Predictors of lethal outcomes in severe cases of a new coronavirus infection COVID-19



Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

Background. The spread of the new coronavirus infection COVID-19 has already become one of the main problems of national healthcare systems around the world. Until now, it has not been possible to find drugs with sufficient etiotropic activity for COVID-19, and therefore, it is important to determine new points of application for pathogenetic therapy in relation to this pathology.

Aim. To identify the predictors of an unfavorable outcome of a severe course of COVID-19 infection to determine the prognosis of the clinical course and optimize treatment tactics using succinates.

Material and methods. A retrospective observational study of 46 cases of treatment with a severe form of the disease on the basis of a monohospital for the treatment of patients with a new coronavirus infection was conducted. All patients had comobrid pathology (median Charlson index — 3 points). The most common ones were: encephalopathy of mixed genesis, diabetes mellitus, coronary heart disease, arterial hypertension, alimentary-constitutional obesity. We assessed the relationship between indicators of initial status and mortality in patients, and indicators with a statistically significant relationship were selected as predictors. Statistical processing of the results was carried out in the IBM SPSS v. 23.0, ROC analysis was used to find the relationship between quantitative predictors and lethal outcome.

Results. Among the treated parameters, the most significant influence on the risk of death was found in arterial anion gap (odds ratio 28.78; p <0.017) and fibrinogen level (odds ratio 22.20; p <0.01). To a lesser extent, the level of urea, aspartate aminotransferase, and the Charlson comorbidity index had an effect on the prognosis of a lethal outcome. The identified predictors of an unfavorable outcome of a severe course of COVID-19 infection can be used to predict the clinical course and build treatment tactics based on the received information.

Conclusion. Predictors of poor outcomes in severe COVID-19 infections include arterial anion gap and fibrinogen levels, and to a lesser extent, urea levels, aspartate aminotransferase levels, and the Charlson comorbidity index.

Full Text

Актуальность

Новая коронавирусная инфекция (НКИ) COVID-19 протекает с преимущественным поражением лёгочной ткани, в ряде случаев обус­ловленным развитием смешанной вирусно-бактериальной пневмонии, что усугубляет течение заболевания и создаёт высокий риск летального исхода [1, 2]. В этом ключе аспект опасности НКИ для жизни приобретает особенную актуальность у пациентов старшей возрастной группы, зачастую имеющих ряд хронических заболеваний — артериальную гипертензию (13–17%), сахарный диабет (5–35%), сердечно-сосудистые заболевания (3–4%), хронические заболевания лёгких (2%), онкологическую патологию (0,5–3%) и т.д. [3, 4].

Следует отметить, что развитие пневмонита или пневмонии в более молодом возрасте всегда приводит к потере трудоспособности, что особенно негативно сказывается на профессиях, представители которых работают в коллективах, кроме того, перенесённая пневмония становится поводом для реабилитационных мероприятий, что также удлиняет период нетрудоспособности специалистов [1, 5–8].

В целом явление коморбидности при НКИ на текущий момент стало объектом пристального внимания научного сообщества. Согласно данным американского исследования, проведённого S. Garg и соавт. [9], где за март 2020 г. проанализирован коморбидный фон пациентов, госпитализированных по причине НКИ, показано, что почти 90% из них имели сопутствующие заболевания, преимущественно такие, как артериальная гипертензия (49,7%), за которой следовали ожирение (48,3%), хронические заболевания лёгких (34,6%), сахарный диабет (28,3%) и кардиоваскулярные заболевания (27,8%). Эти данные согласуются с результатами китайского исследования S.Q. Deng и соавт. [10], которое показало, что у 42,3% пациентов с COVID-19 был диагностирован сахарный ­диабет.

При этом анализ литературы выявил, что вопрос выявления предикторов неблагоприятного исхода у больных с тяжёлым течением НКИ, их сравнительной оценки и прогнозирования клинической динамики на текущий момент остаётся недостаточно изученным, что и обусловило актуальность настоящего исследования.

