Influence of trace elements on hematopoiesis

Abstract

Cu and Mn as trace elements are involved in oxidative processes, carbohydrate, lipoid, mineral metabolism, stimulate the hormonal activity of the anterior pituitary gland. However, the most important are the hemostimulating properties of these trace elements.

Full Text

Сu и Мn в качестве микроэлементов участвуют в окислительных процессах, угле­водном, липоидном, минеральном обменах, стимулируют гормональную активность передней доли гипофиза. Однако наиболее важны гемостимулирующие свойства этих микроэлементов. Так, участие Сu и Мn в процессах кровотворения не менее суще­ственно, чем Со. При оптимальной концентрации и определенном соотношении они обеспечивают скорейший синтез гемоглобина и образование эритроцитов. Хотя меха­низм их действия еще не достаточно ясен, однако уже в настоящее время они могут быть отнесены к числу действенных средств лечения больных с различными формами анемии.

Сu уже на ранних стадиях эмбрионального развития принимает участие в кровотворении, о чем свидетельствует значительное накопление ее в печени зародыша, где происходит процесс гемопоэза в этот период.

Некоторые авторы считают, что химически чистое железо оказывает слабое лечеб­ное действие, если оно не «загрязнено» медью, то есть один микроэлемент является своеобразным «проводником» другого. При недостатке Fe в пище животных пони­жается абсорбция Си из желудочно-кишечного тракта, нарушается мобилизация его из тканей и утилизация для синтеза гемоглобина. В конечном счете выявляется гипокупремия, гипоферремия и возникает микроцитарная анемия. Fe оптимально исполь­зуется в организме только в присутствии свободного микроэлемента Сu, который в свою очередь проявляет действие при наличии Fe. При условии соотношения Fe и Си 50: 1 в организме обеспечивается скорейший синтез гемоглобина.

Для выяснения специфичности действия меди на кровотворение к пищевому ра­циону анемизированных крыс добавляли, помимо Fe, соли различных металлов: Zn, Мn, Ni, Сr и других. Оказалось, что ни один из этих элементов не способен заме­нить Сu.

У анемичных крыс происходит быстрое проникновение в костный мозг и значи­тельно большая задержка в нем Сu⁶⁴. Можно предположить, что поступление ми­кроэлемента в эритроциты происходит там, где совершается процесс синтеза гемогло­бина.

Сu участвует в создании соединений, необходимых для образования гемоглобина. Описаны железо-меднс-нуклеопротеидные комплексы — предшественники гемоглобина. Не входя в состав самой молекулы гемоглобина высших животных и человека, Си в биологически активных концентрациях специфически катализирует внедрение Fe в структуру гема и поэтому является незаменимым активатором образования гемогло­бина.

По мнению некоторых авторов, Сu как микроэлемент не обеспечивает всасывания пищевого Fe, а содействует лишь его мобилизации и переносу из тканей в гемопоэти­ческий костный мозг. Благоприятное действие Gu на эритропоэз можно также объяс­нить ее влиянием на активность цитохромоксидазы, каталазы, на клеточное дыхание и увеличение кислородной емкости крови. В эксперименте установлено, что при вве­дении Сu парентерально в костном мозге происходит гиперплазия базофильных нормобластов. В случае недостатка этого микроэлемента уменьшается длительность жизни эритроцитов и сокращается плацдарм кровотворения в костном мозге, в ре­зультате чего развивается малокровие. При фенилгидразиновой анемии содержание Сu в крови животных увеличивается вдвое по сравнению с нормой. Одновременно происходит чрезвычайно резкое снижение ее концентрации в печени, костном мозге, слизистой желудка. При выздоровлении животных наряду с нарастанием количества эритроцитов и гемоглобина отмечается постепенное уменьшение уровня этого элемен­та в крови и увеличение его в печени.

