Предикторы летального исхода при тяжёлом течении новой коронавирусной инфекции COVID-19

Полный текст

Актуальность

Новая коронавирусная инфекция (НКИ) COVID-19 протекает с преимущественным поражением лёгочной ткани, в ряде случаев обус­ловленным развитием смешанной вирусно-бактериальной пневмонии, что усугубляет течение заболевания и создаёт высокий риск летального исхода [1, 2]. В этом ключе аспект опасности НКИ для жизни приобретает особенную актуальность у пациентов старшей возрастной группы, зачастую имеющих ряд хронических заболеваний — артериальную гипертензию (13–17%), сахарный диабет (5–35%), сердечно-сосудистые заболевания (3–4%), хронические заболевания лёгких (2%), онкологическую патологию (0,5–3%) и т.д. [3, 4].

Следует отметить, что развитие пневмонита или пневмонии в более молодом возрасте всегда приводит к потере трудоспособности, что особенно негативно сказывается на профессиях, представители которых работают в коллективах, кроме того, перенесённая пневмония становится поводом для реабилитационных мероприятий, что также удлиняет период нетрудоспособности специалистов [1, 5–8].

В целом явление коморбидности при НКИ на текущий момент стало объектом пристального внимания научного сообщества. Согласно данным американского исследования, проведённого S. Garg и соавт. [9], где за март 2020 г. проанализирован коморбидный фон пациентов, госпитализированных по причине НКИ, показано, что почти 90% из них имели сопутствующие заболевания, преимущественно такие, как артериальная гипертензия (49,7%), за которой следовали ожирение (48,3%), хронические заболевания лёгких (34,6%), сахарный диабет (28,3%) и кардиоваскулярные заболевания (27,8%). Эти данные согласуются с результатами китайского исследования S.Q. Deng и соавт. [10], которое показало, что у 42,3% пациентов с COVID-19 был диагностирован сахарный ­диабет.

При этом анализ литературы выявил, что вопрос выявления предикторов неблагоприятного исхода у больных с тяжёлым течением НКИ, их сравнительной оценки и прогнозирования клинической динамики на текущий момент остаётся недостаточно изученным, что и обусловило актуальность настоящего исследования.

Для поражения лёгких при COVID-19 характерно выраженное полнокровие капилляров межальвеолярных перегородок, а также ветвей лёгочных артерий и вен, со сладжем эритроцитов, свежими фибриновыми и организующимися внутрибронхиальными, внутрибронхиолярными и интраальвеолярными кровоизлияниями, являющимися субстратом для кровохарканья. Альвеолярно-геморрагический синдром типичен для большинства наблюдений, вплоть до формирования фактически геморрагических инфарктов (хотя и истинные геморрагические инфекции не редкость). Это отличает изменения в лёгких при COVID-19 от изменений, ранее выявленных при гриппе A/H1N1 и других коронавирусных инфекциях. Развивающиеся при НКИ нарушения микроциркуляторного русла играют важнейшую роль в увеличении тяжести тканевой гипоксии, что повышает риск фатальных исходов, особенно у пациентов с неблагоприятным коморбидным фоном [1, 11–13].

Известным рациональным направлением воздействия на метаболические процессы в организме человека при гипоксии служит применение препаратов янтарной кислоты, таких как меглюмина натрия сукцинат (МНС), механизм действия которых обусловлен изменением транспорта медиаторных аминокислот, каталитическим действием по утилизации кислорода в цикле Кребса, активацией аэробного обмена, восстановлением окислительно-восстановительного состояния митохондрий, а также увеличением утилизации жирных кислот, кетоновых тел, глюкозы и лактата.

При гипоксии цикл трикарбоновых кислот замедляется, и активируется анаэробный гликолиз. Восстановление процесса энергообмена становится зависимым от сукцината, в том числе и от его экзогенного вклада, который, в свою очередь, стимулирует сукцинатоксидазное окисление с восстановлением его потребления в дыхательной цепи митохондрий и возрастанием активности антиоксидантной функции глутатиона. Сукцинат также стимулирует активность белкового компонента антиоксидантной системы организма.

Совокупность этих эффектов янтарной кислоты предотвращает реперфузионное повре­ждение в условиях равновесия нарушенного кислородного баланса [14–17].

Цель

Цель исследования — выявить предикторы неблагоприятного исхода тяжёлого течения инфекции COVID-19.

Материал и методы исследования

Выполнена обработка данных медицинских карт моностационара на базе ГУЗ «Городская клиническая больница №1 г. Читы» Министерства здравоохранения Забайкальского края за период июнь-август 2020 г. Дизайн исследования — ретроспективное обсервационное.

На выполнение изысканий получено положительное решение локального этического комитета при ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» от 20.10.2020, протокол №103.

Критерии отбора карт пациентов были следующими.

1. Пациенты с тяжёлым течением COVID-19, проходившие лечение в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).
2. Наличие респираторной поддержки (инсуффляция О₂, инвазивная/неинвазивная искусственная вентиляция лёгких).
3. Возраст пациента старше 30 лет.

Критерии невключения карт пациентов в анализ.

1. Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека, или иммунодефицит другого генеза.
2. Гемодиализ до развития COVID-19.
3. Острое нарушение мозгового кровообращения или острый инфаркт миокарда до развития COVID-19.
4. Беременность.
5. Алкогольный делирий.

Всего, с учётом обеих групп критериев, из архива медицинской организации было отобрано 46 карт стационарного больного, содержащих сведения о лечении тяжёлых форм НКИ.

Все пациенты получали терапию в соответствии с актуальной версией временных методических рекомендаций Минздрава РФ «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции COVID-19» [1] и клиническими рекомендациями по иной патологии, требующей лечения в текущую госпитализацию.

Помимо тяжёлого течения новой коронавирусной инфекции COVID-19, во всех включённых в исследование случаях у пациентов диагностирована сопутствующая патология. Наиболее часто встречались энцефалопатия смешанного генеза, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, алиментарно-конституциональное ожирение. Степень влияния соматической патологии на состояние здоровья пациента оценена при помощи индекса коморбидности Чарльсона, который был разработан для прогноза у больных с несколькими нозологическими единицами [18]. Он представляет собой балльную систему оценки возраста и наличия определённых сопутствующих заболеваний и отражает тяжесть соматического состояния пациента.

Подробная характеристика пациентов приведена в табл. 1.

 

Таблица 1. Половозрастной состав и коморбидный статус пациентов из выборки карт (n=46)

Показатель	Значение	Статистика
Данные о госпитализации
Дней в ОРИТ	5,0 [4, 0; 7, 0]	Медиана [Q25, Q75]
Дней госпитализации	14,5 [9, 2; 18, 8]	Медиана [Q25, Q75]
Смерть	17,4% [8,8%; 31,0%]	% [95ДИ–, 95ДИ+]
Половозрастной состав
Мужской пол	45,7% [32,2%; 59,8%]	% [95ДИ–, 95ДИ+]
Возраст	68,5 [57, 0; 76, 5]	Медиана [Q25, Q75]
Коморбидность
Индекс Чарльсона	3,0 [2, 0; 5, 0]	Медиана [Q25, Q75]
Сердечно-сосудистое заболевание	54,3% [40,2%; 67,8%]	% [95ДИ–, 95ДИ+]
Сахарный диабет	21,7% [12,1%; 35,8%]	% [95ДИ–, 95ДИ+]
Ожирение	17,4% [8,8%; 31,0%]	% [95ДИ–, 95ДИ+]
Распространённый атеросклероз	17,4% [8,8%; 31,0%]	% [95ДИ–, 95ДИ+]
Хроническое заболевание ЦНС	15,2% [7,3%; 28,5%]	% [95ДИ–, 95ДИ+]
Хроническая болезнь почек	10,9% [4,3%; 23,5%]	% [95ДИ–, 95ДИ+]
Хроническое заболевание ДС	8,7% [2,9%; 20,9%]	% [95ДИ–, 95ДИ+]
Хроническое заболевание ЖКТ	8,7% [2,9%; 20,9%]	% [95ДИ–, 95ДИ+]
Онкология	6,5% [1,6%; 18,2%]	% [95ДИ–, 95ДИ+]

Примечание: ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии; 95ДИ — 95% доверительный интервал; ДС — дыхательная система; ЖКТ — желудочно-кишечный тракт; ЦНС — центральная нервная система.