Для поражения лёгких при COVID-19 характерно выраженное полнокровие капилляров межальвеолярных перегородок, а также ветвей лёгочных артерий и вен, со сладжем эритроцитов, свежими фибриновыми и организующимися внутрибронхиальными, внутрибронхиолярными и интраальвеолярными кровоизлияниями, являющимися субстратом для кровохарканья. Альвеолярно-геморрагический синдром типичен для большинства наблюдений, вплоть до формирования фактически геморрагических инфарктов (хотя и истинные геморрагические инфекции не редкость). Это отличает изменения в лёгких при COVID-19 от изменений, ранее выявленных при гриппе A/H1N1 и других коронавирусных инфекциях. Развивающиеся при НКИ нарушения микроциркуляторного русла играют важнейшую роль в увеличении тяжести тканевой гипоксии, что повышает риск фатальных исходов, особенно у пациентов с неблагоприятным коморбидным фоном [1, 11–13].

Известным рациональным направлением воздействия на метаболические процессы в организме человека при гипоксии служит применение препаратов янтарной кислоты, таких как меглюмина натрия сукцинат (МНС), механизм действия которых обусловлен изменением транспорта медиаторных аминокислот, каталитическим действием по утилизации кислорода в цикле Кребса, активацией аэробного обмена, восстановлением окислительно-восстановительного состояния митохондрий, а также увеличением утилизации жирных кислот, кетоновых тел, глюкозы и лактата.

При гипоксии цикл трикарбоновых кислот замедляется, и активируется анаэробный гликолиз. Восстановление процесса энергообмена становится зависимым от сукцината, в том числе и от его экзогенного вклада, который, в свою очередь, стимулирует сукцинатоксидазное окисление с восстановлением его потребления в дыхательной цепи митохондрий и возрастанием активности антиоксидантной функции глутатиона. Сукцинат также стимулирует активность белкового компонента антиоксидантной системы организма.

Совокупность этих эффектов янтарной кислоты предотвращает реперфузионное повре­ждение в условиях равновесия нарушенного кислородного баланса [14–17].

Цель

Цель исследования — выявить предикторы неблагоприятного исхода тяжёлого течения инфекции COVID-19.

Материал и методы исследования

Выполнена обработка данных медицинских карт моностационара на базе ГУЗ «Городская клиническая больница №1 г. Читы» Министерства здравоохранения Забайкальского края за период июнь-август 2020 г. Дизайн исследования — ретроспективное обсервационное.

На выполнение изысканий получено положительное решение локального этического комитета при ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» от 20.10.2020, протокол №103.

Критерии отбора карт пациентов были следующими.

  1. Пациенты с тяжёлым течением COVID-19, проходившие лечение в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).
  2. Наличие респираторной поддержки (инсуффляция О2, инвазивная/неинвазивная искусственная вентиляция лёгких).
  3. Возраст пациента старше 30 лет.

Критерии невключения карт пациентов в анализ.

  1. Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека, или иммунодефицит другого генеза.
  2. Гемодиализ до развития COVID-19.
  3. Острое нарушение мозгового кровообращения или острый инфаркт миокарда до развития COVID-19.
  4. Беременность.
  5. Алкогольный делирий.

Всего, с учётом обеих групп критериев, из архива медицинской организации было отобрано 46 карт стационарного больного, содержащих сведения о лечении тяжёлых форм НКИ.

Все пациенты получали терапию в соответствии с актуальной версией временных методических рекомендаций Минздрава РФ «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции COVID-19» [1] и клиническими рекомендациями по иной патологии, требующей лечения в текущую госпитализацию.

Помимо тяжёлого течения новой коронавирусной инфекции COVID-19, во всех включённых в исследование случаях у пациентов диагностирована сопутствующая патология. Наиболее часто встречались энцефалопатия смешанного генеза, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, алиментарно-конституциональное ожирение. Степень влияния соматической патологии на состояние здоровья пациента оценена при помощи индекса коморбидности Чарльсона, который был разработан для прогноза у больных с несколькими нозологическими единицами [18]. Он представляет собой балльную систему оценки возраста и наличия определённых сопутствующих заболеваний и отражает тяжесть соматического состояния пациента.

