Некоторые проблемы иммунопатологии в клинике и эксперименте

Аннотация

В настоящее время внимание терапевтов, педиатров, инфекционистов, оторино­ларингологов и некоторых других специалистов привлекают вопросы иммунопатоло­гии, аллергии и аутоаллергии.

Полный текст

Интерес отолярингологов к данной проблеме обусловлен тем, что значительное число отоларингологических заболеваний (тонзиллитов, ринитов, гайморитов, отитов) связывают с измененной реактивностью (Н. А. Бобровский, 1959; В. И. Воячек 1958; В. И. Иоффе, 1944; Д. А. Пигулевский, 1959; Даймант и другие, 1960; У. К. Кайверенте, 1963; Е. Петерсон, 1952; П. Уильборн, 1960; и другие).

Работами В. И. Иоффе (1963), Д. А. Пигулевского (1959), П. П. Сахарова (1961), Н. Н. Сиротинина (1958), М. В. Черноруцкого (1956) и других отмечено, что между уровнем общей иммунологической реактивности и способностью организма к имму­нологической перестройке, к выработке иммунитета существует некоторая зависи­мость; в связи с этим уровень общей иммунологической реактивности организма может в какой-то мере служить критерием для сравнительной характеристики его общей (неспецифической) устойчивости к инфекции.

Возникнув и развившись в клинике, понятие о реактивности долгое время оста­валось весьма общим и неопределенным. Лишь за последние годы, в связи с успе­хами физиологии, иммунологии и развитием аллергологии, понятие о реактивности йополняется новым содержанием и получает научное обоснование.

По определению А. Д. Адо (1953), в широком биологическом плане реактивность представляет собой свойство организма отвечать на раздражение и выражает форму отношений организма с окружающей средой.

П. Ф. Здродовский (1961) отмечает, что свойства реактивности, лежащие в осно­ве взаимодействия организма с возбудителями инфекций, слагаются в растущем организме постепенно и оформляются лишь на определенном уровне его общефизио­логического созревания.

М. В. Черноруцкий (1956) отмечал, что биологическую сущность реактивности составляет приспособляемость организма к постоянно меняющимся условиям внешней среды, беспрерывное уравновешивание его с ними.

В ходе филогенеза постепенно развиваются вначале общая (токсикологическая) реактивность организма, затем иммунологическая и, наконец, аллергическая (H. Н. Си- ротинин, 1958). В связи с этим механизм реакций организма на раздражения, иду­щие из окружающей среды, на этапах эволюции является по преимуществу вначале клеточным, затем гуморальным и нервным.

В настоящее время принято под реактивностью понимать способность организма как единого целого реагировать на раздражение окружающей среды определенным образом.

Принято различать общую реактивность организма и специфическую, к которой относятся иммунологическая и аллергическая реактивность.

М. В. Черноруцкий (1956) отмечал, что общая реактивность находит свое отра­жение в реакциях организма на самые различные раздражения и непосредственно связана с общефизиологическими свойствами организма. Специфическая реактив­ность проявляется в реакциях организма в ответ только на строго определенные раздражения антигенного или аллергического характера и обусловливается соответ­ствующей перестройкой (сенсибилизацией) организма.

И. Иоффе (1962), определяя реактивность организма как потенциальную спо­собность его реагировать на повреждения и на нарушения функций, отмечает, что формы ее проявления различны в зависимости от мобилизуемых в том или ином случае физиологических механизмов и систем. В этом отношении изучение иммуно­логической реактивности приобретает важное значение, поскольку эта форма реак­тивности является наиболее значимой при инфекционных заболеваниях.