В крови взрослых людей, по данным ряда исследователей, содержится от 76 до 187±6 мкг% Сu, в среднем — 100 мкг% (у женщин несколько больше, чем у муж­чин). Распределяется она примерно одинаково между форменными элементами и плазмой, причем концентрация в эритроцитах более постоянна. В плазме этот микро­элемент образует прочное соединение с а2-глобулинами (церулоплазмин), в эритро­цитах— глобулинами (гемокупреин), составляющими важное звено в цепи обмена Сu, синтеза гемоглобина, цитохрома и цитохромоксидазы. В печени содержится в среднем около 700 мкг% Сu, в основном в соединении с белком (гепатокупреин). Принято считать гемо- и гепатокупреин продуктами расщепления церулоплазмина.

В течение суток содержание Си в крови ритмически колеблется («суточная пе­риодика»). Утром оно достигает максимума, после полудня начинает падать, опу­скаясь до минимальных цифр ночью. Изменяется концентрация Си и в зависимости от времени года.

Овариально-менструальный цикл также сопровождается колебанием уровня этого микроэлемента. При нормально протекающей беременности с 3-го месяца содержание его в крови нарастает. Возвращение к нормальным величинам наступает в течение нескольких месяцев после родов. За период беременности происходит продвижение купропротеида из печени матери в кроветворные органы плода. Одновременно на­рушается всасывание этого микроэлемента в кишечнике и значительно увеличивается его элиминация с мочой. В результате в организме возникает дефицит Сu, и при недостаточном поступлении ее с пищей может развиться анемия беременных. В пе­риод лактации, особенно в первые месяцы, родильницы при грудном вскармливании систематически теряют Сu. Вот почему после родов у женщин может возникнуть гипомикроэлементоз, когда даже малые кровопотери сопровождаются тяжелой фор­мой анемии.

Запас Сu, с которым рождаются дети, ограничен, и в 4—5-месячном возрасте они испытывают недостаток в этом микроэлементе.

Особенно это относится к детям, находящимся на искусственном вскармливании, так как коровье молоко содержит еще меньше Сu, чем женское. Недостаток Сu

(це­рулоплазмина) в сочетании с гипоферремией и гипопротеинемией способствует раз­витию алиментарной гипохромной анемии. Примером ее может служить анемия детей, страдающих квашиоркором, цилиакией в жарких странах. При алиментарной анемии в детском возрасте наблюдается как гипер-, так и гипокупремия; в случаях инфекционной анемии чаще отмечается гиперкупремия как результат нарушения усвое­ния Сu и торможения функций костного мозга.

Имеется значительное количество исследований уровня Сu в крови и кроветворных органах у взрослых с анемией и лейкозами. При постгеморрагической, железодефи­цитной анемии и анемии Бирмера в большинстве случаев повышается содержание Сu в цельной крови, эритроцитах, сыворотке, а также изменяется коэффициент распре­деления микроэлемента между форменными элементами и сывороткой. В процессе ле­чения начиная с периода ретикулоцитарного криза параллельно с улучшением общего состояния больного, регенерацией костномозгового кровотворения, увеличением коли­чества эритроцитов и гемоглобина происходит нормализация уровня Сu. У умерших с различными формами анемии можно наблюдать бедность медью депонирующих органов: в печени концентрация этого микроэлемента снижена в 3 раза, в костном мозге — в 2. При хронической анемии с большой давностью заболевания, особенно когда она приобретает гипорегенеративный характер, содержание Сu в крови срав­нительно невысокое. По-видимому, происходит постепенное истощение запасов ми­кроэлементов и наступает время, когда даже при значительной степени анемии гипер­купремия не возникает. В качестве примера снижения уровня Сu в крови и кровотворных органах можно указать на гипопластическую анемию.

Для выявления дефицита Сu используют показатель насыщения ею организма. У здоровых лиц после ежесуточного приема 6—8 мг Сu равновесие ее баланса наступает через 3—4 дня, в то время как при тяжелой степени анемии в силу зна­чительно большей потребности в ней и повышенного выделения ее с мочой — лишь на 20—25-й день. Отмечена связь между скоростью насыщения организма Сu и тяже­стью анемии.

У большинства больных с различными формами острых и хронических лейкозов также наблюдается повышение уровня Си в крови в той или иной степени, особенно в период развития анемии. При лимфогранулематозе гиперкупремия является одним из признаков активности и прогрессирования заболевания. «Спонтанная» или тера­певтическая ремиссия характеризуется значительным снижением концентрации этого микроэлемента в плазме, которое часто предшествует нормализации температуры, РОЭ, количества лейкоцитов, эритроцитов. Уровень его в костном мозге и печени у больных с системными заболеваниями крови в терминальной стадии снижается.

В крови больных накапливается преимущественно ионная форма Сu, по-види­мому путем мобилизации резервов ее из депонирующих органов. Это предположение подтверждается обеднением медью печени, костного мозга и селезенки параллельно росту купремии. Большинство исследователей склонно считать повышение концент­рации Си в крови при анемических состояниях компенсаторной реакцией организма в ответ на возникшее «медное голодание». Прием этого микроэлемента с лечебной целью вызывает снижение гиперкупремии. По мере уменьшения анемии снижается потребность в Fe. Системы, стимулирующие ассимиляцию Fe, становятся менее актив­ными. Поскольку Сu связана именно с этими системами, то ее уровень, естественно, снижается. Однако недостаток Сu в печени не может не отразиться на ее функции, в первую очередь на способности синтезировать меднобелковые соединения. Катали­тическая активность ионной формы Си ниже, чем меднобелкового комплекса, что при анемии и лейкозах может привести к нарушению активности ферментативных систем (цитохромоксидазы и Др.), в состав которых Сu входит как незаменимый компонент. Заметим кстати, что печень, лишенная Си, не оказывает антианемического действия в эксперименте.

При лучевой болезни на ранних этапах и особенно в период разгара повышает­ся уровень Сu в крови и выделение ее с мочой, изменяется ее концентрация в органах, наступает перераспределение металла; перед гибелью организма содержание Си в крови и кроветворных органах снижается. Высокая (токсическая) концентрация Сu в крови в период разгара болезни увеличивает активность гиалуронидазы, вследствие чего повышается проницаемость сосудов и создаются предпосылки для развития гемор­рагического синдрома. Сокращение медных запасов ведет к уменьшению содержания Fe в печени. С помощью предварительной подкормки микродозами Сu (и Со) удает­ся повысить радиорезистентность животных.

Влияние Мn на эритропоэз и гемоглобинообразование доказано в эксперименте и подтверждается клиническими наблюдениями.

Отмечено значительное снижение уровня гемоглобина в крови белых мышей и крыс, находившихся в течение 2—6 недель на молочной диете с добавлением Fe. При даче Мn наблюдалось повышение уровня гемоглобина, числа полихроматофильных нормобластов, количества эритроцитов и изменение их физико-химических свойств. В зависимости от валентности этого металла (2 или 7) увеличивалось или уменьшалось количество нейтрофильных лейкоцитов. При дальнейшем введении Мn уровень гемо­глобина продолжал возрастать, число эритроцитов оставалось без изменений. У кро­ликов с анемией, вызванной введением пирогаллола и фенилгидразина, Мn также оказывает благоприятное влияние на гемопоэз. Этот микроэлемент в малых дозах (0,02 на 1 кг веса) у анемичных собак вызывает увеличение количества эритроци­тов, массы циркулирующей крови и в меньшей степени гемоглобина. При назначении больших доз (1 мг на 1 кг веса) наблюдались противоположные результаты, а более длительное применение — в течение 2—3 месяцев — приводило к истощению кровотворных органов и снижению показателей красной крови. Развитие прогрессирующей анемии и замедление восстановления красной крови после кровопотери можно наблю­дать у некоторых животных с недостаточным содержанием Мn в пищевом рационе.

Было замечено, что у лиц, непосредственно соприкасающихся с пылью Мn, наб­людается до периода интоксикации увеличение процента гемоглобина и количества эритроцитов.

Согласно наблюдениям Фелюди, дача людям, страдающим малокровием, белко­вого соединения Мn влечет за собой увеличение числа эритроцитов и гемоглобина в крови. В качестве доказательства участия Мn в процессе гемопоэза исследователи ссылаются также на избирательное накопление последнего в печени 12—25-недельного плода.