Подробная характеристика пациентов приведена в табл. 1.

 

Таблица 1. Половозрастной состав и коморбидный статус пациентов из выборки карт (n=46)

Показатель

Значение

Статистика

Данные о госпитализации

Дней в ОРИТ

5,0 [4, 0; 7, 0]

Медиана [Q25, Q75]

Дней госпитализации

14,5 [9, 2; 18, 8]

Медиана [Q25, Q75]

Смерть

17,4% [8,8%; 31,0%]

% [95ДИ–, 95ДИ+]

Половозрастной состав

Мужской пол

45,7% [32,2%; 59,8%]

% [95ДИ–, 95ДИ+]

Возраст

68,5 [57, 0; 76, 5]

Медиана [Q25, Q75]

Коморбидность

Индекс Чарльсона

3,0 [2, 0; 5, 0]

Медиана [Q25, Q75]

Сердечно-сосудистое заболевание

54,3% [40,2%; 67,8%]

% [95ДИ–, 95ДИ+]

Сахарный диабет

21,7% [12,1%; 35,8%]

% [95ДИ–, 95ДИ+]

Ожирение

17,4% [8,8%; 31,0%]

% [95ДИ–, 95ДИ+]

Распространённый атеросклероз

17,4% [8,8%; 31,0%]

% [95ДИ–, 95ДИ+]

Хроническое заболевание ЦНС

15,2% [7,3%; 28,5%]

% [95ДИ–, 95ДИ+]

Хроническая болезнь почек

10,9% [4,3%; 23,5%]

% [95ДИ–, 95ДИ+]

Хроническое заболевание ДС

8,7% [2,9%; 20,9%]

% [95ДИ–, 95ДИ+]

Хроническое заболевание ЖКТ

8,7% [2,9%; 20,9%]

% [95ДИ–, 95ДИ+]

Онкология

6,5% [1,6%; 18,2%]

% [95ДИ–, 95ДИ+]

Примечание: ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии; 95ДИ — 95% доверительный интервал; ДС — дыхательная система; ЖКТ — желудочно-кишечный тракт; ЦНС — центральная нервная система.

 

Из историй болезни извлекали сведения о динамике состояния больного, а также результаты лабораторно-инструментальных исследований за период его нахождения в ОРИТ: общий анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, стандартные биохимические показатели, коагулограмма и анализ газов артериальной крови.

Среди исследуемых переменных показатели клинического анализа крови с лейкоцитарной формулой, показатели кислотно-основного состояния, биохимические показатели (активность аминотрансфераз, концентрация глюкозы, билирубина и его фракций, уровни маркёров воспаления, белкового обмена, показателей почечной функции) были включены в ROC-анализ. Также в качестве предикторов рассматривали пол, возраст, индекс коморбидности Чарльсона [18]. Последний был разработан специально для оценки прогноза у больных с длительными сроками наблюдения. Он представляет собой балльную систему оценки возраста и наличия определённых сопутствующих заболеваний и отражает тяжесть соматического состояния пациента.

Статистическая обработка результатов проведена в среде IBM SPSS v. 23.0. В соответствии с целью исследования определена следующая тактика статистической обработки.

На первом этапе при помощи ROC-анализа выделены параметры, имеющие площадь под кривой, значимо отличающуюся от 0,5 при уровне значимости p <0,05, и значение площади под ROC-кривой выше 0,7 (хорошее качество классификации). Прогнозируемая категория — летальный исход.

На втором этапе исходные значения показателей были преобразованы в факторы риска неблагоприятного исхода, для чего использован метод определения уровней отсечения по максимальному значению индекса j-Юдена, ­который рассчитывали как сумму чувствительности и специфичности минус единица [19].

Затем для оценки степени влияния на исход для выбранных показателей рассчитано отношение шансов (ОШ). При наличии нулей (отсутствие исходов) в ячейках результат ОШ и его доверительного интервала мог быть не­определённым, поэтому в таких случаях ко всем ячейкам добавляли 0,5 [20]. ОШ считали статистически значимым, если 95% доверительный интервал не содержал единицу.

