От биоинформационного скрининга генетических маркёров к малоинвазивной диагностике метастазов в лимфатических узлах у пациенток с раком шейки матки
- Авторы: Кутилин Д.С.1, Кечерюкова М.М.1
-
Учреждения:
- Национальный медицинский исследовательский центр онкологии
- Выпуск: Том 103, № 5 (2022)
- Страницы: 725-736
- Тип: Теоретическая и клиническая медицина
- Статья получена: 02.07.2021
- Статья одобрена: 27.06.2022
- Статья опубликована: 03.10.2022
- URL: https://kazanmedjournal.ru/kazanmedj/article/view/71635
- DOI: https://doi.org/10.17816/KMJ2022-725
- ID: 71635
Цитировать
Полный текст
Открытый доступ
Доступ предоставлен
Доступ платный или только для подписчиков
Аннотация
Актуальность. Проблема диагностики метастазов в лимфатических узлах при раке шейки матки остаётся актуальной и до конца не решённой. Результаты исследований последнего десятилетия показали большой потенциал молекулярных маркёров в предсказании метастазирования в лимфатические узлы, однако необходимы дополнительные исследования для их внедрения в клиническую практику.
Цель. Биоинформационный и лабораторный скрининг молекулярных маркёров регионарного метастазирования опухолей шейки матки для разработки методов его малоинвазивной диагностики.
Материал и методы исследования. Исследование выполнено на 400 больных раком шейки матки и 40 донорах без онкологической патологии. Для идентификации потенциальных молекулярных маркёров метастатического поражения лимфатических узлов первично проводили анализ базы данных The Cancer Genome Atlas. Выявленные маркёры валидировали методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени в образцах опухолевых клеток (извлечены с помощью лазерной микродиссекции) и внеклеточной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Для оценки различий применяли критерий Манна–Уитни, для учёта множественного сравнения использовали поправку Бонферрони.
Результаты. На биоинформационном этапе было проанализировано изменение копийности 5493 генов, из них было выбрано 79 генов, наиболее часто изменяющих свою копийность. При валидации данных было установлено, что клетки первичной опухоли и опухолевые клетки метастазов из лимфатических узлов отличаются по уровню копийности генов от нормальных клеток шейки матки. Показатель копийности генов CCND1 и PPARGC1A имеет наивысший потенциал для диагностики метастазов в регионарные лимфатические узлы у больных раком шейки матки, меньшим потенциалом обладают локусы PIK3CA, SPEN, ERBB3, APC, MUC4, CASP8, HLA-A, IGSF1 и TMTC1. Гены EP300, TTN, DMD, DST, LAMP3, TORC2, TP53 и FOXO3 можно использовать для диагностики рака шейки матки независимо от его формы — метастатической или нет. На внеклеточной ДНК плазмы крови больных раком шейки матки и условно здоровых доноров проведена дополнительная валидация маркёров. Установлено наличие дифференциального показателя копийности генов PIK3CA, SPEN, ERBB3, APC, CCND1, HLA-A, TTN, MUC4, DST, PPARGC1A в двух группах больных раком шейки матки с метастатическим поражением лимфатических узлов и без него.
Вывод. Проведённое исследование позволило сформировать перечень потенциальных молекулярных маркёров для малоинвазивной диагностики как рака шейки матки в целом (EP300, LAMP3, TORC2, FOXO3, TP53), так и рака шейки матки с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов (PIK3CA/DST, APC/PPARGC1A, ERBB3/HLA-A и LAMP3/MUC4).
Полный текст
Об авторах
Денис Сергеевич Кутилин
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии
Автор, ответственный за переписку.
Email: k.denees@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8942-3733
SPIN-код: 8382-4460
Scopus Author ID: 55328886800
канд. биол. наук, вед. науч. сотр.
Россия, г. Ростов-на-Дону, РоссияМадина Мажитовна Кечерюкова
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии
Email: adele09161@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7800-7198
SPIN-код: 8756-7134
Россия, г. Ростов-на-Дону, Россия
Список литературы
- Кечерюкова М.М., Снежко А.В., Вереникина Е.В., Меньшенина А.П., Адамян М.Л., Арджа А.Ю., Кечерюкова Т.М. Комплексная молекулярная характеристика рака шейки матки: маркёры метастазирования. Современные проблемы науки и образования. 2020;(2):172. doi: 10.17513/spno.29769.
- Максимов С.Я., Гусейнов К.Д. Комбинированное лечение рака шейки матки. Практическая онкология. 2002;3(3):200–210. EDN: SCBGXT.
- Дигай Л.К., Шаназаров Н.А., Васьковская О.В., Асабаева Р.И. Клинико-экономический анализ диагностики и лечения больных раком шейки матки. Медицинская наука и образование Урала. 2012;13(4):15–17. EDN: TAGGIZ.
- Kenter GG, Heintz AP. Surgical treatment of low stage cervical carcinoma: back to the old days? Int J Gynecol Cancer. 2002;12(5):429–434. doi: 10.1136/ijgc-00009577-200209000-00003.
- Трухачёва Н.Г., Фролова И.Г., Коломиец Л.А., Усова А.В., Григорьев Е.Г., Величко С.А., Чернышова А.Л., Чуруксаева О.Н. Оценка степени распространённости рака шейки матки при использовании МРТ. Сибирский онкологический журнал. 2015;(2):64–70. EDN: TSLSAD.
