Влияние микроэлементов на гемопоэз

Аннотация

Сu и Мn в качестве микроэлементов участвуют в окислительных процессах, угле­водном, липоидном, минеральном обменах, стимулируют гормональную активность передней доли гипофиза. Однако наиболее важны гемостимулирующие свойства этих микроэлементов.

Полный текст

Сu и Мn в качестве микроэлементов участвуют в окислительных процессах, угле­водном, липоидном, минеральном обменах, стимулируют гормональную активность передней доли гипофиза. Однако наиболее важны гемостимулирующие свойства этих микроэлементов. Так, участие Сu и Мn в процессах кровотворения не менее суще­ственно, чем Со. При оптимальной концентрации и определенном соотношении они обеспечивают скорейший синтез гемоглобина и образование эритроцитов. Хотя меха­низм их действия еще не достаточно ясен, однако уже в настоящее время они могут быть отнесены к числу действенных средств лечения больных с различными формами анемии.

Сu уже на ранних стадиях эмбрионального развития принимает участие в кровотворении, о чем свидетельствует значительное накопление ее в печени зародыша, где происходит процесс гемопоэза в этот период.

Некоторые авторы считают, что химически чистое железо оказывает слабое лечеб­ное действие, если оно не «загрязнено» медью, то есть один микроэлемент является своеобразным «проводником» другого. При недостатке Fe в пище животных пони­жается абсорбция Си из желудочно-кишечного тракта, нарушается мобилизация его из тканей и утилизация для синтеза гемоглобина. В конечном счете выявляется гипокупремия, гипоферремия и возникает микроцитарная анемия. Fe оптимально исполь­зуется в организме только в присутствии свободного микроэлемента Сu, который в свою очередь проявляет действие при наличии Fe. При условии соотношения Fe и Си 50: 1 в организме обеспечивается скорейший синтез гемоглобина.

Для выяснения специфичности действия меди на кровотворение к пищевому ра­циону анемизированных крыс добавляли, помимо Fe, соли различных металлов: Zn, Мn, Ni, Сr и других. Оказалось, что ни один из этих элементов не способен заме­нить Сu.

У анемичных крыс происходит быстрое проникновение в костный мозг и значи­тельно большая задержка в нем Сu⁶⁴. Можно предположить, что поступление ми­кроэлемента в эритроциты происходит там, где совершается процесс синтеза гемогло­бина.

Сu участвует в создании соединений, необходимых для образования гемоглобина. Описаны железо-меднс-нуклеопротеидные комплексы — предшественники гемоглобина. Не входя в состав самой молекулы гемоглобина высших животных и человека, Си в биологически активных концентрациях специфически катализирует внедрение Fe в структуру гема и поэтому является незаменимым активатором образования гемогло­бина.

По мнению некоторых авторов, Сu как микроэлемент не обеспечивает всасывания пищевого Fe, а содействует лишь его мобилизации и переносу из тканей в гемопоэти­ческий костный мозг. Благоприятное действие Gu на эритропоэз можно также объяс­нить ее влиянием на активность цитохромоксидазы, каталазы, на клеточное дыхание и увеличение кислородной емкости крови. В эксперименте установлено, что при вве­дении Сu парентерально в костном мозге происходит гиперплазия базофильных нормобластов. В случае недостатка этого микроэлемента уменьшается длительность жизни эритроцитов и сокращается плацдарм кровотворения в костном мозге, в ре­зультате чего развивается малокровие. При фенилгидразиновой анемии содержание Сu в крови животных увеличивается вдвое по сравнению с нормой. Одновременно происходит чрезвычайно резкое снижение ее концентрации в печени, костном мозге, слизистой желудка. При выздоровлении животных наряду с нарастанием количества эритроцитов и гемоглобина отмечается постепенное уменьшение уровня этого элемен­та в крови и увеличение его в печени.

В крови взрослых людей, по данным ряда исследователей, содержится от 76 до 187±6 мкг% Сu, в среднем — 100 мкг% (у женщин несколько больше, чем у муж­чин). Распределяется она примерно одинаково между форменными элементами и плазмой, причем концентрация в эритроцитах более постоянна. В плазме этот микро­элемент образует прочное соединение с а2-глобулинами (церулоплазмин), в эритро­цитах— глобулинами (гемокупреин), составляющими важное звено в цепи обмена Сu, синтеза гемоглобина, цитохрома и цитохромоксидазы. В печени содержится в среднем около 700 мкг% Сu, в основном в соединении с белком (гепатокупреин). Принято считать гемо- и гепатокупреин продуктами расщепления церулоплазмина.

В течение суток содержание Си в крови ритмически колеблется («суточная пе­риодика»). Утром оно достигает максимума, после полудня начинает падать, опу­скаясь до минимальных цифр ночью. Изменяется концентрация Си и в зависимости от времени года.

Овариально-менструальный цикл также сопровождается колебанием уровня этого микроэлемента. При нормально протекающей беременности с 3-го месяца содержание его в крови нарастает. Возвращение к нормальным величинам наступает в течение нескольких месяцев после родов. За период беременности происходит продвижение купропротеида из печени матери в кроветворные органы плода. Одновременно на­рушается всасывание этого микроэлемента в кишечнике и значительно увеличивается его элиминация с мочой. В результате в организме возникает дефицит Сu, и при недостаточном поступлении ее с пищей может развиться анемия беременных. В пе­риод лактации, особенно в первые месяцы, родильницы при грудном вскармливании систематически теряют Сu. Вот почему после родов у женщин может возникнуть гипомикроэлементоз, когда даже малые кровопотери сопровождаются тяжелой фор­мой анемии.

Запас Сu, с которым рождаются дети, ограничен, и в 4—5-месячном возрасте они испытывают недостаток в этом микроэлементе.

Особенно это относится к детям, находящимся на искусственном вскармливании, так как коровье молоко содержит еще меньше Сu, чем женское. Недостаток Сu

(це­рулоплазмина) в сочетании с гипоферремией и гипопротеинемией способствует раз­витию алиментарной гипохромной анемии. Примером ее может служить анемия детей, страдающих квашиоркором, цилиакией в жарких странах. При алиментарной анемии в детском возрасте наблюдается как гипер-, так и гипокупремия; в случаях инфекционной анемии чаще отмечается гиперкупремия как результат нарушения усвое­ния Сu и торможения функций костного мозга.

Имеется значительное количество исследований уровня Сu в крови и кроветворных органах у взрослых с анемией и лейкозами. При постгеморрагической, железодефи­цитной анемии и анемии Бирмера в большинстве случаев повышается содержание Сu в цельной крови, эритроцитах, сыворотке, а также изменяется коэффициент распре­деления микроэлемента между форменными элементами и сывороткой. В процессе ле­чения начиная с периода ретикулоцитарного криза параллельно с улучшением общего состояния больного, регенерацией костномозгового кровотворения, увеличением коли­чества эритроцитов и гемоглобина происходит нормализация уровня Сu. У умерших с различными формами анемии можно наблюдать бедность медью депонирующих органов: в печени концентрация этого микроэлемента снижена в 3 раза, в костном мозге — в 2. При хронической анемии с большой давностью заболевания, особенно когда она приобретает гипорегенеративный характер, содержание Сu в крови срав­нительно невысокое. По-видимому, происходит постепенное истощение запасов ми­кроэлементов и наступает время, когда даже при значительной степени анемии гипер­купремия не возникает. В качестве примера снижения уровня Сu в крови и кровотворных органах можно указать на гипопластическую анемию.

Для выявления дефицита Сu используют показатель насыщения ею организма. У здоровых лиц после ежесуточного приема 6—8 мг Сu равновесие ее баланса наступает через 3—4 дня, в то время как при тяжелой степени анемии в силу зна­чительно большей потребности в ней и повышенного выделения ее с мочой — лишь на 20—25-й день. Отмечена связь между скоростью насыщения организма Сu и тяже­стью анемии.

У большинства больных с различными формами острых и хронических лейкозов также наблюдается повышение уровня Си в крови в той или иной степени, особенно в период развития анемии. При лимфогранулематозе гиперкупремия является одним из признаков активности и прогрессирования заболевания. «Спонтанная» или тера­певтическая ремиссия характеризуется значительным снижением концентрации этого микроэлемента в плазме, которое часто предшествует нормализации температуры, РОЭ, количества лейкоцитов, эритроцитов. Уровень его в костном мозге и печени у больных с системными заболеваниями крови в терминальной стадии снижается.

В крови больных накапливается преимущественно ионная форма Сu, по-види­мому путем мобилизации резервов ее из депонирующих органов. Это предположение подтверждается обеднением медью печени, костного мозга и селезенки параллельно росту купремии. Большинство исследователей склонно считать повышение концент­рации Си в крови при анемических состояниях компенсаторной реакцией организма в ответ на возникшее «медное голодание». Прием этого микроэлемента с лечебной целью вызывает снижение гиперкупремии. По мере уменьшения анемии снижается потребность в Fe. Системы, стимулирующие ассимиляцию Fe, становятся менее актив­ными. Поскольку Сu связана именно с этими системами, то ее уровень, естественно, снижается. Однако недостаток Сu в печени не может не отразиться на ее функции, в первую очередь на способности синтезировать меднобелковые соединения. Катали­тическая активность ионной формы Си ниже, чем меднобелкового комплекса, что при анемии и лейкозах может привести к нарушению активности ферментативных систем (цитохромоксидазы и Др.), в состав которых Сu входит как незаменимый компонент. Заметим кстати, что печень, лишенная Си, не оказывает антианемического действия в эксперименте.

При лучевой болезни на ранних этапах и особенно в период разгара повышает­ся уровень Сu в крови и выделение ее с мочой, изменяется ее концентрация в органах, наступает перераспределение металла; перед гибелью организма содержание Си в крови и кроветворных органах снижается. Высокая (токсическая) концентрация Сu в крови в период разгара болезни увеличивает активность гиалуронидазы, вследствие чего повышается проницаемость сосудов и создаются предпосылки для развития гемор­рагического синдрома. Сокращение медных запасов ведет к уменьшению содержания Fe в печени. С помощью предварительной подкормки микродозами Сu (и Со) удает­ся повысить радиорезистентность животных.

Влияние Мn на эритропоэз и гемоглобинообразование доказано в эксперименте и подтверждается клиническими наблюдениями.

Отмечено значительное снижение уровня гемоглобина в крови белых мышей и крыс, находившихся в течение 2—6 недель на молочной диете с добавлением Fe. При даче Мn наблюдалось повышение уровня гемоглобина, числа полихроматофильных нормобластов, количества эритроцитов и изменение их физико-химических свойств. В зависимости от валентности этого металла (2 или 7) увеличивалось или уменьшалось количество нейтрофильных лейкоцитов. При дальнейшем введении Мn уровень гемо­глобина продолжал возрастать, число эритроцитов оставалось без изменений. У кро­ликов с анемией, вызванной введением пирогаллола и фенилгидразина, Мn также оказывает благоприятное влияние на гемопоэз. Этот микроэлемент в малых дозах (0,02 на 1 кг веса) у анемичных собак вызывает увеличение количества эритроци­тов, массы циркулирующей крови и в меньшей степени гемоглобина. При назначении больших доз (1 мг на 1 кг веса) наблюдались противоположные результаты, а более длительное применение — в течение 2—3 месяцев — приводило к истощению кровотворных органов и снижению показателей красной крови. Развитие прогрессирующей анемии и замедление восстановления красной крови после кровопотери можно наблю­дать у некоторых животных с недостаточным содержанием Мn в пищевом рационе.

Было замечено, что у лиц, непосредственно соприкасающихся с пылью Мn, наб­людается до периода интоксикации увеличение процента гемоглобина и количества эритроцитов.

Согласно наблюдениям Фелюди, дача людям, страдающим малокровием, белко­вого соединения Мn влечет за собой увеличение числа эритроцитов и гемоглобина в крови. В качестве доказательства участия Мn в процессе гемопоэза исследователи ссылаются также на избирательное накопление последнего в печени 12—25-недельного плода.

В организме существует, вероятно, определенное соотношение между обменом Мn и Сu, оптимальное для процессов кровотворения. Мn в соответствующих дозах влияет на усвоение Сu в организме. Одновременный их прием ведет к значительному увеличению общего содержания Си, относительному повышению ее концентрации в крови, печени и костном мозге. В то же время при развитии анемии животных вслед­ствие недостаточности Сu в пищевом рационе параллельно с уменьшением у них в печени этого микроэлемента наблюдается снижение содержания и Мn. При поступ­лении в организм обоих микроэлементов значительно скорее восстанавливаются по­казатели красной крови. Приведенные данные свидетельствуют, что один элемент мо­жет влиять на обмен другого и этим путем оказывать свое биологическое действие. Пo мнению Дональда, существует определенная связь Мn с эритроцитами, с их геми­новой фракцией. Опыты с изотопом Мn⁵⁹ показали, что он входит в эритроциты. Возможно, этот микроэлемент имеет отношение к синтезу порфиринов.

Однако благоприятное действие Мn на процесс кровотворения некоторые иссле­дователи оспаривают. Так, Краусс не наблюдал улучшения в течении алиментарной анемии крыс при добавлении к пищевому рациону солей этого микроэлемента в ком­бинации с Fe, а Петронио не обнаружил у больных гипохромной анемией зависимости между содержанием Мn и уровнем гемоглобина.

Скорее всего, влияние Мn на процессы кровотворения неспецифично, а связано с его высокой окислительной активностью. Благоприятный эффект при добавлении его к Fe проявляется лишь в сочетании с действием других биотиков, специфически влияющих на кровотворение, — Со и Сu.

В крови человека, по данным разных исследователей, содержится Мn от 2± 1,5 до 14±0,04 мкг%; в эритроцитах его в 2—3 раза больше, чем в плазме. В крови Мn находится в виде соединения с белком, содержание его характеризуется относитель­ным постоянством.

В период беременности количество Мn в крови несколько увеличивается, а в пе­чени уменьшается; усиливается его элиминация с мочой. В этот период наряду с недостатоком Со и Сu в организме возникает также относительная недостаточность Мn. Этот гипомикроэлементоз (Со, Сu, Мn) создает условия для возникновения ане­мии у беременных, родильниц и грудных детей.

При различных формах анемии в крови в большинстве случаев можно наблю­дать снижение уровня Мn соответственно тяжести заболевания. В процессе антиане­мической терапии наблюдается тенденция к нормализации. При посмертном изуче­нии костного мозга и печени обнаружено снижение запасов Мn в этих органах. При лейкозах и других системных заболеваниях крови также наступает значительное отклонение уровня Мn в крови от нормы. Острый лейкоз, миеломатоз сопровождают­ся чаще всего высокой концентрацией его, а лимфогрануломатоз, хронический лимфо- и миелолейкоз, апластическая анемия — низкой.

Гемостимулирующая роль Ni, Zn, V и других микроэлсментов-биотиков, входя­щих в состав «железной группы» периодической системы, изучена еще не достаточно Ni по своему физиологическому действию, в том числе влиянию на кровотворение, напоминает Со. При постгеморрагической экспериментальной анемии у животных под­кожное введение органических соединений N1 способствует ускорению регенерации эритроцитов. На уровень гемоглобина и Fe плазмы крови он оказывает меньшее влия­ние. Внутрибрюшинное введение хлористого никеля морским свинкам вызывает у них полицитемию, макроцитоз и лейкоцитоз. Наступает гиперплазия костного мозга, количество эритроцитов увеличивается на 40% уже после 2—3 инъекций, пропорцио­нально растет число ретикулоцитов, уровень гемоглобина и количество лейкоцитов повышаются на 20%. Введение Ni с помощью ионтофореза животным вызывает так­же увеличение показателей красной крови. Назначение солей Ni донорам в дозе 5 мг в сутки ускоряет регенерацию эритроцитов и гемоглобина. Ni постоянно присутствует в крови и кровотворных органах. Содержание его в цельной крови колеблется в пределах 10—40 мкг%, в костном мозге —83±37 мкг%, в печени—95± 17 мкг%. При лейкозах концентрация Ni в крови и костном мозге значительно увеличивается. У большинства больных с различными формами анемии установлено резкое снижение уровня Ni в крови. Обнаружена определенная зависимость между степенью анемии и количественными изменениями этого микроэлемента. В результате антианемической терапии происходит нормализация его уровня в крови как правило, изменения кон­центрации N1 и Со в крови и их динамика аналогичны При даче Со или после вве­дения витамина В_!2 повышается уровень не только назначаемого с лечебной целью самого микроэлемента, но и «содружественного» N1. Совместное использование обоих микроэлементов, благодаря их синергизму, способствует достижению скорейшего антианемического эффекта.