Результаты и обсуждение

По результатам анализа выявлены и ранжированы основные факторы риска.

Значимые результаты представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Статистически значимые предикторы неблагоприятного исхода при тяжёлой коронавирусной инфекции

Показатель

ППК (95% ДИ)

Значимость

Значение отсечения

Индекс Чарльсона

0,73 (0,53; 0,93)

0,044

4,5 балла

Анионный разрыв артериальной крови

0,93 (0,82; 1,00)

0,017

32,095 ммоль/л*

Фибриноген

0,84 (0,69; 0,98)

<0,01

4,85 г/л

Аспартатаминотрансфераза

0,75 (0,57; 0,94)

0,036

47,5 ЕД/л

Мочевина

0,76 (0,50; 1,00)

0,031

8,335 ммоль/л

Примечание: ППК — площадь под кривой; ДИ — доверительный интервал; *«обратный» фактор риска — риск летального исхода растёт при уменьшении показателя.

 

Так, наиболее значительным влиянием обладают показатели анионного разрыва артериальной крови (ОШ=28,78; p <0,017) и уровень фибриногена (ОШ=22,20; p <0,01) — у пациентов с такими факторами вероятность летального исхода возрастала более чем в 20 раз. В меньшей степени на прогноз летального исхода оказывали влияние уровень мочевины (ОШ=12,8; p <0,031), активность аспартатаминотрансферазы (ОШ=7,22; p <0,036) и индекс коморбидности Чарльсона (ОШ=5,37; p <0,044).

Полученные результаты не противоречат представлениям современной медицины о диа­гностике и терапии подобных состояний. В частности, есть исследования о негативном влиянии коморбидности на сопротивляемость организма и его функциональные резервы [21]. Следует отметить, что количество взаимоотягощающих заболеваний с возрастом возрастает [22], поэтому увеличение индекса Чарльсона среди выявленных предикторов косвенно указывает на нахождение в группе риска и пожилых пациентов. При этом, так как по результатам анализа результатов настоящего исследования возраст пациента не имел в данном исследовании статистически значимой связи со смертью, мы считаем, что наличие взаимоотягощающих заболеваний в большей степени влияет на исход, нежели возраст пациента.

Повышение уровня фибриногена крови отражает интенсивность воспалительного процесса, который в случае НКИ протекает с развитием «цитокинового шторма», обусловливающего тяжесть лёгочного поражения и высокий риск дальнейшего ухудшения состояния пациента [1, 23], поэтому выделение его в качестве предиктора закономерно. Особенно это актуально в свете активно обсуждаемой на текущий момент гипотезы «иммунотромбоза» как значимого звена патогенеза тяжёлого течения COVID-19 [24]. В качестве дополнительного аргумента в пользу использования фибриногена как предиктора следует привести менее высокую стоимость его определения по сравнению более специфическими маркёрами воспаления, в частности интерлейкина-6.

При тяжёлом течении инфекционного процесса, сопряжённого с интоксикацией и эндотелиальной дисфункцией, неизменно будут нарастать тканевая гипоксия, цитолиз и, в конечном счёте, органные поражения с нарушением функции [25–27]. Данное обстоятельство диктует необходимость мониторинга показателей, способных на ранних стадиях распо­знать грозное осложнение — полиорганную недостаточность. В этом ключе показатели аспартатаминотрансферазы, уровень мочевины и анионный разрыв представляются достаточно ценными предикторами не только со статистической точки зрения, но и с клинической [1].

Наличие у пациента признаков дисфункции органов и систем, а также гипоксии — повод для расширения терапии с использованием препаратов метаболической поддержки, способствующих улучшению энергетического обмена в клетках, что, в свою очередь, улучшает состояние функций органов и систем [7, 12, 28–31]. Вместе с тем, показания для назначения данного вида поддержки больным с НКИ чётко не обозначены, на эту тему отсутствуют литературные данные соответствующего уровня доказательности, в частности оценки эффективности сукцинат-содержащих препаратов у пациентов с различной степенью риска смерти. Однако группа среднего риска представляется перспективной с точки зрения оценки эффективности метаболической поддержки ввиду меньшей вероятности необратимости каскада патологических процессов, присущих НКИ [1, 11–13].

