Role and interaction of humoral factors in allergy pathogenesis

Abstract

Currently, the problem of allergies is one of the leading problems in human pathology. In recent years there has been an increase in the frequency of allergic diseases everywhere, especially in countries with a high level of urbanization. The incidence of allergies is about 10% of other forms of pathology, and sometimes exceeds this figure, which is explained by frequent contact with different allergens, shifts in the ecological sphere, etc. There is an increase in the frequency of allergic diseases in children, especially in the first years of life, caused by irrational nutrition of pregnant women, toxicosis, frequent artificial feeding due to hypogalactia and other factors. The severity of allergic manifestations has also increased.

Full Text

В настоящее время проблема аллергии является одной из ведущих в патологии человека. В последние годы повсеместно наблюдается рост частоты аллергических заболеваний, особенно в странах с высоким уровнем урбанизации. Заболеваемость аллергозами составляет около 10% среди других форм патологии, а иногда превышает этот показатель, что объясняется частым контактом с различными аллергенами, сдвигами в экологической сфере и др. Отмечается рост частоты аллергических заболеваний и у детей, особенно в первые годы жизни, что обусловлено нерациональным питанием беременных, токсикозами, нередким искусственным вскармливанием в связи с гипогалактией и другими факторами. Возросла и тяжесть аллергических проявлений.

Рамки аллергической патологии расширяются также по следующей причине: наряду с большой группой таких истинно аллергических болезней, как аллергические формы крапивницы и отека Квинке, анафилактический шок, поллинозы, лекарственная и пищевая аллергия, существует многочисленная группа заболеваний, не являющихся по своей природе чисто аллергическими, но в патогенез которых может включаться аллергический компонент, например аллергические формы холецистита, заболевания сердца и пр.

Школой академика АМН СССР А.Д. Адо в Казани, а позднее в Москве были глубоко изучены патофизиологические механизмы аллергических реакций. Показано, что важной особенностью регуляции функций при аллергии является изменение возбудимости рецепторных аппаратов сосудистых рефлексогенных зон, различных органов и тканей, что обусловливает иной уровень рефлекторной возбудимости и более интенсивную стимуляцию целого ряда реакций, имеющих нередко ноцицептивный характер. Хотелось бы отметить, что в решение данной проблемы внесли свой вклад и сотрудники Казанского ГИДУВа — проф. И. В. Данилов, доц. В. Н. Смирнов, доц. В. П. Нефедов и другие исследователи. Было установлено, что при сенсибилизации резко возрастает чувствительность хеморецепторных зон каротидного синуса, кишечника, надпочечников, селезенки к антигену, а также к другим биологически активным веществам — ацетилхолину, пептону. Полученные данные явились важным достижением в изучении патофизиологии аллергических реакций и нашли широкое признание как в нашей стране, так и за рубежом.

По мнению А. Д. Адо, аллергическая реакция в своем развитии имеет определенную этапность и характеризуется последовательным включением трех основных фаз: 1) иммунологической, 2) патохимической и 3) патофизиологической. Иммунологическая фаза специфична и состоит в реакции антиген-антитело или антиген-сенсибилизированный лимфоцит при клеточном типе ответа. Сущность патохимической фазы заключается в вовлечении в процесс клеток-мишеней, в первую очередь тучных клеток и базофилов, с которыми связано включение в патогенез аллергии многих биологически активных веществ — гистамина, серотонина, медленно реагирующей субстанции аллергии, фактора активации тромбоцитов и пр. При клеточном типе реакции, протекающей без участия антител, роль гуморальных факторов проявляется в освобождении лимфоцитами биологически активных веществ — лимфокинов, с которыми связано вовлечение в аллергический процесс макрофагов, эозинофилов и других эффекторных клеток, осуществляющих разрушение и элиминацию аллергена.

