапии проведен на ограниченной выборке — у 50 детей, пробы крови у которых брали повторно от 2 до 6 раз. У 16 детей этой группы была диагностирована суставно-висцеральная форма болезни и у 34 — суставная. В соответствии с проводившейся терапией дети были разделены на 3 группы.

Больные 1-й группы (16 чел.) получали преднизолон в суточной дозе 1 мг на 1 кг массы тела. 3 пациента этой группы были обследованы также в динамике полу­чения азатиоприна и 3 — на фоне лечения салицилатами до или после гормоноте­рапии.

 

Больных 2-й груп­пы (11 чел.) лечи­ли цитостатиками (7 из них получали азатиоприн в суточ­ной дозе 1 мг на 1 кг массы тела и 4 — лейкеран в су­точной дозе 0,2 мг на 1 кг массы тела.

Больные 3-й груп­пы (23 чел.) были обследованы на фо­не противовоспали­тельной терапии с ис­пользованием сали­цилатов и пиразоло­новых препаратов.

Сыворотки храни­ли до исследования при температуре ми­нус 25° Ç. Все про­бы, полученные от одного больного, ис­пытывали на содер­жание определенных противовирусных ан­тител одномоментно в одной реакции. Ан­титела к вирусам краснухи, гриппа ти­пов. Al, А2, В, С, парагриппа типов I, II, III и Сендай опре­деляли в реакции торможения гемагглю­тинации, антитела к аденомовирусу групповому антигену - в реакции связывания компонента.

При анализе влияния имуннодепресивной терапии на продукцию противовирусных антител путем сравнения средних геометрических титров этих антител у детей трех выделенных выше групп мы не обнаружили угнетения продукции антител, свя­занного с тем или иным иммунодепрессантом. Более того, у больных, обследованных на фоне гормонотерапии, титры антител к вирусам краснухи, адено и к некоторым парагриппозным антигенам были несколько выше, чем у детей, не получавших им­мунодепрессантов. Отмеченная разница была статистически незначимой. Естественно, что эти категории детей отличались по форме болезни и по активности процесса, а соответственно могли отличаться и по «исходному» уровню антител. В связи с этим более информативным нам представлялся анализ изменения уровня антител у детей сравниваемых групп на фоне интеркуррентных вирусных инфекций. В этот анализ включены результаты исследования парных сывороток, полученных у детей, пере­несших ОРЗ или контактировавших с такими больными. Исследование проводили в 2 специализированных детских клиниках (в Москве и Уфе), в которых за период на­блюдения не было зарегистрировано ни одного заноса краснухи, но были ограничен­ные вспышки ОРЗ и гриппа. У 32 из. 50 больных, обследованных в динамике, отме­чены четырехкратный прирост титра антител к одному или к нескольким вирусным антигенам или столь же выраженное снижение уровня антител. В ряде случаев при­рост титра антител к одному антигену сопровождался снижением титра антител к другому. У детей, обследованных многократно на протяжении нескольких месяцев, регистрировались выраженные колебания титра антител к ряду вирусных антигенов на протяжении всего периода наблюдения. Колебания уровня антител к вирусам, возможным возбудителям интеркуррентных ОРЗ, обнаруживались как на фоне этих заболеваний, так и у детей, находившихся в контакте с заболевшими. Колебания титра антител к вирусу краснухи не были связаны ни с клинически выраженной краснухой у обследованных, ни с установленными контактами.

Прирост титра антител к вирусам гриппа, адено и парагриппа был выявлен в 1,8—10,1 % соответствующих парных исследований, и приблизительно в таком же числе наблюдений мы констатировали существенное снижение титра антител к тем же антигенам. Значительно чаіце₇ встречались прирост и снижение титра антител к вирусу краснухи: и то, и другое в 26%. У детей, находившихся на лечении в разных клиниках, различались между собой лишь показатели содержания антител к вирусу гриппа С. Только у больных в Московской клинике были выявлены приросты титра антител к этому вирусу. Соответственно у больных этой клиники антитела обнару­живались более часто. Выраженные колебания уровня антител к другим вирусам, включая вирус краснухи, наблюдались практически одинаково часто в обеих клини­ках.

Колебания уровня противовирусных антител можно рассматривать как реакцию на вирусную инфекцию. С экзогенной интеркуррентной вирусной инфекцией, вероят­но, можно связать основную часть отмеченных у больных приростов и спадов уровня антител к вирусам гриппа, парагриппа и адено. Колебания титра антител к вирусу краснухи при отсутствии заносов этой инфекции в оба отделения следует связать, по-видимому, с активацией эндогенного вируса краснухи, персистенция которого предполагается у больных ЮРА [5, 6].