Вывод

Существенными предикторами неблагоприятного исхода тяжёлого течения инфекции COVID-19 являются показатели анионного разрыва артериальной крови и уровень фибриногена. В меньшей степени на вероятность летального исхода оказывали влияние уровень мочевины в крови, активность аспартатаминотрансферазы и индекс коморбидности Чарльсона.

 

Участие авторов. К.Г.Ш. — руководство работой, редакционная правка; Г.А.Ц., Е.В.Л. и П.В.П. — проведение исследования, оформление статьи; А.А.Л. — сбор и анализ результатов, оформление первичного отчётного материала.
Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

×

About the authors

Konstantin G. Shapovalov

Chita State Medical Academy; City Clinical Hospital No. 1

Email: shkg26@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3485-5176

M.D., D. Sci. (Med.), Prof., Head of Depart., Depart. of Anesthesiology, Resuscitation and Intensive Care

Russian Federation, Chita, Russia; Chita, Russia

Galdan A. Tsydenpilov

Chita State Medical Academy; City Clinical Hospital No. 1

Email: galdan.tsydenpilov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9734-8016

Clinical Resident, Depart. of Anesthesiology, Resuscitation and Intensive Care

Russian Federation, Chita, Russia; Chita, Russia

Evgeny V. Lozovsky

Chita State Medical Academy; City Clinical Hospital No. 1

Email: lozjek@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4474-9366

Clinical Resident, Depart. of Anesthesiology, Resuscitation and Intensive Care

Russian Federation, Chita, Russia; Chita, Russia

Alexander A. Latyshov

Chita State Medical Academy; City Clinical Hospital No. 1

Email: soad3233@gmail.com

Clinical Resident, Depart. of Anesthesiology, Resuscitation and Intensive Care

Russian Federation, Chita, Russia; Chita, Russia

Polina V. Petrova

First St. Petersburg State Medical University named after I.P. Pavlov

Author for correspondence.
Email: apolly2017@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2658-9920

student

Russian Federation, St. Petersburg, Russia

References

  1. Temporary metho-dological recommendations. Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19). Version 14 (27.12.2021). https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/059/041/original/ВМР_COVID-19_V14_27-12-2021.pdf (access date: 31.03.2022). (In Russ.)
  2. Nikiforov VV, Suranova TG, Chernobrovkina TYa, Yankovskaya YaD, Burova SV. New coronavirus infection (COVID-19): clinical and epidemiological aspects. The Russian Archives of Internal Medicine. 2020;(2):87–93. (In Russ.) doi: 10.20514/2226-6704-2020-10-2-87-93.
  3. Yu Chen, Yaguo Wang, Joy Fleming, Yanhong Yu, Ye Gu, Chang Liu, Lichao Fan, Xiaodan Wang, Moxin Cheng, Lijun Bi, Yongyu Liu. Active or latent tuberculosis increases susceptibility to COVID-19 and disease seve¬rity. MedRxiv [Preprint]. 2020;2020.03.10.20033795. doi: 10.1101/2020.03.10.20033795.
  4. Starshinova AA, Kushnareva EA, Malkova AM, Dovgalyuk IF, Kudlay DA. New coronavirus infection: features of the clinical course, possibilities of diagnosis, treatment and prevention of infection in adults and children. 2020. https://cyberleninka.ru/article/n/novaya-koronavirusnaya-infektsiya-osobennosti-klinicheskogo-techeniya-vozmozhnosti-diagnostiki-lecheniya-i-profilaktiki-infektsii-u (access date: 31.03.2022). (In Russ.) doi: 10.15690/vsp.v19i2.2105.
  5. Borovkov EYu, Kuchkaskov PV, Parfenov SA, Tuchin IA, Ippolitova AA, Kovalenko AL, Shagvaliev AG. Epidemiological characteristic of pulmonary pneumonia and its prevention in military servicing through the military service under call. Klinicheskaya meditsina. 2018;96(5):439–442. (In Russ.) doi: 10.18821/0023-2149-2018-96-5-439-442.
  6. Khankevich YuR, Sapozhnikov KV, Parfenov SA, Sedov AV. Evaluation of the effectiveness of hypoxic conditioning in psychophysiological training of submariners. Morskaya meditsina. 2016;2(1);57–63. (In Russ.)
  7. Parfenov SA, Tuchin IA. Substantiation of antioxidant drug use for the prevention of community-acquired pneumonia in military personnel serving in conscription. Antibiotiki i khimioterapiya. 2019;64(7–8):34–37. (In Russ.) doi: 10.24411/0235-2990-2019-10042.
  8. Parfenov SA, Borovkov EYu, Shagvaliev AG, Tuchin IA, Belov VG, Parfenov YuA. Modern directions of prophylaxis of community-acquired pneumonia among soldiers undergoing military service on conscription. Antibiotiki i khimioterapiya. 2018;63(1–2):38–43. (In Russ.)
  9. Garg S, Kim L, Whitaker M, O’Halloran A, Cummings C, Holstein R, Prill M, Chai SJ, Kirley PD, Alden NB, Kawasaki B, Yousey-Hindes K, Niccolai L, Anderson EJ, Openo KP, Weigel A, Monroe ML, Ryan P, Henderson J, Kim S, Como-Sabetti K, Lynfield R, Sosin D, Torres S, Muse A, Bennett NM, Billing L, Sutton M, West N, Schaffner W, Talbot HK, Aquino C, George A, Budd A, Brammer L, Langley G, Hall AJ, Fry A. Hospitalization rates and characteristics of patients hospitalized with laboratory-confirmed coronavirus disease 2019 — COVID-NET, 14 states, March 1–30, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(15):458-464. doi: 10.15585/mmwr.mm6915e3.
  10. Deng SQ, Peng HJ. Characteristics of and public health responses to the coronavirus disease 2019 outbreak in China. J Clin Med. 2020;9(2):575. doi: 10.3390/jcm9020575.
  11. Abdurakhimov A, Ergasheva Z, Nugmanov O, Usmanov H. COVID-19: Pathogenesis and possible solutions to the problem (literature review). RE-HEALTH JOURNAL. 2020;2-2(6):171–173. (In Russ.)
  12. Simutis IS, Boyarinov GA, Yuriev MYu, Petrovsky DS, Kovalenko AL, Sapozhnikov KV. A new look at the correction of COVID-19-mediated pulmonary gas exchange disorders. Kazan Medical Journal. 2021;102(3):362–372. (In Russ.) doi: 10.17816/KMJ2021-362.
  13. Simutis IS, Boyarinov GA, Yuriev MYu, Petrovsky DS, Kovalenko AL, Sapozhnikov KV. Meglumine Sodium Succinate to Correct COVID-19-Associated Coagulopathy: the Feasibility Study. General reanimatology. 2021;17(3):50–64. (In Russ.) doi: 10.15360/1813-9779-2021-3-50-64.
  14. Federyakin DV, Parfenov SA, Veselov SV, Kolgina NYu, Mayorov MO, Sabitov TF, Goncharuk AV, Rizakhanov DM. Hemodilution with meglumin sodium succinate in on-pump cardiac surgery. Russian Journal of Cardiology and Cardiovascular Surgery. 2020;13(2):114–119. (In Russ.) doi: 10.17116/kardio202013021114.
  15. Skripko VD, Kovalenko AL, Zaplutanov VA. Substantiation of reamberin application in complex treatment of patients with acute small bowel obstruction. Grekov’s bulletin of surgery. 2017;176(1):80–86. (In Russ.)
  16. Stjazhkina SN, Akimov AA, Valinurova AA, Chazov AA, Korolev VK, Matusevich AE. Reamberin’s use in treatment of patients with acute pancreatitis. Health and Education Millennium. 2018;20(3):89–92. (In Russ.)
  17. Shapovalov KG, Tsydenpilov GA, Lukyanov SA, Trusova YuS, Kononov VA. Prospects for the use of succinates in treating severe course of new coronavirus infection. Eksperimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya. 2020;83(10):40–43. (In Russ.) doi: 10.30906/0869-2092-2020-83-10-40-43.
  18. Belyalov FI. Charlson’s comorbidity index. https://therapy.irkutsk.ru/doc/charlson.pdf (access date: 31.03.2022). (In Russ.)
  19. Korneenkov AA, Ryazantsev SV, Vyazemskaya EE. Calculation and interpretation of indicators of informativeness of diagnostic medical technologies. Meditsinskiy sovet. 2019;(20):45–51. (In Russ.) doi: 10.21518/2079-701X-2019-20-45-51.
  20. Pagano М, Gauvreau K. Principles of biostatistics. 2nd edition. New York: Chapman and Hall/CRC; 2018. р. 235–345.
  21. Sharabchiev YuT, Antipov VV, Antipova SI. Comorbidity is an actual scientific and practical problem of the 21st century medicine. Meditsinskie novosti. 2014;(8):6–11. (In Russ.)
  22. Akasheva DU, Plokhova EV, Strazhesko ID, Dudinskaya EN, Tkacheva ON. Heart and age (Part II): Clinical manifestations of aging. Cardiovascular therapy and prevention. 2013;12(4):86–90. (In Russ.) doi: 10.15829/1728-8800-2013-4-86-90.
  23. Isakov VA, Isakov DV, Arkhipova EI, Arkhipov GS, Nikitina NN. New coronavirus infection. Vestnik Novgorodskogo gosudarstvennogo universiteta. 2020;(3):10–15. (In Russ.) doi: 10.34680/2076-8052.2020.3(119).10-15.
  24. Nardelli P, Landoni G. COVID-19-related thromboinflammatory status: MicroCLOTS and beyond (editorial). General Reanimatology. 2020;16(3):14–15. (In Russ.) doi: 10.15360/1813-9779-2020-3-0-2.
  25. Devyatova EA. Obstetric sepsis. Obstetrics and gynecology: news, opinions, training. 2015;(3):33–44. (In Russ.)
  26. Kozlov VK, Vinnitskiy LI. Role of immune system dysfunction in the pathogenesis of sepsis: diagnostic potentialities. General reanimatology. 2005;1(4):65–76. (In Russ.)
  27. Chernykh ER, Leplina OYu, Tikhonova MA, Paltsov AV, Ostanin AA. Cytokine balance in the pathogenesis of systemic inflammatory response: A new target of immunotherapeutic effects in the treatment of sepsis. Medical immunology. 2001;3(3):415–429. (In Russ.)
  28. Livanov GA, Lodyagin AN, Batotsyrenov BV, Loladze AT, Glushkov SI, Kovalenko AL. The use of reamberin in the complex of intensive therapy of acute poisoning. Klinicheskaya meditsina. 2016;94(5):339–346. (In Russ.) doi: 10.18821/0023-2149-2016-94-5-339-346.
  29. Usenko LV, Tsariov AV. Modern opportunities of energy protection in critical states. Meditsina neotlozhnykh sostoyaniy. 2016;(4):72–78. (In Russ.) DOI: 10.22141 /2224-0586.4.75.2016.75820.
  30. Ashour AZ, Belov VG, Parfyonov YuA, Parfyonov SA, Ershov EV, Tuchin IA, Kovalenko AL, Talikova EV. The effectiveness of the combined use of energomonitor antioxidant and cognitive psychotherapy in the treatment of generalized periodontitis in elderly patients. Stomatologiya. 2016;(2):14–17. (In Russ.) doi: 10.17116/stomat201695214-17.
  31. Parfenov YuA, Ilyinsky NS, Parfenov SA. Influence cytoflavin drug on the psychophysiological status of patients with alcoholism. Poliklinika. 2016;(4-3):39–42. (In Russ.)

Supplementary files

There are no supplementary files to display.


© 2023 Eco-Vector




This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies