Expression level of androgen receptors in tumor tissue and its prognostic significance in primary operable luminal breast cancer without overexpression of Her2/neu in postmenopausal women

O I Kit; Кит Олег Иванович; Yu S Shatova; Шатова Юлиана Сергеевна; V V Tokmakov; Токмаков Василий Васильевич; I A Novikova; Новикова Инна Арнольдовна; E P Ul’yanova; Ульянова Елена Петровна; E Yu Zlatnik; Златник Елена Юрьевна

doi:10.17816/KMJ2019-112

Уровень экспрессии рецепторов андрогенов в опухолевой ткани и его прогностическое значение при люминальном первично-операбельном раке молочной железы без гиперэкспрессии Her2/neu у женщин в постменопаузе

Авторы: Кит О.И.¹, Шатова Ю.С.¹, Токмаков В.В.¹, Новикова И.А.¹, Ульянова Е.П.¹, Златник Е.Ю.¹
Учреждения:
1. Ростовский научно-исследовательский онкологический институт
Выпуск: Том 100, № 1 (2019)
Страницы: 112-116
Раздел: Теоретическая и клиническая медицина
Статья получена: 08.02.2019
Статья опубликована: 08.02.2019
URL: https://kazanmedjournal.ru/kazanmedj/article/view/11011
DOI: https://doi.org/10.17816/KMJ2019-112
ID: 11011

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Цель. Оценить уровень экспрессии андрогенов и его прогностическое значение при люминальном первично-операбельном раке молочной железы без гиперэкспрессии Her2/neu у женщин в постменопаузе.

Методы. В работе проанализированы результаты лечения в 60 случаях первично-операбельного (T1-2N0M0) люминального рака молочной железы без гиперэкспрессии Her2/neu у женщин в постменопаузе. Срок наблюдения составил 5 лет. Все пациентки были распределены иммуногистохимическим методом на люминальный подтип А (20 женщин) и люминальный подтип В (40 человек) рака молочной железы. Помимо стандартной панели иммуногистохимических маркёров, у всех пациенток в опухолевой ткани определяли уровень экспрессии ядерных рецепторов андрогенов. В зависимости от экспрессии пациентки с люминальным А и люминальным В подтипами были разделены на три группы: (1) с высоким уровнем экспрессии, (2) умеренным уровнем и (3) низким или отрицательным уровнем экспрессии.

Результаты. Среднее значение экспрессии рецепторов андрогенов в ядрах опухолевых клеток пациенток группы люминального подтипа А (57,3±5,9%) было выше по сравнению с экспрессией данного маркёра в группе люминального подтипа B (21,4±4,04%) на 62,7% (р=0,0026, критерий Манна-Уитни). Максимальное накопление рецепторов андрогенов в ядрах опухолевых клеток у пациенток группы люминального подтипа А было выше в 2,7 раза (р=0,0023) по сравнению с пациентками группы люминального подтипа B. При этом во всех диагностированных случаях прогрессирования заболевания зафиксирован низкий или отрицательный уровень экспрессии ядерных рецепторов андрогенов.

Вывод. Отрицательный и низкий уровень экспрессии рецепторов андрогенов в опухолевой ткани с люминальным первично-операбельным раком молочной железы без гиперэкспрессии Her2/neu может быть фактором неблагоприятного прогноза у пациенток в постменопаузе.

Ключевые слова

рак молочной железы, рецепторы андрогенов, люминальные подтипы, прогностические факторы

Полный текст

Люминальные подтипы без гиперэкспрессии рецепторов Her2/neu составляют около 70% всех случаев рака молочной железы (РМЖ) [1]. Тем не менее, для этих молекулярно-биологических подтипов характерны значительная гетерогенность фенотипов, разнообразное течение, различный риск развития рецидива и, как следствие, неодинаковые ответы на эндокринное лечение и химиотерапию [2].

Корректное разделение пациенток с эстроген-позитивным Her2/neu-негативным РМЖ на подтипы А и В исключительно важно для выделения группы высокого риска и выбора оптимальной тактики лечения. Однако оценка традиционных иммуногистохимических (ИГХ) параметров опухоли не всегда позволяет сделать это точно [3]. Применение различных генных сигнатур (Oncotype DX и т.п.) может быть методом выбора в таких случаях, особенно при ранних стадиях болезни [4].

Один из важных лимитирующих факторов широкого внедрения мультигенных оценочных систем — их высокая стоимость по сравнению со стандартным ИГХ-исследованием, от 1800 до 3700 евро за тест в различных странах Европы [5]. С учётом невозможности повсеместного использования генных сигнатур на XIII Международной конференции по адъювантной терапии РМЖ в Санкт-Галлене экспертами было принято консенсусное решение о допустимости использования ИГХ-метода («суррогатная модель») для определения молекулярного подтипа РМЖ.

Одним из наиболее значимых биомаркёров, позволяющих разделить люминальные подтипы на А и В, длительное время служил Ki-67 [6]. Однако пороговое значение индекса периодически пересматривается и изменяется. Кроме этого, необходим обязательный учёт местных лабораторных значений показателя Ki-67. В тех случаях, когда значение Ki-67 составляет от 10 до 30%, этот показатель не может быть определяющим при выборе оптимальной тактики адъювантного системного лечения раннего люминального Her2/neu-неэкспрессирующего РМЖ [7].

С 2013 г. в качестве дополнительного прогностического биомаркёра используют показатель уровня экспрессии рецепторов прогестерона [8]. Экспрессия рецепторов ниже 20% признана самостоятельным неблагоприятным прогностическим фактором и позволяет отнести пациенток с такими значениями к люминальному подтипу В РМЖ [9].

Впрочем, результаты определения классических биомаркёров стандартной ИГХ-панели зачастую бывают неоднозначными, что и обусловливает непрекращающийся поиск дополнительных прогностических маркёров, которые могли бы быть использованы в рутинной клинической практике. Так, например, Р.М. Палтуев и соавт. предлагают применять автоматизированный анализ клеточной плотности при РМЖ как важный дополнительный прогностический фактор [10].

В последнее десятилетие активно изучают роль уровня экспрессии ядерных рецепторов андрогенов (AR) в опухоли как одного из потенциальных биомаркёров [11]. Оценка выраженности экспрессии AR может иметь самостоятельное прогностическое и предиктивное значение при РМЖ, в том числе и для люминальных подтипов [12].

Цель данного исследования — оценить уровень экспрессии AR и его прогностическое значение при люминальном первично-операбельном раке молочной железы без гиперэкспрессии Her2/neu у женщин в постменопаузе.

Мы проанализировали результаты лечения в 60 случаях первично-операбельного (T1–2N0M0) люминального РМЖ без гиперэкспрессии Her2/neu у женщин в постменопаузе, лечившихся и находившихся под наблюдением в клинике Ростовского научно-исследовательского онкологического института. Срок наблюдения составил 5 лет.

Все пациентки были распределены ИГХ-методом на люминальный подтип А (20 женщин) и люминальный подтип В (40 человек) РМЖ. Распределение больных по биологическим подтипам осуществлено на основании рекоменда-
ций XIII Международной конференции по адъювантной терапии РМЖ в Санкт-Галлене (2013).

Все больные были сопоставимы по возрасту и проведённому лечению (радикальное оперативное лечение и адъювантная гормонотерапия тамоксифеном или ингибиторами ароматазы; табл. 1).

Таблица 1. Варианты проведённого оперативного лечения и гормонотерапии у пациенток исследуемых групп

Проведённое лечение	Пациентки с люминальным подтипом А РМЖ, абс. (%)	Пациентки с люминальным подтипом B РМЖ без гиперэкспрессии Her2/neu, абс. (%)
Органосохраняющие операции	8 (40)	15 (37,5)
Радикальные модифицированные мастэктомии	12 (60)	25 (62,5)
Приём тамоксифена в течение 5 лет	8 (40)	14 (35)
Приём ингибиторов ароматазы в течение 5 лет	12 (60)	26 (65)

Примечание: РМЖ — рак молочной железы.

Средний возраст пациенток с люминальным подтипом А составил 76,16±3,14 года, с люминальным подтипом В — 68,76±2,69 года (р=0,237). Морфологический тип опухоли у всех больных был представлен инвазивным протоковым раком.

Помимо стандартной панели ИГХ-маркёров, у всех пациенток в опухолевой ткани определяли уровень экспрессии АR. Для ИГХ-окрашивания были использованы поликлональные антитела Androgen Receptor (Thermoscientific) в разведении 1:200. Визуализация ИГХ-реакции выполнялась с использованием системы детекции Reveal Polyvalent HRP-DAB Detection System с последующим докрашиванием гематоксилином Майера. Оценку результатов ИГХ-реакции проводили с использованием светового микроскопа Leica (Германия) под увеличением ×10, ×20, ×40. Для оценки экспрессии АR применяли следующую шкалу: 0–4% — отрицательная экспрессия; 5–20% — низкая; 21–50% — умеренная; >50% — высокая.

Статистический анализ результатов исследования выполнен с помощью программы Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США), применяли распределение по критерию χ2 Пирсона и непараметрический критерий Манна–Уитни.

В зависимости от экспрессии уровня АR в опухолевой ткани пациентки люминального А и люминального В подтипов были разделены на три группы: (1) с высоким уровнем экспрессии, (2) умеренным уровнем и (3) низким или отрицательным уровнем экспрессии.

В результате ИГХ-исследования у больных с люминальным подтипом А были отмечены 2 (10%) случая низкой и отрицательной экспрессии, 4 (20%) случая умеренной экспрессии, 14 (70%) случаев высокой экспрессии. У больных с люминальным подтипом В: низкой и отрицательной экспрессии — 28 (70%) случаев (из них 8 случаев — отрицательный уровень экспрессии), умеренной экспрессии — 10 (25%) случаев, высокой экспрессии — 2 (5%) случая (рис. 1, 2).

Рис. 1. Соотношение уровня экспрессии рецепторов андрогенов у пациенток с люминальным подтипом А рака молочной железы

Рис. 2. Соотношение уровня экспрессии рецепторов андрогенов у пациенток с люминальным подтипом В рака молочной железы

Разброс количества окрашенных клеток у пациенток с люминальным подтипом А в основном составлял от 40 до 80%, только в 2 случаях количество было равно 10%, а у пациенток с люминальным подтипом В — от 0 до 40%. При распределении по критерию χ2 в данных группах связь между факторным и результативным признаками была статистически значимой (табл. 2).

Таблица 2. Распределение пациенток исследуемых групп в зависимости от уровня экспрессии рецепторов андрогенов

Уровень экспрессии рецепторов	Люминальный подтип А (n=20)	Люминальный подтип В (n=40)	χ2	p
Низкий и отрицательный	2	28	30,868	0,0001
Умеренный	4	10
Высокий	14	2

Среднее значение экспрессии АR в ядрах опухолевых клеток пациенток группы люминального подтипа А (57,3±5,9%) было выше по сравнению с экспрессией данного маркёра в группе люминального подтипа B (21,4±4,04%) на 62,7% (р=0,0026). Таким образом, максимальное накопление АR в ядрах опухолевых клеток, которое отмечено у пациенток группы люминального подтипа А, было выше в 2,7 раза (р=0,0023) по сравнению с таковым у пациенток группы люминального подтипа B (рис. 3, 4).

Рис. 3. Низкая экспрессия рецепторов андрогенов в ядрах опухолевых клеток больных люминального подтипа В. Увеличение ×20

Рис. 4. Высокая экспрессия рецепторов андрогенов в ядрах опухолевых клеток больных люминального подтипа A. Увеличение ×20

В течение 5-летнего срока наблюдения у пациенток группы люминального подтипа А не зафиксировано ни одного случая прогрессирования заболевания. В группе люминального подтипа В генерализация процесса выявлена у 8 пациенток, что составило 20%. При этом во всех данных случаях прогрессирования заболевания зарегистрирован низкий (4 случая) или отрицательный (4 случая) уровень экспрессии АR.

Полученные нами данные согласуются с данными литературы: высокая экспрессия АR сопряжена с лучшими результатами отдалённой выживаемости при РМЖ [13].

Кроме того, определение уровня экспрессии АR при люминальных подтипах РМЖ может быть дополнительным значимым прогностическим фактором [14]. Данное положение особенно актуально для пациенток, находящихся в менопаузе [15]. Основываясь на данных литературы и собственных полученных данных, мы посчитали, что не менее важно учитывать низкий и отрицательный уровень экспрессии АR для выбора группы высокого риска.

Вывод

Отрицательный и низкий уровень экспрессии рецепторов андрогенов в опухолевой ткани при люминальном первично-операбельном раке молочной железы без гиперэкспрессии Her2/neu может быть фактором неблагоприятного прогноза у пациенток в постменопаузе.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.