Отсроченная постгипоксическая лейкоэнцефалопатия

Полный текст

Отсроченная постгипоксическая лейкоэнцефалопатия (ОПЛ) — редко встречающийся, трудно диагностируемый клинический синдром, обусловленный поражением белого вещества головного мозга. Характеризуется острым (через несколько дней/недель после кажущегося восстановления от комы) началом. У 10% пациентов при отравлении угарным газом в острый период потери сознания нет [1]. Причина ОПЛ — продолжительная церебральная гипооксигенация [1]. Наиболее часто она бывает следствием отравления угарным газом [2, 3], реже ассоциирована с острой гипоксией головного мозга, вызванной дыхательной недостаточностью, передозировкой опиатов, острой остановкой сердечной деятельности с последующим её восстановлением [2].

Ведущую роль в клинической картине ОПЛ играют продолжительность и выраженность церебральной аноксии в острый период заболевания. Период временного благополучия у пациента, пережившего эпизод острой гипоксии, длится от 2 до 40 дней (в среднем 3 нед) [4].

Патогенез и патофизиология развития ОПЛ изучены недостаточно. Считают, что развитие ОПЛ после отравления угарным газом (СО) или героином обусловлено их прямым миелинотоксическим действием [5].

Определённую роль играет связанное с токсическим воздействием СО нарушение функций АТФ-зависимых1 ферментов, особенно арилсульфатазы А, ответственных за восстановление миелина [1, 6]. Значимость арилсульфатазы А в механизме развития лейкодистрофии демонстрируется примером метахроматической лейкодистрофии, относящейся к аутосомно-рецессивным заболеваниям. Недостаток фермента арилсульфатазы А приводит к развитию прогрессирующего диффузного поражения белого вещества головного мозга [7, 8].

В патогенезе ОПЛ определённую роль играют и особенности васкуляризации белого вещества головного мозга — скудная сеть сосудов, большие расстояния между артериолами, незначительное количество анастомозов. Данная особенность определяет бо́льшую подверженность гипоксии белого вещества головного мозга по сравнению с серым [1, 9].

Другое возможное объяснение «отставленности» симптомов при ОПЛ — спровоцированный олигемией или гипооксигенацией медленный апоптоз олигодендроцитов, ответственных за синтез миелина. Олигодендроциты очень чувствительны к глутамат-индуцированной эксайтотоксичности. Избыточное выделение глутамата из олигодендроцитов приводит к притоку ионов кальция с последующим развитием апоптотического каскада [10]. Важную роль играют ингибирование цитохром-С-оксидазы, снижение митохондриального ­метаболизма и дисфункция клеточного дыхания, приводящая к гипоксии [11]. Имеет значение также развитие воспалительной реакции на повреждённый миелин и другие продукты патологического воздействия СО [12].

ОПЛ, согласно классическим представлениям, описанным ещё Lee и Marsden [13], проявляется в виде одного из двух клинических вариантов: паркинсонизма и акинетического мутизма [13, 14]. При первом варианте наряду с классическими чертами паркинсонизма возможны дистонические позы, ажитирование, апатия, галлюцинации, странное и необычное поведение. Всегда присутствуют замедленность речи, когнитивные расстройства, эмоциональная лабильность. При втором варианте у пациентов с акинетическим мутизмом могут присутствовать патологический смех или плач, функциональная дисфункция мочевого пузыря и кишечника. У больного при каждом из рассмотренных вариантов можно обнаружить симптомы орального автоматизма, пирамидные знаки. Когнитивный дефицит настолько выражен, что пациент недоступен осмотру. При любом варианте для дебюта ОПЛ характерны психоневрологические симптомы [1, 15, 16].

После стабилизации состояния регресс симптоматики прослеживается на протяжении 3–6 мес (в среднем 4,2 мес). Описаны случаи ОПЛ с двухфазным течением и летальным исходом. У ряда пациентов длительно сохраняется когнитивный дефицит — нарушение внимания, рабочей памяти, снижение контроля над эмоциями [1, 15, 16, 17].

Не существует общепризнанных критериев диагностики ОПЛ. Исключительное значение в постановке диагноза имеет сбор подробного анамнеза. Наиболее информативным инструментальным методом исследования служит нейровизуализация.

С помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) можно обнаружить патогномоничные для ОПЛ, вызванной острым отравлением СО, признаки — диффузную гиперинтенсивность белого вещества больших полушарий в Т2-режиме, особенно в области полуовального центра, симметричность поражения обоих полушарий головного мозга, поражение подкоркового серого вещества (globus pallidus, реже таламус или средний мозг [18]), отсутствие распространения очагов демиелинизации на кору головного мозга, мозжечок и ствол [14, 19, 20]. МРТ в режиме DWI (от англ. diffusion weight imaging — диффузионно-взвешенное изображение) может прояснить степень повреждения головного мозга. С момента первых клинических проявлений ОПЛ интенсивность поражения белого вещества увеличивается (около 3 нед).

Клиническое наблюдение

Под нашим наблюдением находился пациент 60 лет. Доставлен бригадой скорой медицинской помощи в сопровождении родственников в одну из больниц города. Самостоятельно не передвигался (каталка). Речевой контакт с больным был невозможен, анамнез собран со слов родственников. За 3 нед до госпитализации пациент был найден в съёмной квартире в бессознательном состоянии.

Доставлен в отделение токсикологии. Выставлен диагноз: «Острое отравление угарным газом тяжёлой степени. Токсическая гипоксическая энцефалопатия. Синдром позиционного сдавления правого плеча. Дыхательная недостаточность I. Сопор».

Общий анализ крови: гемоглобин 192 г/л, эритроциты 6,70×1012/л, гематокрит 55,7%, лейкоциты 22,6×109/л; карбоксигемоглобин 36,9%; креатинфосфокиназа 3751 ЕД/л.

Биохимический анализ крови от 06.10.2018: аланинаминотрансфераза 78,7 ЕД/л, аспартатаминотрансфераза 69,3 ЕД/л, амилаза 1685,8 ЕД/л, билирубин 15,8 мкмоль/л, креатинин 168,6 мкмоль/л, глюкоза 15,97 ммоль/л, мочевина 10,4 ммоль/л, белок 81,7 г/л.

Электрокардиография. Синусовая тахикардия 122 в минуту. ST на изолинии. Данных за острый коронарный синдром нет.

Неврологический статус во время пребывания в токсикологическом отделении в выписке не отражён.

Проведена дезинтоксикационная, симптоматическая, антидотная, антибактериальная терапия с положительным результатом. Выписан в удовлетворительном состоянии.

Первые 3 дня пребывания дома занимался домашними делами, водил автомобиль. Далее стал заторможённым, перестал отвечать на вопросы, «замкнулся в себе». Консультирован психиатром с последующей госпитализацией в психоневрологическое отделение, где находился в течение 2 дней. Консультирован неврологом, который отметил выраженные когнитивные расстройства, дезориентацию больного в собственной личности и времени, ограниченное выполнение команд; неубедительную анизорефлексию (d ≥s). Выписан с диагнозом: «G93.8. Токсическая энцефалопатия в форме грубых когнитивных расстройств». Проведена МРТ головного мозга (рис. 1), заключение: «Диффузная лейкоэнцефалопатия. Убедительных данных за объёмный процесс головного мозга, острое ишемическое поражение и интракраниальную геморрагию нет».

 

Рис. 1. Магнитно-резонансная томограмма головного мозга пациента Н. при поступлении в неврологическое отделение

 

На 2-й день после выписки госпитализирован в неврологическое отделение, где состояние больного по неврологическому и психическому статусу оценено как тяжёлое. Речевой контакт и осмотр невозможны: взгляд больного был бессмысленным. Возбуждён, постоянно совершает движения конечностями. На прикосновение, звук проявляет агрессию, усиливается двигательная беспорядочная реакция. Производит впечатление человека с выраженной деменцией. Речь невнятна, бессмысленна, произносит слова нечётко, говорит отдельными обрывочными фразами. Функции тазовых органов не кон­тролирует.

Учитывая анамнез и данные нейровизуализации, выставлен предварительный диагноз «Токсическая лейкоэнцефалопатия». Назначено лечение: цитофлавин, этилметилгидроксипиридина сукцинат (мексидол), ницерголин (сермион), ацетилсалициловая кислота (аспирин), церебролизин, кортексин. Проведены анализы (представлены результаты, имеющие отклонения от нормы).