- Кутилин Д.С., Гусарева М.А., Кошелева Н.Г., Павлятенко И.В., Савченко Д.А., Габричидзе П.Н., Гварамия А.К., Шляхова О.В., Бабенков О.Ю. Генетические и эпигенетические предикторы эффективности лучевой терапии опухолей прямой кишки. Современные проблемы науки и образования. 2021;(4):58. doi: 10.17513/spno.30963.
- Gao J, Aksoy BA, Dogrusoz U, Dresdner G, Gross B, Sumer SO, Sun Y, Jacobsen A, Sinha R, Larsson E, Cerami E, Sander C, Schultz N. Integrative analysis of complex cancer genomics and clinical profiles using the cBioPortal. Sci Signal. 2013;6(269):11. doi: 10.1126/scisignal.2004088.
- Колесников Е.Н., Максимов А.Ю., Кит О.И., Кутилин Д.С. Зависимость общей и безрецидивной выживаемости больных от молекулярно-генетического подтипа плоскоклеточного рака пищевода. Вопросы онкологии. 2019;65(5):691–700. EDN: LGYIBT.
- Vandesompele J, De Preter K, Pattyn F, Poppe B, Van Roy N, De Paepe A, Speleman F. Accurate normalization of real-time quantitative RT-PCR data by geometric averaging of multiple internal control genes. Genome Biol. 2002;3(7):research0034.1. doi: 10.1186/gb-2002-3-7-research0034.
- Кутилин Д.С., Айрапетова Т.Г., Анистратов П.А., Пыльцин С.П., Лейман И.А., Чубарян А.В., Туркин И.Н., Водолажский Д.И., Николаева Н.В., Лысенко И.Б. Изменение относительной копийности генетических локусов во внеклеточной ДНК у пациентов с аденокарциномой лёгкого. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. 2017;(3-2):74–82. EDN: ZQTCYX.
- Кутилин Д.С. Регуляция экспрессии генов раково-тестикулярных антигенов у больных колоректальным раком. Молекулярная биология. 2020;54(4):580–595. doi: 10.1134/S0026893320040093.
- Димитриади Т.А., Бурцев Д.В., Дженкова Е.А., Кутилин Д.С. Дифференциальная экспрессия микроРНК и их генов-мишеней при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях разной степени тяжести. Успехи молекулярной онкологии. 2020;7(2):47–61. doi: 10.17650/2313-805X-2020-7-2-47-61.
- Gisselsson D, Egnell R. Cancer — An insurgency of clones. Trends Cancer. 2017;3(2):73–75. doi: 10.1016/j.trecan.2016.11.010.
- Кутилин Д.С., Айрапетова Т.Г., Анистратов П.А., Пыльцин С.П., Лейман И.А., Карнаухов Н.С., Кит О.И. Изменение копийности генов в опухолевых клетках и внеклеточной ДНК у больных аденокарциномой лёгкого. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2019;167(6):731–738. doi: 10.1007/s10517-019-04620-y.
- Tanaka T, Warner BM, Odani T, Ji Y, Mo YQ, Nakamura H, Jang SI, Yin H, Michael DG, Hirata N, Suizu F, Ishigaki S, Oliveira FR, Motta ACF, Ribeiro-Silva A, Rocha EM, Atsumi T, Noguchi M, Chiorini JA. LAMP3 induces apoptosis and autoantigen release in Sjögren's syndrome patients. Sci Rep. 2020;10(1):15169. doi: 10.1038/s41598-020-71669-5.
- Rodón L, Svensson RU, Wiater E, Chun MG, Tsai WW, Eichner LJ, Shaw RJ, Montminy M. The CREB coactivator CRTC2 promotes oncogenesis in LKB1-mutant non-small cell lung cancer. Sci Adv. 2019;5(7):eaaw6455. doi: 10.1126/sciadv.aaw6455.
- Cheng A, Saltiel AR. More TORC for the gluconeogenic engine. BioEssays. 2006;28(3):231–234. doi: 10.1002/bies.20375.
- Teng Z, Chen W, Yang D, Zhang Z, Zhu L, Wu F. Expression of p53 in ground-glass nodule of lung cancer and non-lung cancer patients. Oncol Lett. 2019;17(2):1559–1564. doi: 10.3892/ol.2018.9797.
- Ekoff M, Kaufmann T, Engström M, Motoyama N, Villunger A, Jönsson JI, Strasser A, Nilsson G. The BH3-only protein Puma plays an essential role in cytokine deprivation induced apoptosis of mast cells. Blood. 2007;110(9):3209–3217. doi: 10.1182/blood-2007-02-073957.
- Klein MA, Denu JM. Biological and catalytic functions of sirtuin 6 as targets for small-molecule modulators. J Biol Chem. 2020;295(32):11021–11041. doi: 10.1074/jbc.REV120.011438.
- Zago G, Saavedra PHV, Keshari KR, Perry JSA. Immunometabolism of tissue-resident macrophages — An appraisal of the current knowledge and cutting-edge methods and technologies. Front Immunol. 2021;12:665782. doi: 10.3389/fimmu.2021.665782.
Дополнительные файлы
