Some problems of immunopathology in clinic and experiment

Abstract

Currently, the attention of therapists, pediatricians, infectious disease specialists, otorhinolaryngologists and some other specialists is attracted by issues of immunopathology, allergies and autoallergies.

Full Text

В настоящее время внимание терапевтов, педиатров, инфекционистов, оторино­ларингологов и некоторых других специалистов привлекают вопросы иммунопатоло­гии, аллергии и аутоаллергии.

Интерес отолярингологов к данной проблеме обусловлен тем, что значительное число отоларингологических заболеваний (тонзиллитов, ринитов, гайморитов, отитов) связывают с измененной реактивностью (Н. А. Бобровский, 1959; В. И. Воячек 1958; В. И. Иоффе, 1944; Д. А. Пигулевский, 1959; Даймант и другие, 1960; У. К. Кайверенте, 1963; Е. Петерсон, 1952; П. Уильборн, 1960; и другие).

Работами В. И. Иоффе (1963), Д. А. Пигулевского (1959), П. П. Сахарова (1961), Н. Н. Сиротинина (1958), М. В. Черноруцкого (1956) и других отмечено, что между уровнем общей иммунологической реактивности и способностью организма к имму­нологической перестройке, к выработке иммунитета существует некоторая зависи­мость; в связи с этим уровень общей иммунологической реактивности организма может в какой-то мере служить критерием для сравнительной характеристики его общей (неспецифической) устойчивости к инфекции.

Возникнув и развившись в клинике, понятие о реактивности долгое время оста­валось весьма общим и неопределенным. Лишь за последние годы, в связи с успе­хами физиологии, иммунологии и развитием аллергологии, понятие о реактивности йополняется новым содержанием и получает научное обоснование.

По определению А. Д. Адо (1953), в широком биологическом плане реактивность представляет собой свойство организма отвечать на раздражение и выражает форму отношений организма с окружающей средой.

П. Ф. Здродовский (1961) отмечает, что свойства реактивности, лежащие в осно­ве взаимодействия организма с возбудителями инфекций, слагаются в растущем организме постепенно и оформляются лишь на определенном уровне его общефизио­логического созревания.

М. В. Черноруцкий (1956) отмечал, что биологическую сущность реактивности составляет приспособляемость организма к постоянно меняющимся условиям внешней среды, беспрерывное уравновешивание его с ними.

В ходе филогенеза постепенно развиваются вначале общая (токсикологическая) реактивность организма, затем иммунологическая и, наконец, аллергическая (H. Н. Си- ротинин, 1958). В связи с этим механизм реакций организма на раздражения, иду­щие из окружающей среды, на этапах эволюции является по преимуществу вначале клеточным, затем гуморальным и нервным.

В настоящее время принято под реактивностью понимать способность организма как единого целого реагировать на раздражение окружающей среды определенным образом.

Принято различать общую реактивность организма и специфическую, к которой относятся иммунологическая и аллергическая реактивность.

М. В. Черноруцкий (1956) отмечал, что общая реактивность находит свое отра­жение в реакциях организма на самые различные раздражения и непосредственно связана с общефизиологическими свойствами организма. Специфическая реактив­ность проявляется в реакциях организма в ответ только на строго определенные раздражения антигенного или аллергического характера и обусловливается соответ­ствующей перестройкой (сенсибилизацией) организма.

И. Иоффе (1962), определяя реактивность организма как потенциальную спо­собность его реагировать на повреждения и на нарушения функций, отмечает, что формы ее проявления различны в зависимости от мобилизуемых в том или ином случае физиологических механизмов и систем. В этом отношении изучение иммуно­логической реактивности приобретает важное значение, поскольку эта форма реак­тивности является наиболее значимой при инфекционных заболеваниях.

За последние годы все большее значение приобретает изучение общей иммуно­логической реактивности, определяемой В. И. Иоффе как потенциальная способность организма ответить иммунологической реакцией на всякое адекватное антигенное раздражение.                                                               >

Принято различать среди факторов, обусловливающих иммунитет, неспецифиче­ские, направленные против многих инфекционных возбудителей, частично специфи­ческие, направленные против определенных групп возбудителей, и специфические, действующие против одной определенной инфекции

К неспецифическим или только частично специфическим факторам иммунитета относят механизмы, обусловливающие естественную защиту против микроорганизмов. Защитная способность организма обусловливается механическими факторами, таки­ми, как кожный барьер, волосяной покров, а также биологическими факторами. К последним относятся вещества с антисептическими свойствами, например некото­рые липиды, а также вещества типа муцина, глюкопротеиды и ряд других, препят­ствующих по своим физико-химическим свойствам проникновению микроорганизмов. Многие секреты желез, как, например, слезных, слюнных, желудочных, оказывают ферментативное воздействие на микроорганизмы. В случае проникновения микроор­ганизмов через кожный барьер захватывающая функция клеток гистио-лейкоцитар- ного ряда — фагоцитоз обусловливает защитную реакцию организма.

Судьба микробов и фильтрующихся вирусов, поглощенных фагоцитами, различ­на. Часть из них разрушается, другие продолжают существование внутри клеток, нередко разрушая их. Фагоцитированные микробы подвергаются воздействию фер­ментов, постоянно присутствующих внутри лейкоцитов. Экстракты из лейкоцитов ока­зывают антагонистическое воздействие на микроорганизмы. Активные начала этих экстрактов — лизин, бактерицидин, лейкин и т. д. Немаловажная роль принадлежит и ряду нормальных составных частей плазмы, к которым относятся пропердин, комплемент или алексин. Наряду с общими и неспецифическими защитными приспо­соблениями в организме существует особый, специфический механизм, проявляющий­ся в возможности образования антител. Процесс образования антител рассматри­вается как выражение защитных приспособлений высших животных.

По В. И. Иоффе, между уровнем общей иммунологической реактивности и устой­чивостью к инфекции имеется прямая зависимость. Общая иммунологическая реак­тивность характеризует не приобретенный специфический иммунитет, а потенциаль­ные возможности организма к специфической резистентности. Иммунологическая реактивность отражает общий физиологический тонус организма и связанную с этим устойчивость к вредным воздействиям, в том числе и микробным агентам. В. И. Иоф­фе предложил для суждения об общей иммунологической реакции организма кож­ную пробу, основанную на принципе местной обратной аллергической реакции. Впервые наблюдения проводились в период блокады в г. Ленинграде. Позднее про­ба широко применялась отоларингологами к больным с хроническими тонзиллитами^ аденоидами, отитами (Д. А. Пигулевский, И. Е. Гусева, 1959; А. Н. Петрова, 1959; и другие). Ими отмечено снижение оощей иммунологической реактивности даже при неосложненном хроническом тонзиллите. Особенно резко она изменялась при нали­чии метатонзиллярных заболеваний и перитонзиллитов.

Как показали наблюдения Д. А. Пигулевского, послеоперационный период у де­тей с низкой общей иммунологической реактивностью был более длительным, вместе с тем им отмечено повышение общей иммунологической реактивности после удале­ния очага инфекции (тонзиллиты, аденоиды).

По данным Д. А. Пигулевского (1959), при хроническом тонзиллите показатели аллергической перестройки организма и общей иммунологической реактивности об­ратно пропорциональны: с ослаблением иммунологической реактивности нарастают показатели кожной пробы со стрептококковым аллергеном, а при слабой выражен­ности аллергической пробы увеличивается интенсивность показателей общей имму­нологической реактивности.

В сообщениях Б. С. Преображенского (1962), Н. А. Бобровского (1961) и рабо­тах Д. А. Пигулевского (1959), И. Е. Гусевой (1959), Л. Н. Петровой (1959),. Л. М. Ковалевой (1960) и других отражены сдвиги иммунореактивности, обусловли­вающие у ряда больных хроническое течение ЛОР-заболеваний.

Исследуя общую иммунологическую реактивность у детей с аденоидными разра­щениями, Л. М. Ковалева (1960) отмечает ее снижение. После проведения санирую­щей операции уровень ее повышается, что идет параллельно с клиническим выздо­ровлением.

Многие авторы, в том числе Б. С. Преображенский (1960), А. Г. Лихачев (1962), П. П. Сахаров (1962), отмечают роль очагов хронической инфекции в ЛОР- органах как факторов стрептококковой сенсибилизации организма, что у ряда боль­ных ведет к развитию ревматизма, нефрита, инфекционного полиартрита и других заболеваний, в связи с чем приобретает большое значение изучение иммунореактив­ности организма.

В последнее время внимание многих клиницистов, практических врачей и теоре­тиков привлекли вопросы иммунопатологии ряда заболеваний. В вышедшем недавно на немецком языке руководстве под редакцией П. Мишера и К. О. Форлендера и переведенном на русский язык (1963) обобщены работы немецких, французских и американских исследователей по этой проблеме.

Авторами на основании тщательных экспериментальных и клинических наблюде­ний высказываются и собственные взгляды, касающиеся объяснения иммунологиче­ских процессов при таких заболеваниях, как приобретенные гемолитические анемии, воспалительные заболевания щитовидной железы, почек и сосудов, печени, ревмати­ческие воспаления, полиневриты, силикоз и ряд других заболеваний.

В обзоре основ иммунологии П. Грабаря (1963) содержатся общие данные о механизме иммунитета и роли антител. Подчеркивается, что хотя роль антител в иммунитете велика, все же механизм иммунитета не исчерпывается реакцией анти­ген — антитело. Важную роль в реакциях иммунитета играют специфические, не­специфические и частично специфические механизмы, например уровень проницае­мости кожи и слизистых оболочек, уровень их бактерицидной способности, повыше­ние температуры, часто сопровождающие инфекцию, действие нормальных компо­нентов плазмы, к которым относятся комплемент и пропердин, а также фагоцитоз, играющий основную роль в защитных реакциях. К специфическим факторам имму­нитета относится образование антител. Процесс образования антител рассматривает­ся как общефизиологический процесс, с одной стороны, обусловливающий защитные приспособления, с другой — иногда ведущий к возникновению ряда патологических состояний.

За последние годы многочисленные исследования были посвящены изучению способов получения чистых антител и их химической природы. Классические иссле­дования Тизелиуса (1939) показали, что нормальный сывороточный глобулин состоит из нескольких компонентов с различной электрофоретической подвижностью (а, ß и Г-глобулины). Принято считать, что антитела за некоторым исключением относятся к Г-глобулипам, поскольку после иммунизации организма увеличивается содержание именно этой фракции глобулинов (А. Тизелиус, Е. А. Кабат, 1939).

Рядом видных иммунологов и химиков в настоящее время подробно изучены антигены, их роль в образовании антител и приводятся свои гипотезы их образова­ния (Ф. Гауровитц, 1962; Ф. Бэрнет, 1962; Перне, 1962; В. Бойд, 1963; и другие).

В настоящее время настолько изучен химический состав антител, что созданы схемы объемных соотношений типичных молекул белков сыворотки и антител и представлены электронные микрофотографии молекул антител (В. Бойд, 1963).

Многочисленные исследования посвящены изучению особо важных вопросов о месте и источниках образования антител. В настоящее время наиболее обоснованной считается плазмоцитарная теория образования антител, хотя в некоторых случаях бесспорно участие в этом и лимфоцитов (П. Ф. Здродовский, 1959; П. Уильборн, 1960; П. Грабар, 1963). Признается, что появление антител в тканях не есть резуль­тат превращения в них глобулинов, а антитела представляют собой вновь созда­ваемые под влиянием антигенов белковые структуры.

П. Грабар (1963), В. Бойд и другие (1963) дают описание характерных свойств антигена: величину их молекулы, химическую природу и признаки чужеродности по отношению к организму и более подробно рассматривают механизмы образования антител. Обсуждая вопросы происхождения антигенов, многие авторы подчеркивают противоречия между прежними классическими иммунологическими концепциями и новейшими экспериментальными данными.

