Органы-мишени при артериальной гипертонии

Аннотация

Одним из следствий длительного повышения АД является поражение внутренних органов, так называемых органов-мишеней (target organ damage, end organ damage). К ним относятся сердце, мозг, почки, сосуды. Поражение при артериальной гипертонии сердца может проявляться гипертрофией левого желудочка, стенокардией, инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью и внезапной смертью, мозга — тромбозами и геморрагиями, гипертонической энцефалопатией и церебральными лакунами, почек — микроальбуминурией, протеинурией, хронической почечной недостаточностью, вовлеченность сосудов — поражением сосудов сетчатки глаз, сонных артерий, аорты (аневризма).

Полный текст

Одним из следствий длительного повышения АД является поражение внутренних органов, так называемых органов-мишеней (target organ damage, end organ damage). К ним относятся сердце, мозг, почки, сосуды. Поражение при артериальной гипертонии (АГ) сердца может проявляться гипертрофией левого желудочка, стенокардией, инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью и внезапной смертью, мозга — тромбозами и геморрагиями, гипертонической энцефалопатией и церебральными лакунами, почек — микроальбуминурией, протеинурией, хронической почечной недостаточностью, вовлеченность сосудов — поражением сосудов сетчатки глаз, сонных артерий, аорты (аневризма) [29].

Недостаточно освещенными в отечественной периодической литературе остаются вопросы изменения структуры и функции почек и периферических сосудов при АГ. Анализу современной литературы по данной теме и посвящен предлагаемый материал.

Увеличенное периферическое сопротивление сосудов играет одну из ведущих ролей в поддержании высокого АД. Вместе с тем сосуды одновременно являются и одним из органов-мишеней: окклюзия мелких артерий или микроаневризмы в мозге могут привести к церебральным инфарктам, а нефроангиосклероз в почках — к почечной недостаточности [44]. ИБС может быть следствием не только поражения эпикардиальных артерий, но и результатом коронарной микроваскулопатии [7]. Вовлечение сосудов также способно сыграть решающую роль в сохранении АГ [14].

Сосудистая стенка состоит из трех клеточных компонентов: эндотелиальных, гладкомышечных клеток и фибробластов. АГ сопровождается такими существенными изменениями сосудов, как уменьшение комплаенса крупных артерий и увеличение сопротивления мелких артерий [55]. Причинами уменьшения комплаенса считают повышенный Сосудистый тонус, увеличение толщины сосудистой стенки и изменение экстрацеллюлярного матрикса сосудистой стенки [26].

У крупных артерий под воздействием увеличенного внутреннего давления стенки утолщаются. Поскольку в этих артериях мышечная масса меньше, чем матрикс, увеличение последнего более ощутимо меняет структуру и функцию сосудистой стенки. Матрикс состоит из 2 основных компонентов — эластина и коллагена. Чем больше сосуд, тем больше матрикса [38]. При АГ синтез коллагена усиливается более значительно и ведет к уменьшению отношения эластин/коллаген и к увеличению жесткости артерий. Это проявляется в уменьшении комплаенса сосудистой стенки [47] не только в плечевой артерии, но и в бедренной [27].

Стимулируют рост элементов сосудистой стенки два фактора — механическое напряжение и немеханические факторы, например ангиотензин II, который стимулирует рост гладкомышечных клеток, усиление синтеза коллагена из-за стимуляции фибробластов. Поскольку артерии крупные, существенного изменения их просвета не происходит, несмотря на гипертрофию медии.

Одним из факторов, уменьшающих комплаенс и увеличивающих жесткость крупных артерий, является отложение кальция в сосудистой стенке [38].

Изменения в крупных артериях при АГ параллельны изменениям левого желудочка, возможно, потому что в обоих случаях имеются нагрузка давлением и близки патогенетические негемодинамические факторы [13, 18, 45]. Предварительные данные показывают, что при АГ сосудистая гипертрофия может быть раньше и (или) более выражена, чем гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) [49]. Roman et al. [43] находили ГЛЖ у 14% больных с АГ, а сосудистую гипертрофию — у 28%.

Роль крупных и мелких артерий в развитии и сохранении АГ может различаться” Изменения в крупных артериях сказываются, по всей вероятности, на патогенезе долгосрочных осложнений повышенного АД [48]. Степень же участия мелких артерий в механизме повышения АД или его осложнений менее ясна [8]. В мелких артериях (сосудах сопротивления) путем гистологического анализа находили увеличение отношения медиа/просвет [2, 12, 14, 53]. Возникает перестройка (так называемый “ремоделинг”) за счет изменения структуры матрикса — увеличения коллагена [5], что ведет к росту сопротивления [16, 33]. Изменения мелких артерий, как и крупных, при АГ частично развиваются параллельно. Имеется корреляция между массой левого желудочка и отношением медиа/просвет сосудов у нелеченных пациентов. Отношение медиа/просвет сосуда коррелирует с систолическим и диастолическим АД [52].