Современный уровень развития иммунологической науки позволил получить представление о тех изменениях в иммунной системе, которые имеют место при аллергии. В процессе многолетнего изучения гистамина как важного фактора в развитии аллергии в последнее время выявляются новые стороны его действия, в частности его влияние на функцию Т-лимфоцитов. Гистамин способен ингибировать Е-розеткообразование Т-лимфоцитами. Мы убедились в этом в ходе исследований, проведенных врачом

В.Е. Новиковой у детей, страдающих пищевой аллергией, у которых была повышена способность гистамина тормозить Е-розеткообразование, что свидетельствовало об увеличении в крови числа Т-лимфоцитов с рецепторами к гистамину. Позднее аналогичные результаты были получены в эксперименте P. С. Фассаховым (1982). Данные клетки в настоящее время рассматриваются как популяции, обладающие супрессорной активностью. Накопление их при сенсибилизации, возможно, является компенсаторной реакцией в иммунной системе при действии антигена.

Аллергическая сенсибилизация, как указывалось, обусловливает повышение чувствительности органов и тканей к антигену и другим биологически активным веществам. Из литературы известно, что при бронхиальной астме возрастает чувствительность бронхов к таким биологически активным веществам, как гистамин и ацетилхолин. В ранее выполненных исследованиях мы в этом убедились на других моделях — желчном пузыре, сердце. Однако данный факт, особенно по отношению к такому серьезному аллергозу, как бронхиальная астма, требовал дальнейшего исследования. Мы располагаем результатами, полученными в клинических исследованиях у взрослых и детей при бронхиальной астме. Так, в работе доц. В. Н. Цибулькиной было показано, что у больных инфекционно-аллергической астмой в самых ранних ее фазах (предастма, I стадия бронхиальной астмы) даже в состоянии полной клинической ремиссии реактивность бронхолегочного аппарата к антигену и гистамину остается повышенной; наблюдается значительное нарастание показателя лабильности бронхов; латентный бронхоспазм, выявляемый у больных, усиливается при проведении пробы с физической нагрузкой и сопровождается задержкой восстановления содержания кислорода в крови. Результат пробы с физической нагрузкой может быть объяснен в свете работ проф. И. М. Рахматуллина о повышении чувствительности проприорецепторов скелетных мышц в условиях сенсибилизации. Гистамин, примененный в дозах, не влияющих на дыхание здоровых лиц, вызывал нарушение бронхиальной проходимости у 62% больных предастмой и 82% больных астмой. Эти данные о дисфункции бронхов уже в самом раннем периоде формирования заболевания (на стадии предастмы) позволяют рекомендовать пробы, выявляющие повышенную чувствительность бронхов и латентный бронхоспазм, в качестве критериев группы риска с целью диспансерного наблюдения больных.

В исследованиях асе. Т. В. Клыковой у детей, больных бронхиальной астмой различной этиологии (пищевой, пылевой, сочетанной пищевой и пылевой, поливалентной), отмечено снижение функции клеточного и повышение активности гуморального звена иммунитета, в особенности уровня IgE, усугубляющиеся при полисенсибилизации. При изучении возбудимости бронхиального дерева у больных детей в периоде клинической ремиссии с помощью новодринового теста также выявлен латентный бронхоспазм и обнаружено снижение порога чувствительности к ацетилхолину и гистамину. По мнению А. Д. Адо, повышение чувствительности холинергических структур следует рассматривать как выражение специфического воздействия антигенов на процессы передачи возбуждения в холинергических синапсах.

А. Д. Адо и соавторами (1985) показано, что стимуляция холинорецепторов приводит к увеличению числа IgE положительных В-лимфоцитов. Этот факт свидетельствует о влиянии холинергических механизмов на иммунологический процесс. Повышение возбудимости холин орецепторов играет важную роль в развитии бронхоспазма. Т. В. Клыковой проведен сравнительный анализ состояния бронхов при различных видах сенсибилизации. Выявлено, что снижение порога чувствительности бронхов к ацетилхолину наблюдается в разной степени в зависимости от вида и степени сенсибилизации, достигая наибольшей выраженности (до 76—78%) при поливалентной сенсибилизации.