Ф. Гауровитц (1963) отмечает, что для иммунологической реакции важны 1) природа антител, 2) механизм взаимодействия антител сантигеном, 3) роль анти­гена в образовании антител.

В отношении решения первых двух вопросов в настоящее время существует от­носительное единство мнений. Принято считать, что антитела относятся к глобули­нам, конфигурация их является дополняющей к конфигурации детерминантной группы молекул антигена.

Соединение антигена с антителом приписывается их «взаимной комплементар- ности», которая дает возможность их молекулам настолько близко соприкасаться друг с другом, что начинают действовать ван-дер-ваальсовы силы.

В отношении роли антигена в образовании антител мнения расходятся. Эрлих (1906) предполагал, что антитела различных видов предсуществуют в организме. Полинг (1940) предположил, что ведущим является не только изменение в амино­кислотной последовательности, но и способ свертывания их пептидных связей. Ф. Гауровитц (1963) приводит свою химическую теорию, по которой молекула анти­гена играет роль матрицы жесткой структуры; он предполагает сохранение молекул антигена или его фрагментов в организме длительное время (недели, месяцы, годы), пока образуются антитела.

Э. Бреслер (1963), рассматривая синтез антител в организме, отмечает идентичность их с Г-глобулинами, которые синтезируются, как и другие белки, на цитоплазматических гранулах — рибосомах. Генетическая информация, по его мне­нию, для синтеза каждого специфического Г-глобулина может быть объяснена му­тационной теорией Бэрнета. Согласно этой теории, можно объяснить основные фак­ты возникновения иммунологической реакции. Антиген служит индуктором, то есть снимает подавление синтеза Г-глобулина клеткой, и одновременно индуцирует синтез других белков, важных для метаболизма и роста клеток.

Н. Жуков-Вережников (1960) отмечает, что мутационно-клоновая теория об­разования антител. Бэрнета и классическая трансформационная теория имеют суще­ственные недостатки.

Своего рода «цепная реакция» при реакции антигена с антителом начинается белком, а не дезоксинуклеиновой или рибонуклеиновой кислотой. Трансформация касается не всей молекулы белка, изменения имеются лишь в цепи аминокислот Г- глобулинов на узком участке, включающем в себя несколько аминокислот. Специ­фической трансформации всегда подвергается один и тот же субстрат клетки, а именно F-глобулин или его аналоги. Это может считаться основной чертой отече­ственной трансформационной теории иммуногенеза.

В настоящее время известен ряд примеров того, что инъекция гомогенного ве­щества, например вещества хрусталика, вызывает образование антител в организме хозяина. Изучение патогенеза аллергических заболеваний показало, что аллергичес­кие и иммунологические реакции в организме могут вызываться эндогенными антиге­нами. Так, например, под воздействием разнообразных факторов белок некоторых клеток может резко измениться и приобрести свойства чужеродного белка и игра гь роль ауто­антигена, от которого организм защищается иммунными средствами, образуя соответ­ствующие аутоантитела Этот процесс аутоаллергии называют также аутоиммуниза- цисй, аутосенсибилизацией или аутоагрессией, если хотят подчеркнуть возможные вредные ее последствия. В настоящее время существует несколько гипотез, объясняю­щих причины аутосенсибилизации (П. Грабар, 1963; Ю. К- Купчинскас, 1963):

Эндогенная субстанция, измененная, например, вследствие денатурации, мо­жет проявлять антигенные свойства в организме, из которого она происходит. Изме­нения эти могут происходить под воздействием инфекционного агента (например, латентная или хроническая инфекция).

Патологическое состояние ткани приводит к образованию отсутствующих в нормальных условиях органоспецифических веществ, при заболеваниях играющих роль аутоантигенов.