В организме существует, вероятно, определенное соотношение между обменом Мn и Сu, оптимальное для процессов кровотворения. Мn в соответствующих дозах влияет на усвоение Сu в организме. Одновременный их прием ведет к значительному увеличению общего содержания Си, относительному повышению ее концентрации в крови, печени и костном мозге. В то же время при развитии анемии животных вслед­ствие недостаточности Сu в пищевом рационе параллельно с уменьшением у них в печени этого микроэлемента наблюдается снижение содержания и Мn. При поступ­лении в организм обоих микроэлементов значительно скорее восстанавливаются по­казатели красной крови. Приведенные данные свидетельствуют, что один элемент мо­жет влиять на обмен другого и этим путем оказывать свое биологическое действие. Пo мнению Дональда, существует определенная связь Мn с эритроцитами, с их геми­новой фракцией. Опыты с изотопом Мn⁵⁹ показали, что он входит в эритроциты. Возможно, этот микроэлемент имеет отношение к синтезу порфиринов.

Однако благоприятное действие Мn на процесс кровотворения некоторые иссле­дователи оспаривают. Так, Краусс не наблюдал улучшения в течении алиментарной анемии крыс при добавлении к пищевому рациону солей этого микроэлемента в ком­бинации с Fe, а Петронио не обнаружил у больных гипохромной анемией зависимости между содержанием Мn и уровнем гемоглобина.

Скорее всего, влияние Мn на процессы кровотворения неспецифично, а связано с его высокой окислительной активностью. Благоприятный эффект при добавлении его к Fe проявляется лишь в сочетании с действием других биотиков, специфически влияющих на кровотворение, — Со и Сu.

В крови человека, по данным разных исследователей, содержится Мn от 2± 1,5 до 14±0,04 мкг%; в эритроцитах его в 2—3 раза больше, чем в плазме. В крови Мn находится в виде соединения с белком, содержание его характеризуется относитель­ным постоянством.

В период беременности количество Мn в крови несколько увеличивается, а в пе­чени уменьшается; усиливается его элиминация с мочой. В этот период наряду с недостатоком Со и Сu в организме возникает также относительная недостаточность Мn. Этот гипомикроэлементоз (Со, Сu, Мn) создает условия для возникновения ане­мии у беременных, родильниц и грудных детей.

При различных формах анемии в крови в большинстве случаев можно наблю­дать снижение уровня Мn соответственно тяжести заболевания. В процессе антиане­мической терапии наблюдается тенденция к нормализации. При посмертном изуче­нии костного мозга и печени обнаружено снижение запасов Мn в этих органах. При лейкозах и других системных заболеваниях крови также наступает значительное отклонение уровня Мn в крови от нормы. Острый лейкоз, миеломатоз сопровождают­ся чаще всего высокой концентрацией его, а лимфогрануломатоз, хронический лимфо- и миелолейкоз, апластическая анемия — низкой.

Гемостимулирующая роль Ni, Zn, V и других микроэлсментов-биотиков, входя­щих в состав «железной группы» периодической системы, изучена еще не достаточно Ni по своему физиологическому действию, в том числе влиянию на кровотворение, напоминает Со. При постгеморрагической экспериментальной анемии у животных под­кожное введение органических соединений N1 способствует ускорению регенерации эритроцитов. На уровень гемоглобина и Fe плазмы крови он оказывает меньшее влия­ние. Внутрибрюшинное введение хлористого никеля морским свинкам вызывает у них полицитемию, макроцитоз и лейкоцитоз. Наступает гиперплазия костного мозга, количество эритроцитов увеличивается на 40% уже после 2—3 инъекций, пропорцио­нально растет число ретикулоцитов, уровень гемоглобина и количество лейкоцитов повышаются на 20%. Введение Ni с помощью ионтофореза животным вызывает так­же увеличение показателей красной крови. Назначение солей Ni донорам в дозе 5 мг в сутки ускоряет регенерацию эритроцитов и гемоглобина. Ni постоянно присутствует в крови и кровотворных органах. Содержание его в цельной крови колеблется в пределах 10—40 мкг%, в костном мозге —83±37 мкг%, в печени—95± 17 мкг%. При лейкозах концентрация Ni в крови и костном мозге значительно увеличивается. У большинства больных с различными формами анемии установлено резкое снижение уровня Ni в крови. Обнаружена определенная зависимость между степенью анемии и количественными изменениями этого микроэлемента. В результате антианемической терапии происходит нормализация его уровня в крови как правило, изменения кон­центрации N1 и Со в крови и их динамика аналогичны При даче Со или после вве­дения витамина В_!2 повышается уровень не только назначаемого с лечебной целью самого микроэлемента, но и «содружественного» N1. Совместное использование обоих микроэлементов, благодаря их синергизму, способствует достижению скорейшего антианемического эффекта.