В развитии астмы существенную роль отводят уменьшению возбудимости ß-адренергической рецепции бронхов, что приводит к угнетению образования цАМФ. С одной стороны, это способствует высвобождению медиаторов аллергии, с другой — ослабляет действие веществ, вызывающих обычно расширение бронхов.

Существенный интерес и практическую значимость представляет определение состояния ß-адренорецепторов бронхов при астме. В клинической практике для данной цели используется адреналиновый тест, позволяющий косвенно судить о состоянии ß-рецепторов печени и скелетных мышц, активация которых приводит к изменению сахарной кривой в ответ на действие адреналина. Использование Т. В. Клыковой адреналинового теста при атопической астме у детей показало снижение гипергликемического ответа в 84% случаев, что косвенно свидетельствует об угнетении ß-рецепторной чувствительности бронхов. Полученные результаты вошли в комплекс признаков, определяющих диагностические критерии различных форм атопической астмы у детей. Тяжесть клинического течения и патогенетические сдвиги были наиболее выраженными при сочетанных формах сенсибилизации.

Изучение нами роли серотонина в механизме аллергических реакций кишечника, желчного пузыря, при экспериментальном анафилактическом шоке не выявило существенной роли этого медиатора, хотя это не исключает его участия в других аллергических феноменах.

Заслуживает внимания влияние антигенов на ферментные системы лимфоцитов, нейтрофилов, макрофагов и др. Известна роль лизосомальных ферментов в развитии некоторых форм аллергии, в частности при цитотоксических реакциях. Сочетание высокой активности лизосомальных ферментов с угнетением активности митохондриального фермента альфа-глицерофосфатдегидрогеназы (а-ГФДГ) рассматривается рядом авторов как цитохимический показатель гиперчувствительности организма.

Асе. Л. И. Мальцевой изучался цитохимически комплекс ферментов лейкоцитов (щелочная и кислая фосфатазы нейтрофилов, кислая фосфатаза лимфоцитов, ос-ГФДГ лимфоцитов) при хронических неспецифических сальпингоофоритах, протекающих на фоне аллергизации организма. Результаты показали, что для данной формы аллергического воспалительного процесса характерны значительное повышение активности кислой фосфатазы лимфоцитов и снижение ос-ГФДГ лимфоцитов, сохраняющиеся даже в стадии стойкой ремиссии, несмотря на нормализацию других показателей — активности щелочной фосфатазы нейтрофилов, уровня сиаловых кислот и пр. Аналогичные результаты были получены Т. В. Клыковой при исследовании ферментов лимфоцитов у детей, больных бронхиальной астмой. Наблюдалось значительное увеличение числа лимфоцитов с высоким содержанием кислой фосфатазы.

Эти факты подтверждают участие лизосомальных ферментов лимфоцитов в процессах аллергического воспаления и в известной мере могут быть дифференциально-диагностическим признаком, характеризующим аллергический генез заболевания по сравнению с теми его формами, которые протекают без аллергического фона.

Медиатором, образующимся вне тучных клеток, но при помощи выделившихся из них активаторов, является брадикинин. В настоящее время комплекс гуморальных факторов, объединенных общим названием — калликреин-кининовая система (ККС)—активно изучается в плане аллергии, однако отдельные механизмы ее участия при аллергии еще не до конца выяснены.

В исследованиях, проведенных асс. С.М. Райзман, исследовалась динамика компонентов ККС при сенсибилизации и анафилактическом шоке в эксперименте. Состояние сенсибилизации не вызывало существенных сдвигов в ККС, в то же время при анафилактическом шоке наблюдалось значительное повышение активности калликреина, резко выраженное снижение ингибитора калликреина, уменьшение кининогена, что свидетельствовало о значительно выраженной активации системы при шоке.

Имеются данные о значении кининов в развитии бронхиальной астмы, что весьма обоснованно, поскольку блокада ß-адренорецепторов бронхов способствует сократительному эффекту кининов (В. И. Пыцкий, 1984).

Исследованиями нашего соискателя Н. А. Горст показано, что в условиях стафилококковой патологии легких нарушается их барьерная функция в отношении свободных кининов, возможны даже их местная гиперпродукция и задержка калликреина в легочной ткани. Изменение барьерной функции легких зависит, вероятно, от нарушения активности фермента кининазы-2, которая локализуется в эндотелии легочных сосудов. Подобный механизм возможен, очевидно, и при поражениях легких аллергической природы.

Актуально определение не только роли каждого из биологически активных веществ в патогенезе аллергии, но и, особенно, закономерности их взаимодействия, что сближает результаты исследований с реальными ситуациями, складывающимися в ходе патологического процесса.

При изучении взаимодействия гистамина и кининов с применением соответствующих ингибиторов было выявлено, что наиболее важным гуморальным механизмом анафилактического шока является активация ККС. Гистамин участвует в развитии шока не только непосредственно, но и стимулируя активацию кининов, то есть является посредником в осуществлении антигенного воздействия на органы-эффекторы через систему кининов.

В плане взаимодействия гуморальных факторов при аллергии нас интересовал и другой вопрос. Известно, что развитие шока сопровождается снижением комплемента в крови, однако значение этого феномена оставалось не вполне ясным. Вместе с тем известно, что некоторые виды антител (IgG и IgM), соединившись с антигеном и образовав иммунные комплексы, способны фиксировать и активировать комплемент. Мы также убедились в том, что при развитии анафилактического шока у животных снижается комплемент в крови. В то же время вскоре после разрешающего введения антигена в крови обнаруживались иммунные комплексы, содержание которых постепенно снижалось, что мы объясняли их переходом в сенсибилизированные ткани. Было важно выяснить, происходит ли фиксация комплемента иммунными комплексами. Экспериментально мы доказали, что образующиеся при шоке иммунные комплексы в состоянии фиксировать и активировать комплемент. Шок угнетался сильнее под действием 8-аминокапроновой кислоты, чем антигистаминных препаратов и контрикала. По-видимому, данный препарат выключает не только действие гистамина и кининов, но и комплемента.

Таким образом, известное значение в развитии анафилактического шока имеет образование циркулирующих иммунных комплексов, способных фиксировать и активировать комплемент. Данный факт интересен и в том отношении, что подтверждает участие в механизме шока не только реагинов, относящихся к IgE и не обладающих свойством фиксировать комплемент, но также и антител других классов, вероятно IgG, способных осуществлять этот эффект. В свете тех фактов, которые мы получили при изучении динамики комплементарной системы при шоке, складывается определенное впечатление о том, что роль комплемента в разные фазы аллергического процесса может быть неоднозначной. Поскольку в ранней стадии происходит активация комплемента иммунными комплексами, то вполне возможно образование в ходе активации фрагментов комплемента С2, СЗа, С5а, способных стимулировать выделение биологически активных веществ, в частности кининов (А. А. Иванов). На более поздних сроках, когда иммунные комплексы переходят в ткани, допустимы прямое повреждающее действие комплемента и развитие органных осложнений.

Мы изучали также взаимодействие биологически активных веществ в условиях сенсибилизации на другой экспериментальной модели — изолированном желчном пузыре морской свинки. Исследовали возбудимость препарата к ацетилхолину, адреналину и антигену. Отмечены повышение возбудимости органа к ацетилхолину в процессе сенсибилизации и высвобождение последнего при аллергическом сокращении. Адреналин у нормальных и сенсибилизированных животных не оказывал существенного влияния на тонус пузыря. Однако его повторное применение после воздействия антигена давало выраженный сократительный ответ, еще более значительный после ацетилхолина.

Объяснение этим фактам можно найти в следующем. Во-первых, воздействие ацетилхолина сопровождается выходом в среду ионов калия, а в таких условиях гиперполяризация мембраны может сменяться деполяризацией, что реализуется в сократительной реакции мышцы вместо обычно наблюдаемого расслабления (P. С. Орлов). Во-вторых, при аллергической реакции происходит блокада ß-адренорецепторов гладкомышечных клеток, и адреналин в подобных условиях не вызывает их стимуляции, а, возможно, реализует свое действие через

а-рецепторную систему. Известны факты, когда применение ß-блокаторов приводило к стимулирующему эффекту адреналина на сократительную деятельность матки вместо обычно наблюдаемого угнетения (С. В. Андреев и И. Д. Кобкова).

Для лечения аллергических заболеваний широко применяется специфическая элиминационная и гипосенсибилизирующая терапия. Эффект лечения  объясняется образованием противоаллергических антител, относящихся к классу IgG (подклассы G₁, G₄). Эти так называемые блокирующие антитела при гиперчувствительности немедленного типа имеют высокий аффинитет и связывают антиген, тем самым предотвращая его контакт с IgE на тучных клетках и базофилах. Однако не всегда динамика титра антител коррелирует с клиническим состоянием больного. В некоторых случаях отмечается повышение уровня секреторного IgA, что усиливает защиту слизистых. В реакциях реагинового типа при длительном лечении наблюдается уменьшение содержания IgE. Снижение аллергизации может быть обусловлено повышением супрессорной активности Т-лимфоцитов. Имеет место угнетение реактивности базофилов и тучных клеток к антигену. Эффект лечения, согласно существующему мнению, связан с индукцией толерантности В-лимфоцитов, продуцирующих IgE, что может быть следствием подавления функции Т-хелперных клеток и активации выработки антиидиотипических антител, регулирующих синтез IgE.

Мы изучали также некоторые стороны процесса десенсибилизации. В исследованиях проф. А. М. Потемкиной в ходе специфического лечения детей с пищевой аллергией параллельно клиническому эффекту были выявлены положительные сдвиги в параметрах клеточного и гуморального иммунитета: увеличение числа Т-лимфоцитов и повышение их функциональной активности, положительная динамика В-лимфоцитов, нормализация содержания IgA и IgM, повышение IgG; последнее можно расценивать в данном случае как косвенное доказательство повышения уровня блокирующих антител.

В эксперименте нами было показано, что эффект десенсибилизации в определенной степени связан с выключением активации ККС, при этом уровень ингибитора калликреина даже повышается, что можно рассматривать как проявление адаптационной реакции. Отмечено также снижение возбудимости гладкомышечных органов к антигену и ацетилхолину.

Следовательно, в механизме специфической десенсибилизирующей терапии имеет значение, с одной стороны, коррекция иммунологических сдвигов, с другой — нормализация гуморального статуса и функционального состояния эффекторного звена.

В заключение мы хотели бы подчеркнуть, что включение аллергического компонента в патогенез различных заболеваний приводит к изменению их клиники, более торпидному течению, низкой эффективности обычных средств терапии. Мы убедились в этом, изучая особенности хронического холецистита в совместных исследованиях с проф. P. X. Бурнашевой. В настоящее время мы располагаем фактами, полученными асе. Л. И. Мальцевой, об особенностях клиники хронических неспецифических сальпингоофоритов у больных с аллергической реактивностью организма. По сравнению с несенсибилизированными пациентами у них в 2,5 раза чаще встречались нарушения менструальной функ ции, в 1,5 раза — трубное бесплодие в 4 раза — невынашивание беременности. Положительный эффект лечение был достигнут лишь после применение десенсибилизирующей и иммунокорригирующей терапии.

Изложенные нами данные показывают, что роль гуморальных факторов в патогенезе аллергических реакций весьма многогранна и определяется не только их парциальным участием в развитии указанной патологии, но и сложным их взаимодействием. При этом биологически активные вещества оказывают влияние как на иммунные механизмы, так и на реакции органов-эффекторов, реализуемые в патохимической и патофизиологической фазах аллергической реакции.

Изменения регуляторных процессов, особенности клинического течения аллергозов или патологических процессов, протекающих в сенсибилизированном организме, обусловливают необходимость проведения комплексной терапии, включающей как специфические методы, направленные на исключение действия аллергена или снижение чувствительности к нему организма, так и различные способы неспецифической десенсибилизирующей терапии, способствующие нормализации регуляторных процессов и снижению возбудимости эффекторного звена с учетом конкретных факторов патогенеза.