Ovarian hyperstemulation syndrome as a private case of iatrogenic capillary leak syndrome

Full Text

Под синдромом повышенной проницаемости капилляров (СППК; синонимы синдром «капиллярной утечки», leak-синдром; англ. capil­lary leak syndrome, vascular leak syndrome) понимают совокупность патологических состояний, связанных с повышенной проницаемостью капилляров для белков плазмы крови, что клинически может проявляться артериальной гипотензией, выпотом в серозные полости (плеврит, асцит), острой почечной недостаточностью, некардиогенным отёком лёгких, гиповолемическим шоком с развитием гипоперфузии тканей и полиорганной недостаточностью [1].

Первое описание синдрома датируется 1960 г., когда Баярд Кларксон описал у пациентки случай повторяющихся эпизодов шокового состояния и анасарки [2]. Это крайне редкое заболевание, истинная распространённость которого неизвестна, так как обычно в большинстве случаев этот синдром диагностируют как сепсис [1].

СППК — диагноз исключения, при этом в первую очередь дифференциальную диагностику следует проводить с сепсисом, анафилактическим шоком и ангионевротическим отёком [3].

Патогенез синдрома досконально не изучен, хотя практически во всех случаях данного состояния отмечают патологическую моноклональную гаммаглобулинопатию [4, 5]. Следует отметить, что при СППК присутствует обязательная триада симптомов: артериальная ги-
потензия, гемоконцентрация, гипоальбуминемия [3, 6].

СППК может развиваться при отравлениях ядами, приёме некоторых лекарственных средств, наличии трансплантата аллогенных стволовых клеток, вирусных геморрагических лихорадках, гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе. Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ), являющийся одним из осложнений используемой во вспомогательных репродуктивных технологиях контролируемой овариальной стимуляции, также можно рассматривать как частный случай СППК [1].

Патофизиология СППК. В основе СППК лежит резкое увеличение капиллярной проницаемости, в результате чего белки плазмы крови и жидкость из сосудистого пространства переходят в интерстициальное, при этом теряется от 10 до 70% всей плазмы [4, 5].

В норме стенка капилляров практически не проницаема для белковых молекул, например альбумин, имеющий среднюю молекулярную массу 66,5 кДа, не может пройти через сосудистую мембрану. В одной из первых работ, посвящённых СППК на небольшой выборке пациентов (n=6) с гипергаммаглобулинемией, установлено, что в интерстициальное пространство при развитии leak-синдрома в основном были способны проникнуть молекулы с весом преимущественно 200 кДа, но не более 900 кДа. При этом до 50% альбумина уходило в интерстициальное пространство в течение первых 12 ч от начала заболевания. Авторы выдвинули гипотезу, что во время острой фазы СППК в плазме крови повышается содержание определённого растворимого фактора, который и приводит к развитию патологической проницаемости эндотелия [6].

Капиллярная проницаемость зависит от типа строения капилляров (непрерывные, фенестрированные, синусоидные), состояния межклеточных соединений, которые представлены тремя основными видами: плотными соединениями («запирающая зона»), щелевыми соединениями и десмосомами (промежуточный контакт, или «зона слипания») [7]. Основной белок межклеточных соединений — VE-кадгерин, который служит мишенью и точкой приложения действия многих биологически активных молекул, принимающих участие в патогенезе СППК [8].

Во время эпизодов СППК в большинстве исследований было выявлено повышение в сыворотке крови больных преимущественно двух медиаторов, которые способны резко увеличить сосудистую проницаемость: сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF — от англ. vascular endothelial growth factor) и ангио­поэтина 2 [3].

На сегодняшний день VEGF рассматривают как мультифункциональный цитокин, имеющий множество подтипов, что и обусловливает многогранность его биологических эффектов. При этом разные типы клеток (макрофаги, фибробласты, лимфоциты, полиморфноядерные клетки, остеобласты, эндотелиальные и гладкомышечные клетки, клетки эпителия почечных клубочков, тромбоциты и кератиноциты) отличаются друг от друга по способности секретировать преимущественно тот или иной подтип VEGF [9].

С другой стороны, рецепторы VEGF представлены двумя типами (3-й тип в норме не экспрессируется), при этом в регуляции сосудистой проницаемости основную роль играет рецептор VEGF 2-го типа (KDR/Flk-1). К настоящему времени описано два механизма увеличения проницаемости эндотелия капилляров: первый — за счёт увеличения диаметра межэндотелиальных контактов вследствие сократительной активности цитоскелета эндотелия, второй — за счёт трансцитоза вакуолей с образованием внутриклеточных структур (везикуло-вакуолярных органелл), вместе с тем именно последний вариант строго специфичен для VEGF [10].

Ангиопоэтины служат белковыми факторами роста, которые также стимулируют неоангиогенез. К настоящему времени подтверждено существование четырёх типов ангиопоэтинов. Механизм биологической активности ангиопоэтинов реализуется через ангиотензин-тирозинкиназу-2 (Ang/Tie2), при этом повышение концентрации ангиопоэтина 2 приводит к изменениям на уровне межклеточных контактов путём фосфорилирования лёгкой цепи миозина и повышению проницаемости эндотелия для макромолекул. В сыворотке крови пациентов с эпизодами СППК установлено повышение уровня ангиопоэтина 2 [11].

В исследовании Z. Xie и соавт. отмечено, что критическими, то есть способными вызвать изменения сосудистой проницаемости у здоровых людей при введении сыворотки крови людей с эпизодом СППК, уровни медиаторов оставались в течение 2 сут. Следует отметить, что уровень ангиопоэтина 2 (в отличие от VEGF) оставался повышенным у пациентов с эпизодами идиопатического СППК и вне приступов данного заболевания по сравнению с контрольной группой (здоровые люди), что позволяет предположить предрасположенность к нарушению сосудистой проницаемости у пациентов с повышенным содержанием ангиопоэтина-2 [3].

Постепенный анализ причин развития заболевания и последовательное исключение патогенетических факторов в течение двух десятилетий изучения СППК к настоящему времени привели к уверенности, что первичные нарушения в системе комплемента, кинин-калликреиновой системе, синтезе простагландинов и/или метаболизме гистамина не имеют отношения к СППК. Внимание переключилось на иммунопатологические процессы и генетически детерминированную предрасположенность к развитию данного заболевания [12].

СГЯ как частный случай проявления СППК. СГЯ развивается в 10,6–14% всех циклов экстракорпорального оплодотворения. При этом тяжёлые формы данного осложнения, требующие проведения интенсивной терапии, составляют 5% всех случаев СГЯ. Частота летальных исходов при тяжёлых и критических вариантах течения СГЯ находится в пределах от 1/45 000 до 1/500 000 женщин [13].

В настоящее время причина развития тяжёлой формы СГЯ не установлена, однако существует ряд доказательств того, что величина популяции гранулёзных клеток, подвергшихся лютеинизации под действием хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), применяемого в качестве триггера овуляции, становится одним из основных факторов, определяющих как тяжесть, так и частоту развития синдрома [14, 15]. Сывороточная концентрация эстрадиола, коррелирующая со степенью тяжести СГЯ, косвенно свидетельствует о функциональной активности популяции гранулёзных клеток, в то время как количество фолликулов позволяет предугадать массу гранулёзных клеток, способных к пролиферации под действием гонадотропинов [16].

Учитывая сроки возникновения симптомов в подавляющем большинстве случаев (не ранее дня проведения трансвагинальной пункции яичников) и более агрессивное течение более поздних форм на фоне наступившей беременности, ключевая роль в патогенезе, по всей видимости, принадлежит ХГЧ. Этот же факт подтверждается данными сравнительных клинических исследований: меньшая частота и степень тяжести СГЯ (5,1% в сравнении с 8,6%) в протоколах с использованием антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона и заменой триггера овуляции с ХГЧ на антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона [13, 14, 17]. Крайне редко СГЯ развивается при самопроизвольно наступившей беременности, при этом во всех зарегистрированных случаях, как правило, была установлена многоплодная беременность.

К настоящему времени получены данные о том, что под действием высокого уровня эстрадиола происходит развитие иммунопатологического процесса, сопровождающегося лейкоцитарной инфильтрацией сосудов, умеренным лейкоцитозом и локальной вторичной гиперцитокинемией. В дальнейшем вторичная «волна» цитокинов и вазоактивных веществ, секретируемых в ответ на введение ХГЧ, вызывает нарушение межэндотелиоцитарных контактов, что в итоге приводит к увеличению капиллярной проницаемости и развитию характерной для СГЯ (СППК) симптоматики [18].

Половые стероиды в целом и эстрогены в частности демонстрируют иммуномодулирующие свойства, влияя на экспрессию медиаторов воспаления и функциональные свойства клеточных элементов. Эстрогены оказывают действие на процессы гликирования иммуноглобулинов, изменяя функциональную активность последних, в том числе влияя на их способность к аутоагрессии.

Функциональные геномные исследования с использованием панели из 300 лимфобластных клеточных линий продемонстрировали, что экспрессия toll-подобных рецепторов TLR2, TLR7, TLR9 и TLR10 и цитозольного адаптерного белка MYD88 — эстроген-зависимый процесс. Субпопуляция тканевых лимфоидных клеток, секретирующих интерлейкин-33, находится в прямой зависимости от уровня эстрадиола в крови, при этом секреция данного цитокина практически отсутствует у женщин в постменопаузе. Эстрадиол также влияет на функциональную активность нейтрофилов, снижая их способность к поглощению и киллингу некоторых абсолютных патогенов [19].

Также полагают, что в результате контролируемой овариальной стимуляции при увеличении объёма яичников фолликулярными клетками синтезируются вазоактивные вещества — компоненты ренин-ангиотензиновой системы и цитокины (интерлейкины-1, -2, -6 и -8, фактор некроза опухоли и VEGF). Это приводит к резкой активации процессов неоангиогенеза, избирательному повышению проницаемости вновь образованных капилляров с последующим выходом жидкости и белка во внесосудистое пространство с развитием полисерозита (асцита, гидроторакса, гидроперикарда). Примечательно, что, несмотря на развитие гипопротеинемических отёков практически во всех случаях СГЯ, анасарка при данном синдроме развивается крайне редко — только в случае развития полиорганной недостаточности. Факт, почему экссудат накапливается избирательно в полостях тела, а генерализованный отёк отсутствует, на сегодняшний день не имеет убедительного объяснения [13].

Другие заболевания, сопровождающиеся СППК. К другим заболеваниям, сопровождающимся СППК, относятся синдром Кларксона (идиопатический СППК), синдром приживления трансплантата, ятрогенный СППК (противоопухолевые препараты в онкологической практике), гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, вирусные геморрагические лихорадки, отравления ядами змей.

Болезнь Кларксона (идиопатический СППК) — редкое заболевание: с момента первого случая, описанного в 1960 г., зарегистрировано не более 250 эпизодов [2, 4]. При анализе описанных в литературе случаев установлено, что средний возраст манифестации заболевания 45 лет, страдают преимущественно индоевропейцы, с одинаковой частотой мужчины и женщины, все пациенты не имеют отягощённого по данному состоянию семейного анамнеза, 5-летняя выживаемость 75% [3, 5, 20].

Заболевание протекает волнообразно, причины, провоцирующие развитие очередного эпизода, установлены лишь у малой части пациентов [20].

Для идиопатического СППК характерны наличие продромальной фазы, клинически проявляющейся астеническим и гриппоподобным синдромами (насморк, кашель, общая слабость, недомогание, головокружение, субфебрильная температура тела, артралгия крупных суставов), диспептическими проявлениями (диарея, спастические боли в животе), незначительной пастозностью нижних конечностей, и условная стадийность течения заболевания: стадия отёка сменяется стадией его резорбции, сопровождающейся обильным диурезом.

В дальнейшем прогрессирование заболевания проявляется развитием артериальной гипотензии, анасарки, полисерозитами (плевритом, асцитом, перикардитом). Также одной из особенностей клинической картины СППК при болезни Кларксона бывает возможное наличие рабдомиолиза и асимметричного отёка верхних конечностей [5, 20].

Практически во всех случаях отмечают гиперсекрецию моноклональных иммуноглобулинов, но их роль в патогенезе неясна. Одна из теорий возникновения данного заболевания заключается в развитии системного асептического воспаления на фоне, как правило, отягощённого соматического анамнеза (сахарный диабет, подагра и др.), повреждении эндотелия капилляров вследствие моноклональной гиперсекреции гаммаглобулинов [3].

Ятрогенный СППК может возникать на фоне приёма некоторых препаратов, в основном противоопухолевой направленности. СППК имеет различную частоту, определяемую спецификой лекарственного средства и регистрацией нежелательного эффекта. К таким препаратам относятся интерлейкин-2, гемцитабин [21], циклофосфамид в сочетании с колониестимулирующим фактором [22], а также проведение таргетной терапии моноклональными антителами, включая наиболее современные противоопухолевые препараты — ингибиторы «контрольных точек иммунного ответа» [­23–25], трансретиноевая кислота («синдромом ретиноевой кислоты») [26]. Клиническая картина СППК при применении данных лекарственных препаратов типичная, тяжесть симптомов варьирует от лёгкой до крайне тяжёлой степени, вплоть до летальных исходов.

Также СППК регистрируют после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (вариант проявления синдрома приживления трансплантата). При этом развитие заболевания происходит, как правило, на 4-й день после восстановления уровня гранулоцитов в периферической крови и связано с высвобождением большого количества провоспалительных цитокинов: интерлейкина-1, фактора некроза опухоли α, интерферона γ [27]. Частота возникновения синдрома составляет от 7 до 55%. Развитие заболевания именно после восстановления уровня гранулоцитов подчёркивает роль лейкоцитарной инфильтрации эндотелия в патогенезе СППК [12].

В основе развития СППК при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе, характеризующемся чрезмерным синтезом гистиоцитов и цитотоксических T-лимфоцитов, также лежит избыточный нерегулируемый иммунный ответ. Генетически детерминированные формы гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза вызваны дефектами цитотоксических гранул, вследствие чего антиген-презентирующие клетки лишены способности к аутолизису, что приводит к дальнейшему потенцированию иммунного ответа [28]. Особая роль инфекционных агентов в возникновении гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза подтверждается исследованиями на лабораторных животных (мышах): для инициации развития заболевания необходим вирусный триггер [28, 29]. Приобретённые формы гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза зарегистрированы при хронической инфекции, вызванной вирусом Эпштейна1–Барр и некоторыми аутоиммунными заболеваниями [30].

Другая группа заболеваний, сопровождающихся СППК, — вирусные геморрагические лихорадки. Наиболее часто описаны случаи развития СППК при хантавирусной инфекции и лихорадке Денге [31], однако есть данные о развитии этого синдрома при более распространённых вирусных инфекциях, например гриппе, вызванном вирусом типа А [32]. Также считают, что СППК становится важным патофизиологическим звеном при инфекциях, вызванных вирусами Эбола и Марбурга, однако на этот счёт меньше данных [33].

Описаны случаи развития СППК при отравлении после укусов некоторых ядовитых змей. У этой группы пациентов, помимо характерных для СППК проявлений, развивается гемоглобинурия или миоглобинурия — в зависимости от вида укусившей змеи [34, 35].

При отравлении рицином, являющимся пиридиновым алкалоидом касторовых бобов, происходит повреждение эндотелиальных клеток, что приводит к развитию СППК в сочетании с геморрагическим синдромом, ­проявляющимся петехиями и мелкими кровоизлияниями с быстрым развитием полиорганной недостаточности. В эксперименте введение α-цепи рицина, конъюгированной с моноклональными антителами, вызывает резкое повышение капиллярной проницаемости вне зависимости от пути проникновения рицина в организм [36].

СППК описан и при аутоиммунных заболеваниях, включая болезнь Кавасаки [37], антифосфолипидный синдром [38], синдром Шёгрена, системный склероз и полимиозит [39], однако в данном случае нарушенная проницаемость капиллярной стенки в большей степени связана с прямым поражением эндотелия циркулирующими иммунными комплексами и/или специфическими антителами.

Заключение. Таким образом, СППК крайне актуален для изучения в силу того, что данная патология, помимо критических нозологий (например, сепсис, шок, острый респираторный дистресс-синдром), может развиваться при широком спектре других заболеваний и состояний, сильно усугубляя их течение. Особый интерес для акушеров-гинекологов представляет СГЯ, в основе которого также лежат повышенная проницаемость капилляров и эндотелиальная дисфункция.

В терапии СППК в настоящее время достигли определённых успехов, но, к сожалению, многочисленные методы лечения не позволяют добиться 100% устранения СППК. Полиэтиологичность заболевания, сложный патогенез, отсутствие эффективной терапии и высокая летальность при тяжёлых формах данного состояния представляют серьёзную проблему.

 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

About the authors

E E Kraevaya

The Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology n.a. V.I. Kulakov

Author for correspondence.
Email: tapnatalia@yandex.ru
Moscow, Russia

Ya A Petrosyan

The Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology n.a. V.I. Kulakov

Email: tapnatalia@yandex.ru
Moscow, Russia

N I Tapil'skaya

The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology n.a. D.O. Ott

Email: tapnatalia@yandex.ru
Saint Petersburg, Russia

References

Supplementary files