Общий анализ крови: гемоглобин 149 г/л, эритроциты 5,10×1012/л, гематокрит 42,3%, лейкоциты 4,5×109/л; тромбоциты 179×109/л.

Общий анализ мочи: слабо-мутная, лейкоциты 3–4 в поле зрения, белок отр., глюкоза отр.

Спинномозговая жидкость: бесцветная, прозрачная, цитоз 1 мкл, белок 0,991 г/л, глюкоза 3,7 ммоль/л, реакция Панди — отр., лейкоциты и эритроциты 0 в поле зрения, кислотоустойчивые микобактерии не обнаружены.

Иммуноглобулины крови: IgG 929 мг/дл, IgM 71,6 мг/дл.

Исследование с помощью полимеразной цепной реакции дезоксирибонуклеиновой кислоты на CMV, EBV, HHV6, HHV8, M. tubercu­losis — отр.

Состояние больного продолжало ухудшаться. На 5-й день пребывания в стационаре появились замедленность движений и «скованность» в конечностях, пациент перестал подниматься с постели. Отказывался от приёма пищи. Недержание мочи, задержка стула. Перестал узнавать сестру. Некоторую активность проявлял при контакте с детьми.

Назначены высокие дозы тиамина (витамина B1) — до 30 мл в сутки, амантадин (ПК-Мерц) 200 мг 2 раза в день. Состояние стабилизировалось, произошло некоторое улучшение — на вопросы стал отвечать словосочетаниями, пытался удержать стакан.

Назначен метилпреднизолон 1000 мг №3. Уже на 3-й день от начала введения препарата состояние больного улучшилось: начал выполнять отдельные просьбы сестры, с её помощью садился, мог сохранить вертикальное положение, сделать с поддержкой несколько шагов.

Повторное МРТ-исследование головного мозга (рис. 2): «На Т2-изображениях видно гиперинтенсивное перивентрикулярное белое вещество с поражением лобных и затылочных долей».

 

Рис. 2. Магнитно-резонансная томограмма головного мозга пациента Н. на 15-й день пребывания в неврологическом отделении

 

Неврологический статус на 15-й день пребывания. Полному неврологическому осмотру недоступен из-за выраженных когнитивных нарушений. Реагирует на боль гримасой, отдёргиванием руки. Просьбы и команды врача не выполняет, обращённую речь не понимает, не проявляет интереса к осмотру, оказывает сопротивление при попытке врача разогнуть руку пациента в локтевом суставе. Агрессию не проявляет. При приближении предмета к руке больного захватывает его. Не может самостоятельно принимать пищу и одеваться. Сглажена левая носогубная складка, немного опущен угол рта слева. Проверить двигательную функцию не удаётся. Больной не может самостоятельно сесть, без поддержки стоять, ходить. С двусторонней поддержкой с трудом отрывает ноги от пола, делает первые короткие шаги, затем идёт то короткими, то широкими шагами, иногда перекрещивая ноги, крайне неустойчив. Инициатива к совершению шага отсутствует. Глубокие рефлексы: с рук и ног высокие, d=s. Патологические рефлексы: аналог Россолимо с двух сторон, хватательный рефлекс s >d, хоботковый, Маринеску–Радовичи. Создаётся впечатление о повышении мышечного тонуса по экстрапирамидному типу, иногда удаётся уловить симптом «зубчатого колеса». Выполнить пробы на выявление гипокинезии невозможно.

Выписан из неврологического стационара со значительным улучшением — стал увереннее передвигаться, выполнять некоторые просьбы сестры, самостоятельно принимать пищу, но выраженные когнитивные отклонения сохранялись, отсутствовал контроль функций тазовых органов. Больной требовал постоянного наблюдения и ухода.

Диагноз при выписке: «ОПЛ с грубой психоневрологической симптоматикой (когнитивно-мнестическими, апраксическими нарушениями, резким ограничением самообслуживания, апраксией ходьбы; умеренно выраженным гипокинетико-ригидным и пирамидным синдромами; грубым синдромом орального автоматизма). Больной нуждается в посторонней помощи и уходе».

Осмотр через полгода. Общее состояние удовлетворительное. Сознание ясное. Во времени и пространстве ориентирован. Команды врача выполняет сразу, правильно. Эмоционально неустойчив, раздражителен. MoCa-тест — 25 баллов. Пациент себя обслуживает, ведёт активный образ жизни: катается на лыжах, социализирован, в быту независим. Со стороны неврологического статуса обнаружена легко выраженная неврологическая симптоматика в форме повышения глубоких рефлексов, выше слева.

Результат МРТ пациента представлен на рис. 3.

 

Рис. 3. Магнитно-резонансная томограмма пациента через полгода после эпизода отравления угарным газом

 

Таким образом, пациент поступает с ос­трым отравлением угарным газом, которое оценили в отделении токсикологии как отравление тяжёлой степени. После проведения дезинтоксикационной, симптоматической, антидотной, антибактериальной терапии в удовлетворительном состоянии выписан домой. Дома в течение 3 дней чувствовал себя настолько хорошо, что пытался водить автомобиль. Затем появляется и нарастает психическая и неврологическая симптоматика, которая выражается в неадекватности поведения, возбуждении пациента, утрате контроля функций тазовых органов и способности обслуживать себя, нарушении ходьбы и пр. Ухудшение состояния больного приблизительно охватывает 3 нед. При МРТ обнаружены сливные симметрично расположенные очаги демиелинизации в левом и правом полушариях головного мозга, распространяющиеся от лобной до затылочной доли.

Отмечены положительный эффект от приёма глюкокортикоидов и почти полный регресс психоневрологического дефицита к концу года наблюдения.

Развитие заболевания после тяжёлого отравления угарным газом, наличие «светлого промежутка», динамика развития психоневрологического дефицита, положительный эффект от приёма глюкокортикоидов, данные нейровизуализации, восстановление функций с течением времени подтверждают вышеприведённый диагноз.

В острый период заболевания на высоте токсического действия СО у больного выявлены изменения лабораторных показателей: повышение активности креатинфосфокиназы (3751 ЕД/л), что могло быть связано с рядом причин — синдромом позиционного сдавления, поражением миокарда, мышц. При взаимодействии СО с миоглобином (скелетные мышцы и сердце) образуется карбоксимиоглобин, что отрицательно сказывается на функциональном состоянии миокарда и скелетной мускулатуры. ­Подтверждением вовлечения в процесс миокарда у больного была высокая частота сердечных сокращений — 122 в минуту, ST — на изолинии.

Выявлено повышенное содержание гемоглобина — 192 г/л, эритроцитов — 6,70×1012/л, высокий гематокрит — 55,7%. Эритроцитоз мог быть связан с компенсаторным увеличением количества эритроцитов на фоне гипоксемии за счёт поступления их в кровь из селезёночного депо, а также, возможно, за счёт прямого стимулирующего воздействия CO на синтез эритропоэтина. Повышение гематокрита и гемоглобина — следствие эритроцитоза.

О вовлечении в процесс печени и поджелудочной железы свидетельствовали результаты исследований на аспартатаминотрансферазу, аланинаминотрансферазу, амилазу. Увеличение содержания глюкозы в крови до 15,97 ммоль/л (больной не страдал сахарным диабетом) связано с его выходом из депо гликогена в печени.

Высокий уровень креатинина (168,6 мкмоль/л) и повышение содержания мочевины свидетельствовали о включении в процесс почек. Речь могла идти о нефропатии, обусловленной миоглобинурийным нефрозом, или о гипоксическом поражении почек.

Анализ лабораторных показателей даёт основание полагать, что нарушение энергетического обмена, связанного с гипоксией в острый период заболевания, переходом на анаэробный тип дыхания, привело у больного к нарушению трофики клеток и тканей с их повреждением на функциональном или структурном уровне с развитием синдрома полиорганной недостаточности. Повреждение тканей при этом синдроме в свою очередь включило синдром системной воспалительной реакции, сопряжённый с развитием аутоиммунного процесса, который прежде всего затронул миелин и микро­глию. Первоочерёдность их поражения при ОПЛ отражена в литературе [2, 21].

«Светлый промежуток» с отсроченностью клинических проявлений обусловлен, с одной стороны, определёнными сроками, которые необходимы для формирования иммунного ответа (поздний иммунный ответ формируется через 96 ч и более), с другой стороны — постепенно нарастающим в результате иммунного повреждения поражением нервной ткани. Данное предположение подтверждается результатами нейровизуализации в динамике — у больного по данным МРТ, сделанной на 2-й день после первых симптомов ОПЛ, уже определялись очаги демиелинизации (см. рис. 1), площадь их вместе с нарастанием клинических симптомов увеличивалась (см. рис. 2, 3).

При ОПЛ, как и в нашем наблюдении, в первую очередь страдает белое вещество перивентрикулярной области теменных, височных, затылочных и лобных долей. Этим у больного обусловлены симптомы паркинсонизма (поражение базальных ганглиев, корково-подкорковых путей), апатия, мутизм, апраксия ходьбы, выраженные симптомы орального автоматизма (поражение белого вещества лобных долей); когнитивная дисфункция, нервно-психические нарушения (поражение белого вещества полуовального центра); снижение вербальной памяти, нарушение формирования целенаправленных движений (поражение белого вещества свода). Таким образом, особенности клинической симптоматики в нашем наблюдении подтверждают наличие у пациента синдрома ОПЛ.

Стандарты лечения ОПЛ не разработаны. Отсутствует информация о положительных результатах лечения быстро прогрессирующей ОПЛ. Данные по использованию глюкокортикоидов и плазмафереза противоречивы [1]. Есть публикации, в которых описано применение глюкокортикоидов, в том числе с положительным эффектом [22]. Однако следует отметить, что эффективность лечения глюкокортикоидами требует дополнительных исследований [22, 23]. Показана перспективность амантадина при наличии лобно-подкоркового синдрома у пациентов с черепно-мозговой травмой [24]. В связи с этим амантадин можно рассматривать в качестве варианта терапии аналогичного синдрома у пациентов с ОПЛ. Нам удалось найти одно сообщение, в котором отмечено положительное влияние амантадина на нарушение внимания и исполнительных функций у пациента с ОПЛ [24]. В то же время в лечении когнитивных расстройств донепезил оказался неэффективным [25].

В литературе также есть сообщение об эффективном использовании магния сульфата у пациентки с акинетическим мутизмом, ассоциированным с ОПЛ [26]. Не доказана эффективность лечения синдрома паркинсонизма, ассоциированного с ОПЛ, препаратами леводопы и антихолинергическими средствами [13]. Существуют рекомендации о назначении больным ОПЛ в течение первых 2 нед от начала развития психоневрологической симптоматики поддерживающей терапии [1]. В качестве неё рассматривают гипербарическую оксигенацию, коэнзим Q10, витамины Е, С и группы В [22, 27–30].

Реабилитация служит неотъемлемой частью лечения пациентов с ОПЛ. Её осуществляют по аналогии с реабилитацией пациентов с демиелинизирующими заболеваниями: ­большое значение придают физио-, трудотерапии, ­занятиям с логопедом и др.

Представленное наблюдение демонстрирует сложность клинической картины у пациентов с ОПЛ, трудность её диагностики без учёта сведений о предшествующем отравлении угарным газом. Безусловный интерес представляют результаты МРТ в дебюте ОПЛ. Большая площадь поражения белого вещества головного мозга в этот период заболевания подтверждает вышеприведённый механизм развития ОПЛ и делает перспективным поиск средств, направленных на профилактику развития ОПЛ у пациентов, перенёсших острое отравление угарным газом.

 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

Об авторах

Татьяна Всеволодовна Матвеева

Казанский государственный медицинский университет

Email: valyazhu@gmail.com
Россия, г. Казань, Россия

Валентина Дмитриевна Жукова

Казанский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: valyazhu@gmail.com
Россия, г. Казань, Россия

Анастасия Олеговна Артемьева

Казанский государственный медицинский университет

Email: valyazhu@gmail.com
Россия, г. Казань, Россия

Александр Юрьевич Казанцев

Казанский государственный медицинский университет

Email: valyazhu@gmail.com
Россия, г. Казань, Россия

Рустем Талгатович Гайфутдинов

Казанский государственный медицинский университет

Email: valyazhu@gmail.com
SPIN-код: 2788-1954
Россия, г. Казань, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы