On the biological appropriateness of the febrile response

Abstract

What is fever - friend or foe? Should it be treated symptomatically? Is fever a well-organized defense mechanism, important for survival, or is it an adverse reaction to stress, at best neutral and at worst dangerous? - these are the range of questions that constantly trouble doctors.

Full Text

Что такое лихорадка — друг или враг? Надо ли проводить ее симптоматическое лечение? Является ли лихорадка хорошо организованнным защитным механизмом, важным для выживания, или это побочная реакция на стресс, в лучшем случае нейтральная и в худшем опасная? — вот круг вопросов, которые постоянно беспокоят врачей.

Развитие лихорадки в ответ на инфекцию — явление крайне сложное и требует со стороны врача самого пристального внимания, поскольку в одних случаях она оказывает на организм, бесспорно, положительное влияние, в других — диктует необходимость симптоматического лечения, у Положительная роль лихорадочной реакции неоднозначна.

1. Лихорадка отрицательно влияет на размножение и выживание некоторых микроорганизмов — возбудителей болезней. Так, гонококки и трепонемы погибают при температуре 40—40,1°. Предполагается, что лихорадка создает неблагоприятную среду для развития некоторых типов пневмококков и может препятствовать размножению вирусов. Лихорадочная реакция способствует снижению содержания в сыворотке крови железа и одновременно увеличению содержания в ней ферритина, уменьшая таким образом количество свободного железа, особенно необходимого для развития многих патогенных микроорганизмов [18].

2. Лихорадочная реакция стимулирует иммунологическую реактивность организма (активирует фагоцитоз, увеличивает продукцию антител и выработку интерферона [12]), подавляет развитие соединительной ткани, стимулирует регенерацию тканей [24].

3. При лихорадке увеличивается кровенаполнение внутренних органов [7]. Происходит стимуляция обменно-ферментативных процессов в клетках: повышение активности гидролитических окислительно-восстановительных ферментов.

4. Под влиянием лихорадки в клетках печени ускоряются процессы фосфорилирования и обновления фосфолипидов на 20—30%, активируются барьерная и антитоксическая функции печени, усиливаются мочевинообразование и выработка фибронектина [17].

5. При лихорадочной реакции активируется гипофиз-адреналовая система [9]. Усиливается секреция адреналина, норадреналина, глюкокортикоидов надпочечниками, гормонов гипофиза.

Благоприятные для организма эффекты, вызываемые лихорадкой, послужили основанием для применения пиротерапии — введения очищенных бактериальных пирогенов липополисахаридной природы (пирогенала, пиромена, пирексаля) в комплексе с другими современными специфическими методами лечения, когда обычные традиционные средства терапии неэффективны. Пиротерапию назначают при антибиотикорезистентных, затяжных, рецидивирующих и хронических формах бактериальных инфекций [5]. Обычно для этих целей применяют отечественной препарат пирогенал. Нормализуя проницаемость сосудисто-тканевых барьеров, пирогенал способствует проникновению антибиотиков в очаг поражения; в сочетании с глюкокортикоидами или вслед за ними он предупреждает синдром «отмены» гормонов. Стимулируя резистентность организма к инфекции и регенерацию в тканях, препарат компенсирует такие отрицательные стороны антибиотике- и гормонотерапии, как иммунодепрессивный эффект и замедление репаративных процессов. Таким образом, пиротерапия повышает эффективность антибиотико- и гормонотерапии.

Хорошие результаты были получены при лечении больных с ранними (заразными) формами сифилиса, нейросифилиса, вялотекущей гонореи, с некоторыми кожными заболеваниями — псориазом, экземой, стрептодермией, рожистым воспалением, хроническими воспалительными заболеваниями женских половых органов, эпидидимитами, простатитами, бруцеллезом с низкой аллергической реактивностью [8]; в комплексном лечении больных вирусным гепатитом (при затяжном течении, гепатомегалии, упорной гипербилирубинемии, в детском возрасте) [10], при Циррозе печени [13], вяло текущих деструктивных формах туберкулеза [6], инфекционно-аллергической форме бронхиальной астмы [11]. Так, стойкая клиническая ремиссия с полным исчезновением приступов удушья и астматического синдрома наблюдалась у 50% больных [11]. У 80% больных вирусным гепатитом уменьшалась продолжительность желтушного периода, быстро угасали клинические симптомы и восстанавливались биохимические показатели крови [10].