Short [51] одним из первых описал при АГ увеличение отношения медиа/просвет в мелких артериях кишечника и объяснил это не столько гипертрофией гладкомышечных клеток, сколько реорганизацией структуры стенки. Им впервые было показано, что при АГ уменьшается количество мелких сосудов — феномен разрежения. В настоящее время еще не выяснено, являются ли изменения сосудов в патогенезе АГ первичными или они вторичны, то есть возникли в результате повышения АД [55].

Изменения сосудистой стенки характеризуются увеличением количества коллагена и гликозаминогликанов, соответственно уменьшением эластина [39]. Возможно, эти изменения возникают для защиты периферических органов от высокого АД [35]. Hutchins et al. [19] предположили, что микрососудистое разрежение является патогенетическим механизмом АГ, а артериолярное и капиллярное разрежения — механизмом долгосрочного контроля кровотока. Эта структурная адаптация может представлять альтернативный, энергетически более экономный путь ауторегуляции [17].

Различают функциональную и структурную фазы разрежения [41]: функциональная — результат сокращения неперфузируемых микрососудов, в то время как структурное разрежение отражает исчезновение сосудов и, по-видимому, следует за функциональной, хотя она может наблюдаться и на ранних стадиях АГ [55].

Выделяют три фазы изменений сосудов при АГ [38]. В первой фазе увеличенное внутрипросветное давление ведет к компенсаторному синтезу белка. В связи с этим возникает вторая фаза с гипертрофией медии, которая восстанавливает нормальное напряжение сосудистой стенки, несмотря на продолжающееся увеличение внутрипросветного давления. В третьей фазе медиа дегенерирует и дезорганизация матрикса ведет к необратимым изменениям сосудистой стенки.

Несомненное действие на структурные изменения сосудов оказывает механический фактор — уровень АД — по принципу отрицательной обратной связи [35]. Растяжение изолированного сосудистого миоцита ведет к увеличению в нем синтеза белка и к последующей гипертрофии клетки [25]. Повышенное АД может действовать как растягивающий фактор и вызывать гипертрофию медии. Другим фактором, приводящим к изменению сосудистой стенки, являются вазоконстрикторные вещества, среди которых главная роль принадлежит ангиотензину II. В последние годы выясняется роль локальных тканевых ренин-ангиотензиновых систем (РАС) в развитии изменений миокарда и сосудов, которые найдены во многих органах — сердце, почках, мозге, надпочечниках, жировой ткани, а также в сосудистой стенке [22, 23]. По-видимому, циркулирующая РАС контролирует кратко-срочные эффекты, преимущественно уровень АД, в то время как тканевые РАС регулируют долгосрочные функции органов и ответственны за патологические структурные изменения [I I].

Выяснено, что ангиотензин II способствует сокращению и гипертрофии гладкомышечных клеток [16], увеличению в них содержания цитозольного кальция [36] и частично стимуляции фосфоинозитольного пути передачи сигнала в клетку. Цитозольный кальций стимулирует экспрессию генов и образование протоонкогенов, а также синтез факторов роста [32, 34], ведущих к увеличению сосудистой стенки [38].

Кроме пролиферации и функциональной активности клеточных элементов имеет значение повышение уровня эндотелина, который является не только своеобразным фактором роста, но и вазоконстриктором [51]. Ростовое действие оказывают и другие факторы: полипептидные митогены (факторы роста фибробластов, эпидермальный, инсулиноподобный), вазоактивные гормоны (адреналин, норадреналин, серотонин, субстанция Р, нейрокинин А) [50]. Таким образом, возникает порочный круг: высокое АД вызывает механическое растяжение артериол, что приводит к гипертрофии гладкомышечных клеток, активации факторов роста, повреждению эндотелия и увеличению уровня эндотелина. Все это вместе увеличивает периферическое сопротивление, что поддерживает высокий уровень АД — “гипертония порождает гипертонию” [38].

При АГ изменяется не только центральная, но и почечная гемодинамика. Изучение последней представляет особый интерес, поскольку почки занимают одно из центральных мест в регуляции АД и прогрессировании АГ [ 1]. При неосложненной АГ скорость клубочковой фильтрации (СКФ) обычно нормальная, при резко выраженной или злокачественной она значительно снижается [10]. De Leeuw P. et al. [10] было показано, что СКФ обычно бывает на уровне 70 мл/мин/м, в то время как почечный плазмоток — не ниже 300 мл/мин/м. Считается, что СКФ при АГ зависит от уровня АД: чем выше АД, тем ниже СКФ [28]. Прогрессирование АГ сопровождается падением почечного плазмотока обычно без уменьшения СКФ [10]. Кроме того, при сохранении повышенного АД наблюдается почечная вазоконстрикция [46]. Первичным участком повышения сосудистого сопротивления почки является прегломерулярный участок околоканальцевых капилляров, позднее повышается тонус и отводящих артериол, то есть сопротивление всех сегментов [58].

На ранних стадиях АГ происходит перераспределение кровотока в пределах двух кругов почечного кровообращения: обеднение коркового кровотока и увеличение его в юкстамедуллярных нефронах, обладающих большой реабсорбционной активностью.

По образному выражению Ruilope [46], при АГ почки могут рассматриваться и как “преступник”, и как “жертва”. Нарушение функции почек способствует развитию АГ и вторично сосудистому поражению на гломерулярном и артериолярном уровнях и отвечает за развитие прогрессирующего нефросклероза.

Функциональные изменения (уменьшение СКФ и почечного плазмотока, увеличение почечного сосудистого сопротивления) могут проявляться гиперурикемией, выделением с мочой ферментов, например, N-ацетил-бета-глюкозаминидазы и белков — альбумина и ß-2-микроглобулина [46]. На ранних стадиях АГ эти изменения обратимы, на поздних — необратимы, поскольку возникают структурные изменения [45].

Непосредственную связь с почками и почечным кровотоком имеет система ренин- ангиотензин, играющая одну из ключевых ролей в регуляции АД [20].

Гипертонический нефросклероз является характерной чертой АГ. В настоящее время выраженное повреждение почек при АГ отмечается значительно реже [44]. Основными предрасполагающими факторами структурных изменений почек считаются возраст, мужской пол, уровень АД и сниженная толерантность к глюкозе [28, 57].

Патогенез гломерулярного повреждения при АГ многофакторный. Афферентные и эфферентные артериолы должны поддерживать клубочковую фильтрацию на определенном уровне и в то же время защищать клубочки от избыточного давления. Постоянное избыточное давление в клубочках приводит к нарушению функции клубочковых мембран [21]. Гломерулярные нарушения являются прямым следствием ишемии из-за сужения, афферентных артериол [4]. Оставшиеся здоровые нефроны подвергаются значительной нагрузке давлением, избыточным объемом крови, гиперфильтрации и также повреждаются [24].

Одним из показателей вовлеченности почек в патологический процесс при АГ является увеличение уровня креатинина плазмы. Исследователями показано, что креатинин коррелирует с уровнем АД [9], а также с последующим риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. По мнению Schmieder R.E. et al. [49], высокий клиренс креатинина, отражающий клубочковую гиперфильтрацию, может быть клиническим диагностическим маркером ранней гипертонической нефропатии.

Одним из важнейших показателей изменения почек при АГ являются уровни микроальбуминурии и протеинурии. Согласно Stribrna J. et al. [54], микроальбуминурия отражает преимущественно структурные изменения, хотя, по мнению Miinran A. et al. [31], микроальбуминурия может быть маркером ранних функциональных или фиксированных внутрипочечных сосудистых дисфункций. Выделение белка до 300 мг/сут расценивается как микроальбуминурия, более 300 мг/сут — как протеинурия [10]. Другим количественным критерием микроальбуминурии служит выделение от 20 до 200 мкг/мин белка с мочой, хотя, как считают Redon J. et al. [42], определение минутного выделения альбумина при АГ является менее чувствительным методом, чем в суточной моче. В качестве критерия микроальбуминурии используется и величина 17—100 мг/12 ч в ночной моче. Превышение этого порога считается макроальбуминурией [3].

В отношении распространенности и значимости микроальбуминурии единой точки зрения не существует. Ее распространенность в Европе в общей популяции составляет 2— 10%, у этнических неевропейцев — 8—28% [30]. Микроальбуминурия встречается у 40% больных АГ [6]. При впервые выявленной АГ распространенность ее составляет 23— 37% и она хорошо коррелирует с уровнем АД [31, 37].

К настоящему времени не выяснено, является ли микроальбуминурия предвестником выраженности протеинурии или она отражает падение ренальной функции при АГ [44]. Некоторые авторы считают микроальбуминурию наиболее ранним маркером вовлечения почек в АГ [15]. Микроальбуминурия при АГ может отражать, кроме поражения нефронов, системную дисфункцию сосудистого эндотелия — структуру, которая также вовлечена в контроль АД [40]. Кроме креатинина и микроальбуминурии используются другие маркеры поражения почек при АГ — мочевая кислота, выделение с мочой ß-2-микроглобулина и N-ацетил-ß-глюкоза- минидазы. Однако ими не столь часто пользуются — их информативность пока до конца не изучена [10]. Ответить на вопрос, является ли микроальбуминурия предвестник ком нефросклероза и в конечном счете почечной недостаточности или предвестником сердечно-сосудистых осложнений, пока не представляется возможным, — нужны дальнейшие исследования.

Таким образом, при АГ имеются нарушения функции и структуры ряда органов и систем. Необходима постоянная и длительная коррекция АД с помощью гипотензивных средств, которые должны не только снижать повышенное АД, но и оказывать защитное действие на органы-мишени.