За последние годы все большее значение приобретает изучение общей иммуно­логической реактивности, определяемой В. И. Иоффе как потенциальная способность организма ответить иммунологической реакцией на всякое адекватное антигенное раздражение.                                                               >

Принято различать среди факторов, обусловливающих иммунитет, неспецифиче­ские, направленные против многих инфекционных возбудителей, частично специфи­ческие, направленные против определенных групп возбудителей, и специфические, действующие против одной определенной инфекции

К неспецифическим или только частично специфическим факторам иммунитета относят механизмы, обусловливающие естественную защиту против микроорганизмов. Защитная способность организма обусловливается механическими факторами, таки­ми, как кожный барьер, волосяной покров, а также биологическими факторами. К последним относятся вещества с антисептическими свойствами, например некото­рые липиды, а также вещества типа муцина, глюкопротеиды и ряд других, препят­ствующих по своим физико-химическим свойствам проникновению микроорганизмов. Многие секреты желез, как, например, слезных, слюнных, желудочных, оказывают ферментативное воздействие на микроорганизмы. В случае проникновения микроор­ганизмов через кожный барьер захватывающая функция клеток гистио-лейкоцитар- ного ряда — фагоцитоз обусловливает защитную реакцию организма.

Судьба микробов и фильтрующихся вирусов, поглощенных фагоцитами, различ­на. Часть из них разрушается, другие продолжают существование внутри клеток, нередко разрушая их. Фагоцитированные микробы подвергаются воздействию фер­ментов, постоянно присутствующих внутри лейкоцитов. Экстракты из лейкоцитов ока­зывают антагонистическое воздействие на микроорганизмы. Активные начала этих экстрактов — лизин, бактерицидин, лейкин и т. д. Немаловажная роль принадлежит и ряду нормальных составных частей плазмы, к которым относятся пропердин, комплемент или алексин. Наряду с общими и неспецифическими защитными приспо­соблениями в организме существует особый, специфический механизм, проявляющий­ся в возможности образования антител. Процесс образования антител рассматри­вается как выражение защитных приспособлений высших животных.

По В. И. Иоффе, между уровнем общей иммунологической реактивности и устой­чивостью к инфекции имеется прямая зависимость. Общая иммунологическая реак­тивность характеризует не приобретенный специфический иммунитет, а потенциаль­ные возможности организма к специфической резистентности. Иммунологическая реактивность отражает общий физиологический тонус организма и связанную с этим устойчивость к вредным воздействиям, в том числе и микробным агентам. В. И. Иоф­фе предложил для суждения об общей иммунологической реакции организма кож­ную пробу, основанную на принципе местной обратной аллергической реакции. Впервые наблюдения проводились в период блокады в г. Ленинграде. Позднее про­ба широко применялась отоларингологами к больным с хроническими тонзиллитами^ аденоидами, отитами (Д. А. Пигулевский, И. Е. Гусева, 1959; А. Н. Петрова, 1959; и другие). Ими отмечено снижение оощей иммунологической реактивности даже при неосложненном хроническом тонзиллите. Особенно резко она изменялась при нали­чии метатонзиллярных заболеваний и перитонзиллитов.

Как показали наблюдения Д. А. Пигулевского, послеоперационный период у де­тей с низкой общей иммунологической реактивностью был более длительным, вместе с тем им отмечено повышение общей иммунологической реактивности после удале­ния очага инфекции (тонзиллиты, аденоиды).

По данным Д. А. Пигулевского (1959), при хроническом тонзиллите показатели аллергической перестройки организма и общей иммунологической реактивности об­ратно пропорциональны: с ослаблением иммунологической реактивности нарастают показатели кожной пробы со стрептококковым аллергеном, а при слабой выражен­ности аллергической пробы увеличивается интенсивность показателей общей имму­нологической реактивности.

В сообщениях Б. С. Преображенского (1962), Н. А. Бобровского (1961) и рабо­тах Д. А. Пигулевского (1959), И. Е. Гусевой (1959), Л. Н. Петровой (1959),. Л. М. Ковалевой (1960) и других отражены сдвиги иммунореактивности, обусловли­вающие у ряда больных хроническое течение ЛОР-заболеваний.

Исследуя общую иммунологическую реактивность у детей с аденоидными разра­щениями, Л. М. Ковалева (1960) отмечает ее снижение. После проведения санирую­щей операции уровень ее повышается, что идет параллельно с клиническим выздо­ровлением.

Многие авторы, в том числе Б. С. Преображенский (1960), А. Г. Лихачев (1962), П. П. Сахаров (1962), отмечают роль очагов хронической инфекции в ЛОР- органах как факторов стрептококковой сенсибилизации организма, что у ряда боль­ных ведет к развитию ревматизма, нефрита, инфекционного полиартрита и других заболеваний, в связи с чем приобретает большое значение изучение иммунореактив­ности организма.

В последнее время внимание многих клиницистов, практических врачей и теоре­тиков привлекли вопросы иммунопатологии ряда заболеваний. В вышедшем недавно на немецком языке руководстве под редакцией П. Мишера и К. О. Форлендера и переведенном на русский язык (1963) обобщены работы немецких, французских и американских исследователей по этой проблеме.

Авторами на основании тщательных экспериментальных и клинических наблюде­ний высказываются и собственные взгляды, касающиеся объяснения иммунологиче­ских процессов при таких заболеваниях, как приобретенные гемолитические анемии, воспалительные заболевания щитовидной железы, почек и сосудов, печени, ревмати­ческие воспаления, полиневриты, силикоз и ряд других заболеваний.

В обзоре основ иммунологии П. Грабаря (1963) содержатся общие данные о механизме иммунитета и роли антител. Подчеркивается, что хотя роль антител в иммунитете велика, все же механизм иммунитета не исчерпывается реакцией анти­ген — антитело. Важную роль в реакциях иммунитета играют специфические, не­специфические и частично специфические механизмы, например уровень проницае­мости кожи и слизистых оболочек, уровень их бактерицидной способности, повыше­ние температуры, часто сопровождающие инфекцию, действие нормальных компо­нентов плазмы, к которым относятся комплемент и пропердин, а также фагоцитоз, играющий основную роль в защитных реакциях. К специфическим факторам имму­нитета относится образование антител. Процесс образования антител рассматривает­ся как общефизиологический процесс, с одной стороны, обусловливающий защитные приспособления, с другой — иногда ведущий к возникновению ряда патологических состояний.

За последние годы многочисленные исследования были посвящены изучению способов получения чистых антител и их химической природы. Классические иссле­дования Тизелиуса (1939) показали, что нормальный сывороточный глобулин состоит из нескольких компонентов с различной электрофоретической подвижностью (а, ß и Г-глобулины). Принято считать, что антитела за некоторым исключением относятся к Г-глобулипам, поскольку после иммунизации организма увеличивается содержание именно этой фракции глобулинов (А. Тизелиус, Е. А. Кабат, 1939).

Рядом видных иммунологов и химиков в настоящее время подробно изучены антигены, их роль в образовании антител и приводятся свои гипотезы их образова­ния (Ф. Гауровитц, 1962; Ф. Бэрнет, 1962; Перне, 1962; В. Бойд, 1963; и другие).

В настоящее время настолько изучен химический состав антител, что созданы схемы объемных соотношений типичных молекул белков сыворотки и антител и представлены электронные микрофотографии молекул антител (В. Бойд, 1963).

Многочисленные исследования посвящены изучению особо важных вопросов о месте и источниках образования антител. В настоящее время наиболее обоснованной считается плазмоцитарная теория образования антител, хотя в некоторых случаях бесспорно участие в этом и лимфоцитов (П. Ф. Здродовский, 1959; П. Уильборн, 1960; П. Грабар, 1963). Признается, что появление антител в тканях не есть резуль­тат превращения в них глобулинов, а антитела представляют собой вновь созда­ваемые под влиянием антигенов белковые структуры.

П. Грабар (1963), В. Бойд и другие (1963) дают описание характерных свойств антигена: величину их молекулы, химическую природу и признаки чужеродности по отношению к организму и более подробно рассматривают механизмы образования антител. Обсуждая вопросы происхождения антигенов, многие авторы подчеркивают противоречия между прежними классическими иммунологическими концепциями и новейшими экспериментальными данными.