Применение пиротерапии противопоказано при следующих заболеваниях: сердечно-сосудистой недостаточности, гипертонической болезни во II и III стадиях, хронической ишемической болезни сердца, декомпенсированном сахарном диабете, тиреотоксикозе, беременности.

Лихорадочная реакция, как и всякая другая приспособительная реакция, не всегда является полезной. В зависимости от характера болезни, возраста и индивидуальных особенностей, преморбидного состояния больного в различных конкретных ситуациях лихорадка может быть в каких-то отношениях и вредной.

1. Лихорадка вызывает дискомфорт у больного. Всем врачам хорошо известна картина лихорадки, сопровождающаяся ознобом, недомоганием, головной болью, бредом и общим ощущением жара. Некоторые из этих симптомов могут быть обусловлены самим заболеванием, а не лихорадкой. Однако наблюдаемое резкое улучшение состояния, совпадающее с падением температуры после применения жаропонижающих средств, подтверждает, что эти симптомы (по крайней мере, частично) были вызваны самой лихорадкой.

2. Неблагоприятно влияет лихорадка и на метаболические процессы. Она ведет к усилению основного обмена на 10—12% соответственно повышению температуры на 1° [23]. Ускорение метаболизма сопровождается пропорциональным ростом потребности в кислороде и жидкости. Частота дыхания и альвеолярная вентиляция повышаются в большей степени, чем продукция углекислого газа, а рСО₂ артериальной крови падает пропорционально подъему температуры [15]. Уменьшение артериального рСО₂ вызывает церебральную вазоконстрикцию и снижение мозгового кровотока, что ухудшает снабжение мозга кислородом. Влияние лихорадки на pH артериальной крови неоднозначно: умеренная лихорадка ведет к респираторному алкалозу, высокая — к метаболическому ацидозу; имеют место повышенный гликогенолиз, снижение гликогенообразовательной функции печени, гипергликемия. Многие авторы считают, что эти явления есть результат активации симпатической нервной системы и увеличения секреции адреналина [2, 21].

3. Неблагоприятное влияние лихорадки испытывают сердечно-сосудистая и дыхательная системы. Увеличение скорости метаболизма, продукции углекислого газа и потребления кислорода требует повышения сердечного выброса и минутной вентиляции. Снижения артериального рСО₂ на фоне повышенного образования углекислого газа свидетельствует о значительном росте альвеолярной вентиляции. Сердечный выброс в среднем увеличивается на 27%. Изменения системного артериального давления носят двухфазный характер. В первую стадию развития лихорадочной реакции оно повышается в результате изменения рефлекторной возбудимости сосудодвигательного центра и вазоконстрикции при возрастании тонуса симпатической нервной системы. Увеличение периферического сопротивления сосудов значительно ограничивает теплоотдачу. При высокой температуре системное артериальное давление снижается, но увеличивается давление в легочной артерии, появляется тахикардия как результат прямого действия тепла на синусовый узел сердца и как компенсаторная реакция на уменьшение периферического сосудистого сопротивления [2, 3, 19].

Лихорадка ведет к значительному увеличению гипоксической вазоконстрикции. У больных с локализованным поражением легких (например, с долевой пневмонией) это имеет положительное значение, ибо ведет к шунтированию крови из плохо вентилируемых альвеол, испытывающих гипоксию. Однако при массивных поражениях легких (тяжелая интерстициальная пневмония или шоковое легкое) чрезмерная вазоконстрикция, распространяющаяся на все легкое, оказывает неблагоприятный эффект, что связано с усилением нагрузки на правый желудочек в результате повышения давления в легочной артерии.

4. Тяжелая лихорадка неблагоприятно влияет на центральную нервную систему, угнетая ее; наблюдается головная боль, чувство разбитости, неспособность в достаточной степени концентрировать внимание, торможение условно-рефлекторной деятельности, плохой сон или бессонница. Значительная интоксикация организма вызывает резкие функциональные нарушения в деятельности центральной нервной системы: спутанность сознания, бред, дезориентацию, галлюцинации. При лихорадке скорость метаболизма в головном мозге увеличивается. Если повышенная потребность мозга в кислороде не удовлетворяется в результате возрастания внутричерепного давления, уменьшения системного артериального давления и снижения насыщения кислородом артериальной крови, то развивается интоксикация мозга [2]. Лихорадка может способствовать возникновению судорог [2] чаще у детей [16]. Они могут быть вызваны самой лихорадкой или предшествующими заболеваниями центральной нервной системы.

5. Отрицательное воздействие лихорадка оказывает на деятельность желудочно-кишечного тракта — наблюдаются потеря аппетита, понижение секреции слюны, атония кишечника (запоры, метеоризм), снижение экскреторной функции поджелудочной железы, ослабление моторной, секреторной и всасывательной функций желудка в результате обезвоживания за счет усиленного дыхания и потоотделения. Угнетение моторики желудка тормозит его опорожнение, что, в свою очередь, ведет к анорексии и уменьшению поступления жидкости и питательных веществ в организм [2, 25].

6. Лихорадка вызывает изменения со стороны крови — значительное повышение содержания ретикулоцитов, увеличение содержания в костном мозге миелобластов и промежуточных форм. Все эти изменения свидетельствуют об усилении гемопоэза. На стадии подъема температуры тела регистрируется смещение белых кровяных клеток от оси тока крови к периферии с примыканием их к сосудистой стенке и образованием агрегатов гранулоцитов. В норме число пристеночно расположенных нейтрофилов составляет часть общего числа лейкоцитов, а при лихорадке оно возрастает. Таким образом, имеет место перераспределительная лейкопения, что, вероятно, связано с изменением поверхностного электрического заряда лейкоцитов. Во второй стадии развития лихорадочной реакции лейкопения сменяется лейкоцитозом со сдвигом влево за счет палочкоядерных нейтрофилов, что, по-видимому, обусловлено вымыванием лейкоцитов из депо. Некоторые исследователи считают, что при инфекционной лихорадке токсины повреждают циркулирующие в крови гранулоциты, которые принимают в сосудах положение краевого стояния и умеренно поглощаются клетками ретикулоэндотелиальной системы. Поглощение сопровождается распадом гранулоцитов и освобождением из них гранулоцитопоэтина. Последний, действуя на гранулоцитарные резервы костного мозга, вызывает переход в кровь большого количества лейкоцитов.

7. Экспериментально доказано, что лихорадка может нарушить рост и развитие плода, вызывая задержку развития мозга, дисморфогенетические признаки, анэнцефалию, и даже быть тератогенной [1, 22].

Лечение лихорадки может затруднить диагностику основного заболевания. Неправильное использование жаропонижающих средств маскирует высокую и упорную лихорадку, ее рецидив, высоту температуры и характер температурной кривой. Потенциально важная для постановки диагноза информация может быть потеряна. При обоснованном применении жаропонижающих средств этого не происходит. Большая опасность искажения клинической картины при симптоматическом лечении лихорадки возникает в тех случаях, когда врач назначает антипиретик необследованному больному или когда лекарство больной применяет по собственному усмотрению. В то же время при высокой температуре трудно обследовать, сложнее интерпретировать и результаты осмотра, поскольку больной плохо вступает в контакт, может быть без сознания или вести себя неадекватно. Физиологические изменения (тахикардия и тахипноэ), вызванные лихорадкой, могут маскировать симптомы заболевания. Следовательно, не во всех случаях показано лечение лихорадки, не всегда требуется нормализация температуры тела.

Абсолютные показания для симптоматического лечения лихорадки следующие: температура тела больного выше 39°, температура тела ребенка в возрасте от 6 мес до 3 лет выше 38°, наличие в анамнезе судорог, заболеваний сердца и легких, почечные, метаболические, водно-электролитные нарушения, острые неврологические заболевания, сепсис, шок [20, 21]. Симптоматическое лечение лихорадки должно быть рациональным, логичным и обоснованным. При его назначении следует соблюдать такую же осторожность, как и при использовании любых других видов терапии.

Механизмы действия жаропонижающей терапии при лихорадке весьма многообразны: 1) ингибирование выработки лейкоцитарного пирогена; 2) ингибирование синтеза «медиаторов» лихорадки; 3) изменение возбудимости центров терморегуляции; 4) усиление процессов потоотделения; 5) увеличение кровотока в периферических сосудах; 6) снижение тонуса и активности скелетных мышц; 7) уменьшение интенсивности окислительных процессов [21, 27].

Жаропонижающие препараты — это вещества со специфическим действием, вызывающие снижение температуры тела только при лихорадке путем восстановления до нормы температуры установочной точки гипоталамуса. Широкое применение в качестве жаропонижающих средств получили наркотические анальгетики (производные салициловой кислоты — натрия салицилат, ацетилсалициловая кислота; производные пиразолона — амидопирин, анальгин, бутадион; производные анилина — фенацетин, парацетамол). Известно, что при лихорадке температура установочной точки медиальной преоптической области гипоталамуса повышена под действием эндогенного пирогена. Медиаторами такого повышения являются простагландины. Жаропонижающий эффект связан с необратимой (ацетилсалициловая кислота) или обратимой (анальгин, бутадион) блокадой фермента простагландинсинтетазы в медиальной преоптической области. Снижение температуры происходит вследствие увеличения теплоотдачи (расширение сосудов кожи, возрастание потоотделения). Теплообразование при этом практически не меняется. Поскольку простагландины не участвуют в регуляции нормальной температуры тела, антипростагландиновые препараты не снижают температуру тела ниже нормального уровня. Следовательно, антипиретики уменьшают лихорадку, но не влияют на нормальную температуру тела [4].

Нельзя забывать и о побочных эффектах жаропонижающих препаратов, возникающих при длительном и бесконтрольном их применении: это аллергические реакции, нарушения функции печени, угнетение скорости клубочковой фильтрации, диспептические явления, изъязвления и желудочные кровотечения, агранулоцитоз [26].

Иным действием в отличие от жаропонижающих обладают гипотермические средства. Они понижают как повышенную, так и нормальную температуру тела путем уменьшения теплопродукции и усиления теплоотдачи. Гипотермию могут вызвать большие дозы этанола и барбитуратов, аминазин. Применять указанные препараты следует очень осторожно, чтобы не допустить у больного развития гипотермии.

Клиницисты хорошо знают, что кортикостероиды обладают антипиретическим действием [2]. Механизм их жаропонижающего действия многогранен. Во-первых, глюкокортикоиды способны подавлять функциональную активность теплорегулирующего центра, снижая тем самым его реакцию на действие пирогенов; во-вторых, гормоны коры надпочечников тормозят образование и выделение эндопирогенов; в-третьих, они ингибируют простагландинеинтетазу центральной нервной системы и тем самым угнетают синтез простагландинов; в-четвертых, глюкокортикоиды, оказывая противовоспалительное действие, ухудшают проницаемость сосудистой стенки, замедляя поступление пирогенных веществ к соответствующим структурам головного мозга [9]. Кортикоиды в качестве жаропонижающих средств используют только для лечения наиболее тяжелых состояний.

Таким образом, при коррекции температурного режима во время лихорадочной реакции необходима гибкая врачебная тактика: нельзя отказываться от применения антипиретиков при всех болезнях, сопровождающихся лихорадкой, однако недопустимо и шаблонное ее подавление при любом заболевании.