Target organs in arterial hypertension

Abstract

One of the consequences of long-term BP increase is damage of internal organs, the so-called target organs (target organ damage, end organ damage). These include heart, brain, kidneys, vessels. Heart damage in arterial hypertension may be manifested by left ventricular hypertrophy, angina pectoris, myocardial infarction, chronic heart failure and sudden death, brain damage - by thrombosis and hemorrhages, hypertensive encephalopathy and cerebral lacunae, kidneys - microalbuminuria, proteinuria, chronic renal failure, vascular involvement - lesions of retinal vessels, carotid arteries, aorta (aneurysm).

Full Text

Одним из следствий длительного повышения АД является поражение внутренних органов, так называемых органов-мишеней (target organ damage, end organ damage). К ним относятся сердце, мозг, почки, сосуды. Поражение при артериальной гипертонии (АГ) сердца может проявляться гипертрофией левого желудочка, стенокардией, инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью и внезапной смертью, мозга — тромбозами и геморрагиями, гипертонической энцефалопатией и церебральными лакунами, почек — микроальбуминурией, протеинурией, хронической почечной недостаточностью, вовлеченность сосудов — поражением сосудов сетчатки глаз, сонных артерий, аорты (аневризма) [29].

Недостаточно освещенными в отечественной периодической литературе остаются вопросы изменения структуры и функции почек и периферических сосудов при АГ. Анализу современной литературы по данной теме и посвящен предлагаемый материал.

Увеличенное периферическое сопротивление сосудов играет одну из ведущих ролей в поддержании высокого АД. Вместе с тем сосуды одновременно являются и одним из органов-мишеней: окклюзия мелких артерий или микроаневризмы в мозге могут привести к церебральным инфарктам, а нефроангиосклероз в почках — к почечной недостаточности [44]. ИБС может быть следствием не только поражения эпикардиальных артерий, но и результатом коронарной микроваскулопатии [7]. Вовлечение сосудов также способно сыграть решающую роль в сохранении АГ [14].

Сосудистая стенка состоит из трех клеточных компонентов: эндотелиальных, гладкомышечных клеток и фибробластов. АГ сопровождается такими существенными изменениями сосудов, как уменьшение комплаенса крупных артерий и увеличение сопротивления мелких артерий [55]. Причинами уменьшения комплаенса считают повышенный Сосудистый тонус, увеличение толщины сосудистой стенки и изменение экстрацеллюлярного матрикса сосудистой стенки [26].

У крупных артерий под воздействием увеличенного внутреннего давления стенки утолщаются. Поскольку в этих артериях мышечная масса меньше, чем матрикс, увеличение последнего более ощутимо меняет структуру и функцию сосудистой стенки. Матрикс состоит из 2 основных компонентов — эластина и коллагена. Чем больше сосуд, тем больше матрикса [38]. При АГ синтез коллагена усиливается более значительно и ведет к уменьшению отношения эластин/коллаген и к увеличению жесткости артерий. Это проявляется в уменьшении комплаенса сосудистой стенки [47] не только в плечевой артерии, но и в бедренной [27].

Стимулируют рост элементов сосудистой стенки два фактора — механическое напряжение и немеханические факторы, например ангиотензин II, который стимулирует рост гладкомышечных клеток, усиление синтеза коллагена из-за стимуляции фибробластов. Поскольку артерии крупные, существенного изменения их просвета не происходит, несмотря на гипертрофию медии.

Одним из факторов, уменьшающих комплаенс и увеличивающих жесткость крупных артерий, является отложение кальция в сосудистой стенке [38].

Изменения в крупных артериях при АГ параллельны изменениям левого желудочка, возможно, потому что в обоих случаях имеются нагрузка давлением и близки патогенетические негемодинамические факторы [13, 18, 45]. Предварительные данные показывают, что при АГ сосудистая гипертрофия может быть раньше и (или) более выражена, чем гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) [49]. Roman et al. [43] находили ГЛЖ у 14% больных с АГ, а сосудистую гипертрофию — у 28%.

Роль крупных и мелких артерий в развитии и сохранении АГ может различаться” Изменения в крупных артериях сказываются, по всей вероятности, на патогенезе долгосрочных осложнений повышенного АД [48]. Степень же участия мелких артерий в механизме повышения АД или его осложнений менее ясна [8]. В мелких артериях (сосудах сопротивления) путем гистологического анализа находили увеличение отношения медиа/просвет [2, 12, 14, 53]. Возникает перестройка (так называемый “ремоделинг”) за счет изменения структуры матрикса — увеличения коллагена [5], что ведет к росту сопротивления [16, 33]. Изменения мелких артерий, как и крупных, при АГ частично развиваются параллельно. Имеется корреляция между массой левого желудочка и отношением медиа/просвет сосудов у нелеченных пациентов. Отношение медиа/просвет сосуда коррелирует с систолическим и диастолическим АД [52].

Short [51] одним из первых описал при АГ увеличение отношения медиа/просвет в мелких артериях кишечника и объяснил это не столько гипертрофией гладкомышечных клеток, сколько реорганизацией структуры стенки. Им впервые было показано, что при АГ уменьшается количество мелких сосудов — феномен разрежения. В настоящее время еще не выяснено, являются ли изменения сосудов в патогенезе АГ первичными или они вторичны, то есть возникли в результате повышения АД [55].

Изменения сосудистой стенки характеризуются увеличением количества коллагена и гликозаминогликанов, соответственно уменьшением эластина [39]. Возможно, эти изменения возникают для защиты периферических органов от высокого АД [35]. Hutchins et al. [19] предположили, что микрососудистое разрежение является патогенетическим механизмом АГ, а артериолярное и капиллярное разрежения — механизмом долгосрочного контроля кровотока. Эта структурная адаптация может представлять альтернативный, энергетически более экономный путь ауторегуляции [17].

Различают функциональную и структурную фазы разрежения [41]: функциональная — результат сокращения неперфузируемых микрососудов, в то время как структурное разрежение отражает исчезновение сосудов и, по-видимому, следует за функциональной, хотя она может наблюдаться и на ранних стадиях АГ [55].

Выделяют три фазы изменений сосудов при АГ [38]. В первой фазе увеличенное внутрипросветное давление ведет к компенсаторному синтезу белка. В связи с этим возникает вторая фаза с гипертрофией медии, которая восстанавливает нормальное напряжение сосудистой стенки, несмотря на продолжающееся увеличение внутрипросветного давления. В третьей фазе медиа дегенерирует и дезорганизация матрикса ведет к необратимым изменениям сосудистой стенки.

Несомненное действие на структурные изменения сосудов оказывает механический фактор — уровень АД — по принципу отрицательной обратной связи [35]. Растяжение изолированного сосудистого миоцита ведет к увеличению в нем синтеза белка и к последующей гипертрофии клетки [25]. Повышенное АД может действовать как растягивающий фактор и вызывать гипертрофию медии. Другим фактором, приводящим к изменению сосудистой стенки, являются вазоконстрикторные вещества, среди которых главная роль принадлежит ангиотензину II. В последние годы выясняется роль локальных тканевых ренин-ангиотензиновых систем (РАС) в развитии изменений миокарда и сосудов, которые найдены во многих органах — сердце, почках, мозге, надпочечниках, жировой ткани, а также в сосудистой стенке [22, 23]. По-видимому, циркулирующая РАС контролирует кратко-срочные эффекты, преимущественно уровень АД, в то время как тканевые РАС регулируют долгосрочные функции органов и ответственны за патологические структурные изменения [I I].

Выяснено, что ангиотензин II способствует сокращению и гипертрофии гладкомышечных клеток [16], увеличению в них содержания цитозольного кальция [36] и частично стимуляции фосфоинозитольного пути передачи сигнала в клетку. Цитозольный кальций стимулирует экспрессию генов и образование протоонкогенов, а также синтез факторов роста [32, 34], ведущих к увеличению сосудистой стенки [38].

Кроме пролиферации и функциональной активности клеточных элементов имеет значение повышение уровня эндотелина, который является не только своеобразным фактором роста, но и вазоконстриктором [51]. Ростовое действие оказывают и другие факторы: полипептидные митогены (факторы роста фибробластов, эпидермальный, инсулиноподобный), вазоактивные гормоны (адреналин, норадреналин, серотонин, субстанция Р, нейрокинин А) [50]. Таким образом, возникает порочный круг: высокое АД вызывает механическое растяжение артериол, что приводит к гипертрофии гладкомышечных клеток, активации факторов роста, повреждению эндотелия и увеличению уровня эндотелина. Все это вместе увеличивает периферическое сопротивление, что поддерживает высокий уровень АД — “гипертония порождает гипертонию” [38].

При АГ изменяется не только центральная, но и почечная гемодинамика. Изучение последней представляет особый интерес, поскольку почки занимают одно из центральных мест в регуляции АД и прогрессировании АГ [ 1]. При неосложненной АГ скорость клубочковой фильтрации (СКФ) обычно нормальная, при резко выраженной или злокачественной она значительно снижается [10]. De Leeuw P. et al. [10] было показано, что СКФ обычно бывает на уровне 70 мл/мин/м, в то время как почечный плазмоток — не ниже 300 мл/мин/м. Считается, что СКФ при АГ зависит от уровня АД: чем выше АД, тем ниже СКФ [28]. Прогрессирование АГ сопровождается падением почечного плазмотока обычно без уменьшения СКФ [10]. Кроме того, при сохранении повышенного АД наблюдается почечная вазоконстрикция [46]. Первичным участком повышения сосудистого сопротивления почки является прегломерулярный участок околоканальцевых капилляров, позднее повышается тонус и отводящих артериол, то есть сопротивление всех сегментов [58].

На ранних стадиях АГ происходит перераспределение кровотока в пределах двух кругов почечного кровообращения: обеднение коркового кровотока и увеличение его в юкстамедуллярных нефронах, обладающих большой реабсорбционной активностью.

По образному выражению Ruilope [46], при АГ почки могут рассматриваться и как “преступник”, и как “жертва”. Нарушение функции почек способствует развитию АГ и вторично сосудистому поражению на гломерулярном и артериолярном уровнях и отвечает за развитие прогрессирующего нефросклероза.

Функциональные изменения (уменьшение СКФ и почечного плазмотока, увеличение почечного сосудистого сопротивления) могут проявляться гиперурикемией, выделением с мочой ферментов, например, N-ацетил-бета-глюкозаминидазы и белков — альбумина и ß-2-микроглобулина [46]. На ранних стадиях АГ эти изменения обратимы, на поздних — необратимы, поскольку возникают структурные изменения [45].

Непосредственную связь с почками и почечным кровотоком имеет система ренин- ангиотензин, играющая одну из ключевых ролей в регуляции АД [20].

Гипертонический нефросклероз является характерной чертой АГ. В настоящее время выраженное повреждение почек при АГ отмечается значительно реже [44]. Основными предрасполагающими факторами структурных изменений почек считаются возраст, мужской пол, уровень АД и сниженная толерантность к глюкозе [28, 57].

Патогенез гломерулярного повреждения при АГ многофакторный. Афферентные и эфферентные артериолы должны поддерживать клубочковую фильтрацию на определенном уровне и в то же время защищать клубочки от избыточного давления. Постоянное избыточное давление в клубочках приводит к нарушению функции клубочковых мембран [21]. Гломерулярные нарушения являются прямым следствием ишемии из-за сужения, афферентных артериол [4]. Оставшиеся здоровые нефроны подвергаются значительной нагрузке давлением, избыточным объемом крови, гиперфильтрации и также повреждаются [24].

Одним из показателей вовлеченности почек в патологический процесс при АГ является увеличение уровня креатинина плазмы. Исследователями показано, что креатинин коррелирует с уровнем АД [9], а также с последующим риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. По мнению Schmieder R.E. et al. [49], высокий клиренс креатинина, отражающий клубочковую гиперфильтрацию, может быть клиническим диагностическим маркером ранней гипертонической нефропатии.

Одним из важнейших показателей изменения почек при АГ являются уровни микроальбуминурии и протеинурии. Согласно Stribrna J. et al. [54], микроальбуминурия отражает преимущественно структурные изменения, хотя, по мнению Miinran A. et al. [31], микроальбуминурия может быть маркером ранних функциональных или фиксированных внутрипочечных сосудистых дисфункций. Выделение белка до 300 мг/сут расценивается как микроальбуминурия, более 300 мг/сут — как протеинурия [10]. Другим количественным критерием микроальбуминурии служит выделение от 20 до 200 мкг/мин белка с мочой, хотя, как считают Redon J. et al. [42], определение минутного выделения альбумина при АГ является менее чувствительным методом, чем в суточной моче. В качестве критерия микроальбуминурии используется и величина 17—100 мг/12 ч в ночной моче. Превышение этого порога считается макроальбуминурией [3].

В отношении распространенности и значимости микроальбуминурии единой точки зрения не существует. Ее распространенность в Европе в общей популяции составляет 2— 10%, у этнических неевропейцев — 8—28% [30]. Микроальбуминурия встречается у 40% больных АГ [6]. При впервые выявленной АГ распространенность ее составляет 23— 37% и она хорошо коррелирует с уровнем АД [31, 37].

К настоящему времени не выяснено, является ли микроальбуминурия предвестником выраженности протеинурии или она отражает падение ренальной функции при АГ [44]. Некоторые авторы считают микроальбуминурию наиболее ранним маркером вовлечения почек в АГ [15]. Микроальбуминурия при АГ может отражать, кроме поражения нефронов, системную дисфункцию сосудистого эндотелия — структуру, которая также вовлечена в контроль АД [40]. Кроме креатинина и микроальбуминурии используются другие маркеры поражения почек при АГ — мочевая кислота, выделение с мочой ß-2-микроглобулина и N-ацетил-ß-глюкоза- минидазы. Однако ими не столь часто пользуются — их информативность пока до конца не изучена [10]. Ответить на вопрос, является ли микроальбуминурия предвестник ком нефросклероза и в конечном счете почечной недостаточности или предвестником сердечно-сосудистых осложнений, пока не представляется возможным, — нужны дальнейшие исследования.

Таким образом, при АГ имеются нарушения функции и структуры ряда органов и систем. Необходима постоянная и длительная коррекция АД с помощью гипотензивных средств, которые должны не только снижать повышенное АД, но и оказывать защитное действие на органы-мишени.