Ф. Гауровитц (1963) отмечает, что для иммунологической реакции важны 1) природа антител, 2) механизм взаимодействия антител сантигеном, 3) роль анти­гена в образовании антител.

В отношении решения первых двух вопросов в настоящее время существует от­носительное единство мнений. Принято считать, что антитела относятся к глобули­нам, конфигурация их является дополняющей к конфигурации детерминантной группы молекул антигена.

Соединение антигена с антителом приписывается их «взаимной комплементар- ности», которая дает возможность их молекулам настолько близко соприкасаться друг с другом, что начинают действовать ван-дер-ваальсовы силы.

В отношении роли антигена в образовании антител мнения расходятся. Эрлих (1906) предполагал, что антитела различных видов предсуществуют в организме. Полинг (1940) предположил, что ведущим является не только изменение в амино­кислотной последовательности, но и способ свертывания их пептидных связей. Ф. Гауровитц (1963) приводит свою химическую теорию, по которой молекула анти­гена играет роль матрицы жесткой структуры; он предполагает сохранение молекул антигена или его фрагментов в организме длительное время (недели, месяцы, годы), пока образуются антитела.

Э. Бреслер (1963), рассматривая синтез антител в организме, отмечает идентичность их с Г-глобулинами, которые синтезируются, как и другие белки, на цитоплазматических гранулах — рибосомах. Генетическая информация, по его мне­нию, для синтеза каждого специфического Г-глобулина может быть объяснена му­тационной теорией Бэрнета. Согласно этой теории, можно объяснить основные фак­ты возникновения иммунологической реакции. Антиген служит индуктором, то есть снимает подавление синтеза Г-глобулина клеткой, и одновременно индуцирует синтез других белков, важных для метаболизма и роста клеток.

Н. Жуков-Вережников (1960) отмечает, что мутационно-клоновая теория об­разования антител. Бэрнета и классическая трансформационная теория имеют суще­ственные недостатки.

Своего рода «цепная реакция» при реакции антигена с антителом начинается белком, а не дезоксинуклеиновой или рибонуклеиновой кислотой. Трансформация касается не всей молекулы белка, изменения имеются лишь в цепи аминокислот Г- глобулинов на узком участке, включающем в себя несколько аминокислот. Специ­фической трансформации всегда подвергается один и тот же субстрат клетки, а именно F-глобулин или его аналоги. Это может считаться основной чертой отече­ственной трансформационной теории иммуногенеза.

В настоящее время известен ряд примеров того, что инъекция гомогенного ве­щества, например вещества хрусталика, вызывает образование антител в организме хозяина. Изучение патогенеза аллергических заболеваний показало, что аллергичес­кие и иммунологические реакции в организме могут вызываться эндогенными антиге­нами. Так, например, под воздействием разнообразных факторов белок некоторых клеток может резко измениться и приобрести свойства чужеродного белка и игра гь роль ауто­антигена, от которого организм защищается иммунными средствами, образуя соответ­ствующие аутоантитела Этот процесс аутоаллергии называют также аутоиммуниза- цисй, аутосенсибилизацией или аутоагрессией, если хотят подчеркнуть возможные вредные ее последствия. В настоящее время существует несколько гипотез, объясняю­щих причины аутосенсибилизации (П. Грабар, 1963; Ю. К- Купчинскас, 1963):

Эндогенная субстанция, измененная, например, вследствие денатурации, мо­жет проявлять антигенные свойства в организме, из которого она происходит. Изме­нения эти могут происходить под воздействием инфекционного агента (например, латентная или хроническая инфекция).

Патологическое состояние ткани приводит к образованию отсутствующих в нормальных условиях органоспецифических веществ, при заболеваниях играющих роль аутоантигенов.

Информация, регулирующая синтез протеинов, содержится в дезоксирибону­клеиновой кислоте (ДНК), и появление белков, обладающих свойствами антигенов, обусловливает изменение структуры ДНК соматических клеток.