Информация, регулирующая синтез протеинов, содержится в дезоксирибону­клеиновой кислоте (ДНК), и появление белков, обладающих свойствами антигенов, обусловливает изменение структуры ДНК соматических клеток.

Близкие белкам организма экзогенные вещества способствуют образованию антител, которые реагируют с собственными тканями по принципу перекрестных ре­акций.

Исследования Г. Селье (1960) выявили важную роль гормонов коры надпочеч­ников в патогенезе аллергических заболеваний. Эффективность клинического приме­нения кортизона при аллергических заболеваниях в известной мере объясняется тор­мозящим действием его на процесс образования антител. П. Грабар (1960) отмечает, что реакция антиген — антитело имеет не всегда защитный характер; так, при аутоаллергических заболеваниях воздействие одинаковых вредных факторов обусловли­вает возникновение разных заболеваний, в то же время воздействие разнообразных факторов иногда обусловливает сходные нарушения функции одного и того же орга­на. Ряд авторов указывает, что имеется наследственная предрасположенность к ал­лергическим реакциям вообще, а не к какому-то определенному аллергическому забо­леванию (А. Д. Адо, 1951; Б. С. Преображенский, 1961; и др.).

По экспериментальным и клиническим наблюдениям поражение тех или иных органов и систем при аллергических и, в частности, аутоаллергических заболеваниях в какой-то мере зависит от вида аллергена; наблюдается также проявление реакций аллергических и аутоаллергических на местах, ранее подвергавшихся воздействию неблагоприятных факторов (охлаждение, травмы и другие воздействия).

Изучение свойств антител (Л. Холлендер, 1963) показало, что часть их активна только при температуре тела — тепловые антитела. Антитела с оптимальной актив­ностью при температуре смеси воды и льда названы холодовыми антителами. Л. Холлендер отмечает, что активность некоторых аутоантител зависит от pH среды, и это свойство, по его мнению, может быть положено в основу классификации антител. Выявление неполных антител лучше всего удается с помощью антиглобули­новой реакции Кумбса, нашедшей довольно широкое клиническое применение.

Рассматривая иммунореактивность как одну из сторон единой защитной реакции организма, ряд авторов отмечает зависимость ее от функциональных состояний цен­тральной нервной системы. Тепловые и холодовые раздражения, вызывающие в обычных условиях повышение защитных функций организма, при сонном торможении обусловливают противоположный эффект.

На основании этих данных возможно осуществление практического применения термических иммуностимуляторов и климатотерапии.

В настоящее время наличием соответствующих антиклеточных аутоантител объ­ясняют тяжелые повреждения тканей и клеток крови при гранулоцитозе, тромбоци­топенической пурпуре и ряде других заболеваний (Ю. К. Купчинскас, 1963; П. Гра­бар, 1963). Наблюдаемая при аутоаллергических заболеваниях органоспецифичность может быть объяснена элективной локализацией аутоантител (А. Д. Адо, 1951). В о'бзоре ряда работ П. Грабар отмечает, что одна и та же реакция между антиге­ном и антителом в зависимости от исходных условий и влияния других механизмов может завершиться как защитным эффектом, так и патологическим воздействием. По-видимому, углубленное изучение двух важных факторов (образования антител и последствий реакции антиген — антитело) приведет к изучению механизмов, свя­занных с усилением их защитного и уменьшением патогенного действия.

К. О. Форлендер (1963), освещая вопросы иммунологии ревматизма, подчерки­вает; что при ревматическом воспалении важная роль принадлежит многократному инфицированию верхних дыхательных путей стрептококком, а соединительная ткань является только местом проявления патологического процесса. На основании работ многих авторов К. О. Форлендер отмечает, что сенсибилизация к бактериальным антигенам и вызываемая на ее фоне реакция антиген — антитело не могут быть достаточными для тканевых изменений; по-видимому, для проявления собственно «рев­матического процесса» необходимы дополнительные факторы. Ими могут быть, с одной стороны, особенности свойств возбудителя (например, ферментативные), а с другой — особенности организма больного (особая готовность к образованию ауто­антител). Описывая клиническую иммунологию ревматического заболевания, автор подробно указывает методику, применяемую в клинике, для иммунологической ха­рактеристики процесса (ревмофактор, С-реактивный. белок, иммуноэлектрофорез и другие). При этом приводятся основные данные по терапии ревматических и род­ственных заболеваний. Терапия сводится к устранению выявленного инфекта и к собственно антиревматическому лечению. На основании этого должно осуществлять­ся: 1) возможно раннее подавление инфекции назначением антибиотиков, особенно пенициллина, 2) активные профилактические и терапевтические мероприятия в отно­шении очага инфекции, в частности, ревматический кардит является абсолютным по­казанием к санации очага инфекции, 3) собственно антиревматическое лечение включает антипиретики и анальгетики. Для лечения применяются в основном 5 групп средств: салицилаты, препараты группы пиразолона (амидопирин), стероидные гор­моны, препараты золота, резохин.

В. И. Иоффе (1962) отмечает, что первые наблюдения над общей иммунологи­ческой реактивностью, проведенные в годы блокады в г. Ленинграде, показали глу­бокие изменения в клинике инфекционных (и неинфекционных) заболеваний. Иссле­дования общей иммунологической реактивности проводились в разных коллективах и при разных заболеваниях. Останавливаясь на характеристике общей иммунологиче­ской реактивности при хронических тонзиллитах, автор отмечает важность опреде­ления ее, так как речь идет о хронической стрептококковой инфекции, имеющей близкое отношение к ревматизму.

В ряде работ, отражающих этиологию и патогенез хронических тонзиллитов, указывается на важность определения общей реактивности организма и местной реактивности небных миндалин. В целях борьбы с хроническими тонзиллитами и их осложнениями за последнее десятилетие значительно были расширены показания к тонзиллэктомии у детей. Экспериментально-клинические наблюдения последних лет К-299. Казанский медицинский журнал —6   81 убедительно подтвердили взгляд на небные миндалины как на защитный орган, осо­бенно у детей; О. Ю. Лакоткина (1959) отметила, что миндалины детей, особенно не болевших ангиной, обладают иммунообразовательной функцией. Процессы имму­ногенеза протекают, по ее данным, с такой же активностью, как и в ткани шейных и мезентериальных лимфоузлов.

Исследования М. Штаффлери и А. Лаццерони (1957) величины лизоцим-индекса указывают на его повышение при гиперплазированных тонзиллах и снижение при хронических тонзиллитах.

Работы отечественных иммунологов и клиницистов (П. Ф. Здродовский, 1959; Б. С. Преображенский, 1962; и др.) показывают, что лимфатический аппарат в це­лом играет выдающуюся роль как в патогенезе инфекций, так и в формировании защитных механизмов Исследования П. Ф. Здродовского (1962) полностью под­твердили и дополнительно обосновали несомненную связь образования антител в лимфоидной ткани с предшествующей ему плазмоцитарной реакцией, в то же время им была обоснована нейрогумсральная регуляция продукции антител. Проведенные экспериментальные исследования и клинические наблюдения позволили объективно обосновать нейрогуморальную регуляцию образования антител в пределах гипоталамогипофиз-адренокортикальной системы под общим контролем коры головного мозга. П. Ф. Здродовский отмечает, что если гипоталамо-гипофиз-адренокортикальная система контролирует продукцию антител в иммунизированном организме, то раз­личные факторы, стимулирующие или угнетающие эту систему, могут, в свою оче­редь, влиять на иммунологические процессы. Эти факторы, различные по происхож­дению, природе и механизму действия, могут быть физическими, химическими, фар­макологическими и биологическими, гуморальными, рефлекторными и церебральными. Регуляция через гипоталамо-гипофиз-адренокортикальную систему под контролем коры головного мозга осуществляется в иммунизированном организме секрецией кортизона, который, по современным данным, угнетает продукцию антител и сомато­тропного гормона, стимулирующего, по данным П. Ф. Здродовского, продукцию антител (1962).