Вопрос об участии Zn в процессах кровотворения остается нерешенным. По пред­ставлению ряда авторов, Zn оказывает влияние на гемопоэз. На основании этого де­лались попытки применить соединения Zn для лечения алиментарной анемии. Еже­дневное его добавление к цельномолочному рациону, содержащему Fe, значительно ускоряет регенерацию гемоглобина и эритроцитов у животных с экспериментальной анемией. В дальнейшем оказалось, что опыты производились с недостаточно чистыми препаратами Zn, содержащими Си и другие микроэлементы. У мышей недостаток Zn в рационе, не отражаясь на эритропоэзе, приводит к нейтрофилезу и лимфопении. Обнаружение в моче копропорфиринов, содержащих Zn, дает основание предпола­гать участие этого микроэлемента в построении соединений геминового характера.

В крови содержится от 600 до 900 мкг% Zn. Большая часть его сосредоточена в эритроцитах; высока концентрация его в эозинофилах. Этот микроэлемент, находя­щийся в плазме, связан с трансферрином, который обусловливает продвижение не только Fe, но и Zn.

Исследования с помощью радиоактивного Zn показывают, что эритроциты и кост­ный мозг в значительном количестве аккумулируют Zn. Высокий уровень этого микроэлемента в эритроцитах объясняется концентрацией в них металлоэнзима — карбоангидразы, содержащей в качестве специфического металла Zn. Между актив­ностью фермента и содержанием данного микроэлемента в эритроцитах существует прямая зависимость. При гипоксии, а также гипохромной анемии происходит про­движение Zn из плазмы в эритроциты, увеличивается содержание карбоангидразы и усиливается ее активность, что способствует более быстрому связыванию и выведе­нию СО₂ и, следовательно, более интенсивному поглощению О₂ в условиях гипоксе­мии. В связи с этим в процессах тканевого дыхания данному ферменту принадле­жит не меньшая биологическая роль, чем гемоглобину, а Zn по участию в них не уступает Fe.

У больных с ахилитической хлоранемией наблюдается снижение сывороточного Zn, что, по-видимому, связано с нарушением всасывания данного микроэлемента в кишечнике. При заболеваниях, сопровождающихся гемолизом, и остром лучевом синдроме содержание Zn в сыворотке нарастает. Значительное увеличение количества Zn в цельной крови и особенно в эритроцитах наблюдается у большинства больных анемией Бирмера.

При лейкозах лейкоциты содержат лишь 10% того количества Zn, которое ха­рактерно для них в норме, что зависит, может быть, от их дедифференциации. В пе­риод терапевтической ремиссии содержание в них Zn нормализуется. 3ависимость между количеством лейкоцитов и уровнем данного микроэлемента в них наблюдается лишь у больных с хроническим лимфолейкозом.

Прямых доказательств антианемического действия Zn в настоящее время мало, однако, основываясь на том положении, которое занимает микроэлемент в «желез­ной» группе периодической системы, исследователи вправе предполагать его участие в процессах кровотворения.

Гемостимулирующий эффект V, Ti, Сг и Ge обусловлен блокированием окисли­тельно-восстановительной системы водородных переносчиков, что ведет к гипоксемии и раздражению костного мозга. Глюконат ванадия вызывает в эксперименте увели­чение числа ретикулоцитов, эритроцитов и повышение уровня гемоглобина. При пост­геморрагической анемии данный микроэлемент ускоряет процесс регенерации красной крови. Добавление сернокислой соли Тi к суточному рациону доноров, многократно сдававших кровь, несколько увеличивает число эритроцитов. При испытании действия соединений Тi на гемопоэз у анемичных животных получены весьма противоречивые данные, требующие дальнейшего изучения. В литературе имеются единичные наблюде­ния, указывающие на положительное воздействие Сr и Ge на образование гемогло­бина и эритроцитов.

Механизм влияния As на эритропоэз изучен еще не достаточно. Этот микро­элемент в виде фаулерова раствора может способствовать увеличению числа эритро­цитов у больных с анемией. Однако длительное его применение приводит к гемолизу. В комбинации с Сu, Fe и Мn он повышает уровень гемоглобина у животных. В ка­честве цитостатического средства As длительное время применялся в гематологиче­ской практике для лечения больных с хроническим лимфолейкозом.

В порядке использования микроэлементов для лечения рекомендуется 0,5—1% водный раствор CuSO₄ по 25 капель 3 раза в день после еды при гипохромной ане­мии. Применяется Сu и в комплексной антианемической терапии детей, страдающих малокровием алиментарного и инфекционного характера или связанным с глистной инвазией. Учитывая уровень Сu в женском молоке, желательно для его обогащения назначать кормящим матерям препараты микроэлемента, что позволит обеспечить нормальное развитие ребенка и явится одним из действенных средств профилактики анемии грудного возраста. Для профилактики анемии беременных в дополнение к Fe и Со назначают раствор солей Сu и Мn по 5 мг в день каждого в пересчете на чистый металл. Во избежание диспепсических явлений, а также металлического при­вкуса смесь микроэлементов рекомендуют давать в два приема вместе с молоком. Образующиеся казеинаты металлов всасываются с большей легкостью, чем водный раствор солей. Сu и Мn в указанной комбинации были апробированы при нормо- и гипорегенераторной гипохромной анемии (постгеморрагической, ахилической хлоранемии, постинфекционной, спленогенной). У большинства больных в течение 2—3 не­дель нормализовались показатели красной крови. Ежедневный прирост гемоглобина достигал 1,0—1,3 ед.

Повышение биологической активности микроэлемента и предупреждение возмож­ных побочных явлений достигается путем создания комплексных металлоорганических препаратов. В настоящее время с успехом применяются препараты, содержащие Си, гемостимулин, феррокупрон, ферронавин и другие. Хорошим антианемическим дей­ствием обладает при внутримышечном введении кофермин, в составе которого, по­мимо Fe и Со, имеется Мn.

Оптимальная суточная доза Си для взрослых в случае перорального ее приема — 10 мг, Мn — 5 мг. Большие дозы (превышающие оптимальные в 10 раз), не являясь эффективными, могут вызвать побочные явления, свойственные всем тяжелым ме­таллам.

В качестве дополнительного способа предупреждения анемии и лечения может быть использована диета, составленная из продуктов, богатых Сu и Мn. Наиболее надежными пищевыми источниками Сu и Мn являются печень животных и рыб, гри­бы, бобовые, пшеничные и рисовые отруби, кукуруза, овощи, апельсины и мандарины.

Таким образом, гемостимулирующее влияние Сu, Мn и Со доказано эксперимен­тально и находит в настоящее время подтверждение в клинике При анемии и лейко­зах обмен микроэлементов нарушается, изменяется их уровень в крови и кровотворных органах. Расширение представлений о некоторых сторонах патогенеза ряда ге­матологических заболеваний позволяет с успехом включать микроэлементы в состав комплексной (заместительной или стимулирующей) антианемической терапии. Можно предполагать, что в недалеком будущем рассмотренные микроэлементы будут шире применяться при многих заболеваниях.