Близкие белкам организма экзогенные вещества способствуют образованию антител, которые реагируют с собственными тканями по принципу перекрестных ре­акций.

Исследования Г. Селье (1960) выявили важную роль гормонов коры надпочеч­ников в патогенезе аллергических заболеваний. Эффективность клинического приме­нения кортизона при аллергических заболеваниях в известной мере объясняется тор­мозящим действием его на процесс образования антител. П. Грабар (1960) отмечает, что реакция антиген — антитело имеет не всегда защитный характер; так, при аутоаллергических заболеваниях воздействие одинаковых вредных факторов обусловли­вает возникновение разных заболеваний, в то же время воздействие разнообразных факторов иногда обусловливает сходные нарушения функции одного и того же орга­на. Ряд авторов указывает, что имеется наследственная предрасположенность к ал­лергическим реакциям вообще, а не к какому-то определенному аллергическому забо­леванию (А. Д. Адо, 1951; Б. С. Преображенский, 1961; и др.).

По экспериментальным и клиническим наблюдениям поражение тех или иных органов и систем при аллергических и, в частности, аутоаллергических заболеваниях в какой-то мере зависит от вида аллергена; наблюдается также проявление реакций аллергических и аутоаллергических на местах, ранее подвергавшихся воздействию неблагоприятных факторов (охлаждение, травмы и другие воздействия).

Изучение свойств антител (Л. Холлендер, 1963) показало, что часть их активна только при температуре тела — тепловые антитела. Антитела с оптимальной актив­ностью при температуре смеси воды и льда названы холодовыми антителами. Л. Холлендер отмечает, что активность некоторых аутоантител зависит от pH среды, и это свойство, по его мнению, может быть положено в основу классификации антител. Выявление неполных антител лучше всего удается с помощью антиглобули­новой реакции Кумбса, нашедшей довольно широкое клиническое применение.

Рассматривая иммунореактивность как одну из сторон единой защитной реакции организма, ряд авторов отмечает зависимость ее от функциональных состояний цен­тральной нервной системы. Тепловые и холодовые раздражения, вызывающие в обычных условиях повышение защитных функций организма, при сонном торможении обусловливают противоположный эффект.

На основании этих данных возможно осуществление практического применения термических иммуностимуляторов и климатотерапии.

В настоящее время наличием соответствующих антиклеточных аутоантител объ­ясняют тяжелые повреждения тканей и клеток крови при гранулоцитозе, тромбоци­топенической пурпуре и ряде других заболеваний (Ю. К. Купчинскас, 1963; П. Гра­бар, 1963). Наблюдаемая при аутоаллергических заболеваниях органоспецифичность может быть объяснена элективной локализацией аутоантител (А. Д. Адо, 1951). В о'бзоре ряда работ П. Грабар отмечает, что одна и та же реакция между антиге­ном и антителом в зависимости от исходных условий и влияния других механизмов может завершиться как защитным эффектом, так и патологическим воздействием. По-видимому, углубленное изучение двух важных факторов (образования антител и последствий реакции антиген — антитело) приведет к изучению механизмов, свя­занных с усилением их защитного и уменьшением патогенного действия.

К. О. Форлендер (1963), освещая вопросы иммунологии ревматизма, подчерки­вает; что при ревматическом воспалении важная роль принадлежит многократному инфицированию верхних дыхательных путей стрептококком, а соединительная ткань является только местом проявления патологического процесса. На основании работ многих авторов К. О. Форлендер отмечает, что сенсибилизация к бактериальным антигенам и вызываемая на ее фоне реакция антиген — антитело не могут быть достаточными для тканевых изменений; по-видимому, для проявления собственно «рев­матического процесса» необходимы дополнительные факторы. Ими могут быть, с одной стороны, особенности свойств возбудителя (например, ферментативные), а с другой — особенности организма больного (особая готовность к образованию ауто­антител). Описывая клиническую иммунологию ревматического заболевания, автор подробно указывает методику, применяемую в клинике, для иммунологической ха­рактеристики процесса (ревмофактор, С-реактивный. белок, иммуноэлектрофорез и другие). При этом приводятся основные данные по терапии ревматических и род­ственных заболеваний. Терапия сводится к устранению выявленного инфекта и к собственно антиревматическому лечению. На основании этого должно осуществлять­ся: 1) возможно раннее подавление инфекции назначением антибиотиков, особенно пенициллина, 2) активные профилактические и терапевтические мероприятия в отно­шении очага инфекции, в частности, ревматический кардит является абсолютным по­казанием к санации очага инфекции, 3) собственно антиревматическое лечение включает антипиретики и анальгетики. Для лечения применяются в основном 5 групп средств: салицилаты, препараты группы пиразолона (амидопирин), стероидные гор­моны, препараты золота, резохин.

В. И. Иоффе (1962) отмечает, что первые наблюдения над общей иммунологи­ческой реактивностью, проведенные в годы блокады в г. Ленинграде, показали глу­бокие изменения в клинике инфекционных (и неинфекционных) заболеваний. Иссле­дования общей иммунологической реактивности проводились в разных коллективах и при разных заболеваниях. Останавливаясь на характеристике общей иммунологиче­ской реактивности при хронических тонзиллитах, автор отмечает важность опреде­ления ее, так как речь идет о хронической стрептококковой инфекции, имеющей близкое отношение к ревматизму.

В ряде работ, отражающих этиологию и патогенез хронических тонзиллитов, указывается на важность определения общей реактивности организма и местной реактивности небных миндалин. В целях борьбы с хроническими тонзиллитами и их осложнениями за последнее десятилетие значительно были расширены показания к тонзиллэктомии у детей. Экспериментально-клинические наблюдения последних лет К-299. Казанский медицинский журнал —6   81 убедительно подтвердили взгляд на небные миндалины как на защитный орган, осо­бенно у детей; О. Ю. Лакоткина (1959) отметила, что миндалины детей, особенно не болевших ангиной, обладают иммунообразовательной функцией. Процессы имму­ногенеза протекают, по ее данным, с такой же активностью, как и в ткани шейных и мезентериальных лимфоузлов.

Исследования М. Штаффлери и А. Лаццерони (1957) величины лизоцим-индекса указывают на его повышение при гиперплазированных тонзиллах и снижение при хронических тонзиллитах.

Работы отечественных иммунологов и клиницистов (П. Ф. Здродовский, 1959; Б. С. Преображенский, 1962; и др.) показывают, что лимфатический аппарат в це­лом играет выдающуюся роль как в патогенезе инфекций, так и в формировании защитных механизмов Исследования П. Ф. Здродовского (1962) полностью под­твердили и дополнительно обосновали несомненную связь образования антител в лимфоидной ткани с предшествующей ему плазмоцитарной реакцией, в то же время им была обоснована нейрогумсральная регуляция продукции антител. Проведенные экспериментальные исследования и клинические наблюдения позволили объективно обосновать нейрогуморальную регуляцию образования антител в пределах гипоталамогипофиз-адренокортикальной системы под общим контролем коры головного мозга. П. Ф. Здродовский отмечает, что если гипоталамо-гипофиз-адренокортикальная система контролирует продукцию антител в иммунизированном организме, то раз­личные факторы, стимулирующие или угнетающие эту систему, могут, в свою оче­редь, влиять на иммунологические процессы. Эти факторы, различные по происхож­дению, природе и механизму действия, могут быть физическими, химическими, фар­макологическими и биологическими, гуморальными, рефлекторными и церебральными. Регуляция через гипоталамо-гипофиз-адренокортикальную систему под контролем коры головного мозга осуществляется в иммунизированном организме секрецией кортизона, который, по современным данным, угнетает продукцию антител и сомато­тропного гормона, стимулирующего, по данным П. Ф. Здродовского, продукцию антител (1962).