Вопрос об участии Zn в процессах кровотворения остается нерешенным. По пред­ставлению ряда авторов, Zn оказывает влияние на гемопоэз. На основании этого де­лались попытки применить соединения Zn для лечения алиментарной анемии. Еже­дневное его добавление к цельномолочному рациону, содержащему Fe, значительно ускоряет регенерацию гемоглобина и эритроцитов у животных с экспериментальной анемией. В дальнейшем оказалось, что опыты производились с недостаточно чистыми препаратами Zn, содержащими Си и другие микроэлементы. У мышей недостаток Zn в рационе, не отражаясь на эритропоэзе, приводит к нейтрофилезу и лимфопении. Обнаружение в моче копропорфиринов, содержащих Zn, дает основание предпола­гать участие этого микроэлемента в построении соединений геминового характера.

В крови содержится от 600 до 900 мкг% Zn. Большая часть его сосредоточена в эритроцитах; высока концентрация его в эозинофилах. Этот микроэлемент, находя­щийся в плазме, связан с трансферрином, который обусловливает продвижение не только Fe, но и Zn.

Исследования с помощью радиоактивного Zn показывают, что эритроциты и кост­ный мозг в значительном количестве аккумулируют Zn. Высокий уровень этого микроэлемента в эритроцитах объясняется концентрацией в них металлоэнзима — карбоангидразы, содержащей в качестве специфического металла Zn. Между актив­ностью фермента и содержанием данного микроэлемента в эритроцитах существует прямая зависимость. При гипоксии, а также гипохромной анемии происходит про­движение Zn из плазмы в эритроциты, увеличивается содержание карбоангидразы и усиливается ее активность, что способствует более быстрому связыванию и выведе­нию СО₂ и, следовательно, более интенсивному поглощению О₂ в условиях гипоксе­мии. В связи с этим в процессах тканевого дыхания данному ферменту принадле­жит не меньшая биологическая роль, чем гемоглобину, а Zn по участию в них не уступает Fe.

У больных с ахилитической хлоранемией наблюдается снижение сывороточного Zn, что, по-видимому, связано с нарушением всасывания данного микроэлемента в кишечнике. При заболеваниях, сопровождающихся гемолизом, и остром лучевом синдроме содержание Zn в сыворотке нарастает. Значительное увеличение количества Zn в цельной крови и особенно в эритроцитах наблюдается у большинства больных анемией Бирмера.

При лейкозах лейкоциты содержат лишь 10% того количества Zn, которое ха­рактерно для них в норме, что зависит, может быть, от их дедифференциации. В пе­риод терапевтической ремиссии содержание в них Zn нормализуется. 3ависимость между количеством лейкоцитов и уровнем данного микроэлемента в них наблюдается лишь у больных с хроническим лимфолейкозом.

Прямых доказательств антианемического действия Zn в настоящее время мало, однако, основываясь на том положении, которое занимает микроэлемент в «желез­ной» группе периодической системы, исследователи вправе предполагать его участие в процессах кровотворения.

Гемостимулирующий эффект V, Ti, Сг и Ge обусловлен блокированием окисли­тельно-восстановительной системы водородных переносчиков, что ведет к гипоксемии и раздражению костного мозга. Глюконат ванадия вызывает в эксперименте увели­чение числа ретикулоцитов, эритроцитов и повышение уровня гемоглобина. При пост­геморрагической анемии данный микроэлемент ускоряет процесс регенерации красной крови. Добавление сернокислой соли Тi к суточному рациону доноров, многократно сдававших кровь, несколько увеличивает число эритроцитов. При испытании действия соединений Тi на гемопоэз у анемичных животных получены весьма противоречивые данные, требующие дальнейшего изучения. В литературе имеются единичные наблюде­ния, указывающие на положительное воздействие Сr и Ge на образование гемогло­бина и эритроцитов.

Механизм влияния As на эритропоэз изучен еще не достаточно. Этот микро­элемент в виде фаулерова раствора может способствовать увеличению числа эритро­цитов у больных с анемией. Однако длительное его применение приводит к гемолизу. В комбинации с Сu, Fe и Мn он повышает уровень гемоглобина у животных. В ка­честве цитостатического средства As длительное время применялся в гематологиче­ской практике для лечения больных с хроническим лимфолейкозом.

В порядке использования микроэлементов для лечения рекомендуется 0,5—1% водный раствор CuSO₄ по 25 капель 3 раза в день после еды при гипохромной ане­мии. Применяется Сu и в комплексной антианемической терапии детей, страдающих малокровием алиментарного и инфекционного характера или связанным с глистной инвазией. Учитывая уровень Сu в женском молоке, желательно для его обогащения назначать кормящим матерям препараты микроэлемента, что позволит обеспечить нормальное развитие ребенка и явится одним из действенных средств профилактики анемии грудного возраста. Для профилактики анемии беременных в дополнение к Fe и Со назначают раствор солей Сu и Мn по 5 мг в день каждого в пересчете на чистый металл. Во избежание диспепсических явлений, а также металлического при­вкуса смесь микроэлементов рекомендуют давать в два приема вместе с молоком. Образующиеся казеинаты металлов всасываются с большей легкостью, чем водный раствор солей. Сu и Мn в указанной комбинации были апробированы при нормо- и гипорегенераторной гипохромной анемии (постгеморрагической, ахилической хлоранемии, постинфекционной, спленогенной). У большинства больных в течение 2—3 не­дель нормализовались показатели красной крови. Ежедневный прирост гемоглобина достигал 1,0—1,3 ед.

Повышение биологической активности микроэлемента и предупреждение возмож­ных побочных явлений достигается путем создания комплексных металлоорганических препаратов. В настоящее время с успехом применяются препараты, содержащие Си, гемостимулин, феррокупрон, ферронавин и другие. Хорошим антианемическим дей­ствием обладает при внутримышечном введении кофермин, в составе которого, по­мимо Fe и Со, имеется Мn.

Оптимальная суточная доза Си для взрослых в случае перорального ее приема — 10 мг, Мn — 5 мг. Большие дозы (превышающие оптимальные в 10 раз), не являясь эффективными, могут вызвать побочные явления, свойственные всем тяжелым ме­таллам.

В качестве дополнительного способа предупреждения анемии и лечения может быть использована диета, составленная из продуктов, богатых Сu и Мn. Наиболее надежными пищевыми источниками Сu и Мn являются печень животных и рыб, гри­бы, бобовые, пшеничные и рисовые отруби, кукуруза, овощи, апельсины и мандарины.

Таким образом, гемостимулирующее влияние Сu, Мn и Со доказано эксперимен­тально и находит в настоящее время подтверждение в клинике При анемии и лейко­зах обмен микроэлементов нарушается, изменяется их уровень в крови и кровотворных органах. Расширение представлений о некоторых сторонах патогенеза ряда ге­матологических заболеваний позволяет с успехом включать микроэлементы в состав комплексной (заместительной или стимулирующей) антианемической терапии. Можно предполагать, что в недалеком будущем рассмотренные микроэлементы будут шире применяться при многих заболеваниях.