При сопоставлении колебаний уровня противовирусных антител у больных трех сравниваемых групп по сумме выраженных изменений титра изученных антител ста­тистически значимых различий выявлено не было. Однако прирост титра антител у детей, получавших преднизолон, отмечался значительно реже, чем у детей 2 и 3-й групп. Существенно более часто, чем прирост, у этих детей наблюда­лось снижение титра противовирусных антител (Р<0,02). У больных, леченных ци­тостатиками, число снижений титра превышало число приростов не так существенно. У детей 3-й группы частота приростов титра несколько (статистически незначимо) превышала частоту снижений. Эта тенденция более наглядно прослеживается на при­мере антител к вирусу краснухи. У детей, не получавших иммунодепрессантов в пе­риод обследования (3-я группа), прирост титра антител к данному вирусу отмечен в 33,3%, а снижение — в 18,5% исследований; на фоне цитостатиков соответствую­щие показатели составляли 25,0% и 31,3%. Прирост титра антител к вирусу крас­нухи у больных, получавших преднизолон, не был выявлен ни в одном из 8 парных исследований, снижение отмечено в 3.

Таким образом, у больных ревматоидным артритом детей, получающих гормональ­ные препараты, снижена способность продуцировать антитела к ряду вирусных анти­генов как при наслоении интеркуррентной вирусной инфекции, так и при активации латентной «эндогенной» инфекции. Подобного снижения не выявлено у больных, ле­ченных азатиоприном или лейкераном.

Отмеченные в настоящем исследовании высокие титры антител к вирусу краснухи и выраженные колебания уровня этих антител вне связи с клинически выраженной краснухой у больных или в окружении могут свидетельствовать в пользу гипотезы об этиологической связи ЮРА с персистенцией вируса краснухи [5, 6]. Если выяв­ленные колебания титра антител к этому вирусу связаны с активацией хронической инфекции, то следует обратить внимание на тот факт,-что в большинстве случаев эту активацию мы наблюдали при интеркуррентных ОРЗ, и юна не была связана с назна­чением иммунодепрессивной терапии.

 

 

Антитела к вирусным антигенам в сыворотке крови детей, больных ревматоидным артритом

Антигены вирусов	Сравниваемые группы детей
	больные ревматоидным артритом			не страдающие ревматоидным артритом (контроль)
	n	Р	М ± 2 m	n	р	М. ± 2 m
А2/68	185	79,5*	6,3±0,4	173	91,9	6,8±0,4
Гриппа    В	185	59,8 *	4,5±0,2 *	173	72,8	5,3 ±0,2
С	185	56,3	4,5 ±0,3	173	57,2	4,4±0,2
Сендай	l85	59,8	4,7±0,3	173	65,3	4,8±0,2
Пара-       I	185	20,8 *	3,2±0,2	173	32,3	3,4±0,2
гриппа    II	185	37,6*	3,5±0,2 *	173	54,8	4,3 ±0,2
III	185	60,3 *	5,0±0,4 *	173	86,1	6,1 ±0,2
Краснухи	184	91,0	7,5±0,3 **	115	83,5	6,4±0,4
Кори	124	49,2	4,2 ±0,6	63	34,9	3,8±0,4
Аденовирусный групповой антиген	173	50,9	3,2 ±0,2	161	54,6	3,5±0,2

 

Примечание: n — количество сывороточных проб, исследованных на содер­жание антител данной специфичности; Р — частота обнаружения антител (%); М±2m— средняя геометрическая величина титра антител (—log₂); * — ниже, чем в контроле при Р < 0,01; ** — выше, чем в контроле при Р < 0,01.

 

About the authors

L. S. Lozovskaya

Research Institute of Pediatrics of the USSR Academy of Medical Sciences, Moscow Research Institute of Viral Preparations M3 USSR, Bashkir Medical Institute

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com

Department of Hospital Pediatrics

Russian Federation

A. F. Mitchenko

Research Institute of Pediatrics of the USSR Academy of Medical Sciences, Moscow Research Institute of Viral Preparations M3 USSR, Bashkir Medical Institute

Email: info@eco-vector.com

Department of Hospital Pediatrics

Russian Federation

R. G. Desyatkova

Research Institute of Pediatrics of the USSR Academy of Medical Sciences, Moscow Research Institute of Viral Preparations M3 USSR, Bashkir Medical Institute

Email: info@eco-vector.com

Department of Hospital Pediatrics

Russian Federation

T. B. Hairetdinova

Research Institute of Pediatrics of the USSR Academy of Medical Sciences, Moscow Research Institute of Viral Preparations M3 USSR, Bashkir Medical Institute

Email: info@eco-vector.com

Department of Hospital Pediatrics

Russian Federation

O. M. Shigina

Research Institute of Pediatrics of the USSR Academy of Medical Sciences, Moscow Research Institute of Viral Preparations M3 USSR, Bashkir Medical Institute

Email: info@eco-vector.com

Department of Hospital Pediatrics

Russian Federation

References

Supplementary files