 

Из историй болезни извлекали сведения о динамике состояния больного, а также результаты лабораторно-инструментальных исследований за период его нахождения в ОРИТ: общий анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, стандартные биохимические показатели, коагулограмма и анализ газов артериальной крови.

Среди исследуемых переменных показатели клинического анализа крови с лейкоцитарной формулой, показатели кислотно-основного состояния, биохимические показатели (активность аминотрансфераз, концентрация глюкозы, билирубина и его фракций, уровни маркёров воспаления, белкового обмена, показателей почечной функции) были включены в ROC-анализ. Также в качестве предикторов рассматривали пол, возраст, индекс коморбидности Чарльсона [18]. Последний был разработан специально для оценки прогноза у больных с длительными сроками наблюдения. Он представляет собой балльную систему оценки возраста и наличия определённых сопутствующих заболеваний и отражает тяжесть соматического состояния пациента.

Статистическая обработка результатов проведена в среде IBM SPSS v. 23.0. В соответствии с целью исследования определена следующая тактика статистической обработки.

На первом этапе при помощи ROC-анализа выделены параметры, имеющие площадь под кривой, значимо отличающуюся от 0,5 при уровне значимости p <0,05, и значение площади под ROC-кривой выше 0,7 (хорошее качество классификации). Прогнозируемая категория — летальный исход.

На втором этапе исходные значения показателей были преобразованы в факторы риска неблагоприятного исхода, для чего использован метод определения уровней отсечения по максимальному значению индекса j-Юдена, ­который рассчитывали как сумму чувствительности и специфичности минус единица [19].

Затем для оценки степени влияния на исход для выбранных показателей рассчитано отношение шансов (ОШ). При наличии нулей (отсутствие исходов) в ячейках результат ОШ и его доверительного интервала мог быть не­определённым, поэтому в таких случаях ко всем ячейкам добавляли 0,5 [20]. ОШ считали статистически значимым, если 95% доверительный интервал не содержал единицу.

Результаты и обсуждение

По результатам анализа выявлены и ранжированы основные факторы риска.

Значимые результаты представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Статистически значимые предикторы неблагоприятного исхода при тяжёлой коронавирусной инфекции

Показатель	ППК (95% ДИ)	Значимость	Значение отсечения
Индекс Чарльсона	0,73 (0,53; 0,93)	0,044	4,5 балла
Анионный разрыв артериальной крови	0,93 (0,82; 1,00)	0,017	32,095 ммоль/л*
Фибриноген	0,84 (0,69; 0,98)	<0,01	4,85 г/л
Аспартатаминотрансфераза	0,75 (0,57; 0,94)	0,036	47,5 ЕД/л
Мочевина	0,76 (0,50; 1,00)	0,031	8,335 ммоль/л

Примечание: ППК — площадь под кривой; ДИ — доверительный интервал; *«обратный» фактор риска — риск летального исхода растёт при уменьшении показателя.

 

Так, наиболее значительным влиянием обладают показатели анионного разрыва артериальной крови (ОШ=28,78; p <0,017) и уровень фибриногена (ОШ=22,20; p <0,01) — у пациентов с такими факторами вероятность летального исхода возрастала более чем в 20 раз. В меньшей степени на прогноз летального исхода оказывали влияние уровень мочевины (ОШ=12,8; p <0,031), активность аспартатаминотрансферазы (ОШ=7,22; p <0,036) и индекс коморбидности Чарльсона (ОШ=5,37; p <0,044).

Полученные результаты не противоречат представлениям современной медицины о диа­гностике и терапии подобных состояний. В частности, есть исследования о негативном влиянии коморбидности на сопротивляемость организма и его функциональные резервы [21]. Следует отметить, что количество взаимоотягощающих заболеваний с возрастом возрастает [22], поэтому увеличение индекса Чарльсона среди выявленных предикторов косвенно указывает на нахождение в группе риска и пожилых пациентов. При этом, так как по результатам анализа результатов настоящего исследования возраст пациента не имел в данном исследовании статистически значимой связи со смертью, мы считаем, что наличие взаимоотягощающих заболеваний в большей степени влияет на исход, нежели возраст пациента.

Повышение уровня фибриногена крови отражает интенсивность воспалительного процесса, который в случае НКИ протекает с развитием «цитокинового шторма», обусловливающего тяжесть лёгочного поражения и высокий риск дальнейшего ухудшения состояния пациента [1, 23], поэтому выделение его в качестве предиктора закономерно. Особенно это актуально в свете активно обсуждаемой на текущий момент гипотезы «иммунотромбоза» как значимого звена патогенеза тяжёлого течения COVID-19 [24]. В качестве дополнительного аргумента в пользу использования фибриногена как предиктора следует привести менее высокую стоимость его определения по сравнению более специфическими маркёрами воспаления, в частности интерлейкина-6.

При тяжёлом течении инфекционного процесса, сопряжённого с интоксикацией и эндотелиальной дисфункцией, неизменно будут нарастать тканевая гипоксия, цитолиз и, в конечном счёте, органные поражения с нарушением функции [25–27]. Данное обстоятельство диктует необходимость мониторинга показателей, способных на ранних стадиях распо­знать грозное осложнение — полиорганную недостаточность. В этом ключе показатели аспартатаминотрансферазы, уровень мочевины и анионный разрыв представляются достаточно ценными предикторами не только со статистической точки зрения, но и с клинической [1].

Наличие у пациента признаков дисфункции органов и систем, а также гипоксии — повод для расширения терапии с использованием препаратов метаболической поддержки, способствующих улучшению энергетического обмена в клетках, что, в свою очередь, улучшает состояние функций органов и систем [7, 12, 28–31]. Вместе с тем, показания для назначения данного вида поддержки больным с НКИ чётко не обозначены, на эту тему отсутствуют литературные данные соответствующего уровня доказательности, в частности оценки эффективности сукцинат-содержащих препаратов у пациентов с различной степенью риска смерти. Однако группа среднего риска представляется перспективной с точки зрения оценки эффективности метаболической поддержки ввиду меньшей вероятности необратимости каскада патологических процессов, присущих НКИ [1, 11–13].

Вывод

Существенными предикторами неблагоприятного исхода тяжёлого течения инфекции COVID-19 являются показатели анионного разрыва артериальной крови и уровень фибриногена. В меньшей степени на вероятность летального исхода оказывали влияние уровень мочевины в крови, активность аспартатаминотрансферазы и индекс коморбидности Чарльсона.

 

Участие авторов. К.Г.Ш. — руководство работой, редакционная правка; Г.А.Ц., Е.В.Л. и П.В.П. — проведение исследования, оформление статьи; А.А.Л. — сбор и анализ результатов, оформление первичного отчётного материала.
Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

Об авторах

Константин Геннадьевич Шаповалов

Читинская государственная медицинская академия; Городская клиническая больница №1

Email: shkg26@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3485-5176

докт. мед. наук, проф., зав. каф., каф. анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии

Россия, г. Чита, Россия; г. Чита, Россия

Галдан Аюшеевич Цыденпилов

Читинская государственная медицинская академия; Городская клиническая больница №1

Email: galdan.tsydenpilov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9734-8016

клин. ординатор, каф. анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии

Россия, г. Чита, Россия; г. Чита, Россия

Евгений Владимирович Лозовский

Читинская государственная медицинская академия; Городская клиническая больница №1

Email: lozjek@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4474-9366

клин. ординатор, каф. анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии

Россия, г. Чита, Россияг; г. Чита, Россия

Александр Александрович Латышов

Читинская государственная медицинская академия; Городская клиническая больница №1

Email: soad3233@gmail.com

клин. ординатор, каф. анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии

Россия, г. Чита, Россия; г. Чита, Россия

Полина Владимировна Петрова

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова

Автор, ответственный за переписку.
Email: apolly2017@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2658-9920

студент

Россия, г. Санкт-Петербург, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы