Ускорение заживления ран под действием нового препарата пиримидинового ряда ксимедона

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Прошло 40 лет с тех пор, как группой ученых под руководством проф. Н.В. Ла­зарева были впервые синтезированы лекарственные препараты пиримидино­вого ряда — метилурацил и пентоксид. Их успешное использование в хирурги­ческой практике объясняется способно­стью этих средств стимулировать про­цессы репаративной регенерации.

Полный текст

Прошло 40 лет с тех пор, как группой ученых под руководством проф. Н.В. Ла­зарева были впервые синтезированы лекарственные препараты пиримидино­вого ряда — метилурацил и пентоксид. Их успешное использование в хирурги­ческой практике объясняется способно­стью этих средств стимулировать про­цессы репаративной регенерации.

В последние годы пиримидиновые производные занимают одно из ведущих мест и в комплексе лекарственных средств, применяемых для борьбы с пос­леоперационными раневыми осложне­ниями [12, 16, 18, 19]. Однако, соглас­но результатам ряда экспериментальных и клинических исследований [7, 8, 11, 24], известные препараты пиримидино­вой группы являются слабыми стиму­ляторами репаративных процессов. С уче­том этого в Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова КФАН СССР был синтезирован пре­парат этого ряда ксимедон (ximedonum)—N—(р-оксиэтил)-4, 6-диметилдигидропиримидон-2 [39]. Будучи препаратом нового поколения, он весь­ма эффективен и не имеет отечествен­ных и зарубежных аналогов. Ксимедон внесен в Реестр лекарственных средств, разрешенных для применения в меди­цинской практике и к производству [15].

 

Рис. 1

 

Препарат представляет собой крис­таллический порошок белого или розо­ватого цвета, без запаха, горьковатого вкуса с температурой плавления от 139 до 143°С. Он легко растворим в воде, 95% этиловом спирте, хлороформе, разве­денной соляной кислоте и изотоничес­ком растворе хлорида натрия. Водные растворы (pH 7,0) стерилизуют при + 100°С в течение 30 минут, токсичность его чрезвычайно мала. Препарат хоро­шо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Время полувыведения при при­еме внутрь равно 5,5 часа [37]. Препарат принимают внутрь по 0,25—0,5 г 3—4 раза в сутки.

Ксимедон действует как синтетичес­кий аналог эндогенных регуляторных пептидов. Он проявляет в эксперименте умеренную противовоспалительную и анальгетическую активность, анаболи­ческий и антикатаболический эффекты, стимулирует активность Т-клеток и про­лиферацию разных клеточных элемен­тов поврежденных тканей. Кроме того, обнаружена способность ксимедона тор­мозить рост экспериментальной опухо­ли Эрлиха, а также ангиопротективное и гипохолестеринемическое действия [4-6, 9, 45].

В самом начале экспериментальные исследования были направлены на воз­можность применения ксимедона в ка­честве средства для лечения термических ожогов кожи [3, 7, 8]. Установлено, что фармакотерапевтическая эффектив­ность ксимедона выше, чем метилурацила. Он способствует повышению по­глотительной способности ретикуло­эндотелиальной системы и обладает противовоспалительной активностью [9]. При лечении ксимедоном фагоцитарный показатель, фагоцитарный индекс и показатель завершенности фагоцитоза увеличиваются в 2 раза по сравнению с таковыми при использовании метилурацила у контрольных животных [7]. Причем в большей мере повышается показатель завершенности фагоцито­за [8, 27, 40].

Экспериментальные исследования на различных моделях ран показали, что ксимедон ускоряет течение раневого процесса [17]. Препарат в большей сте­пени, чем метилурацил, способствует скорейшему накоплению РНК и колла­гена в заживающих ранах [53]. Гистохи­мические исследования указывают, что в отличие от контроля, ксимедон по­вышает активность кислой фосфатазы в клеточных элементах раневого дефекта и окружающих тканей. Он оказывает благоприятное влияние на течение ра­невого процесса уже в ранние сроки за­живления раны (3—7 дней), что прояв­ляется в ускоренном формировании грануляционной ткани, зрелость кото­рой превосходит таковую у животных, получавших метилурацил. Отмечается более выраженная активность фермен­тов в краевых участках ран, что свиде­тельствует о более высокой потенции к регенерации [9].

В эксперименте изучено влияние кси­медона на биоэнергетику митохондрий. Он вызывает повышение окислительной способности митохондрий и увеличивает потребление кислорода, что связывают с увеличением количества дыхательных ферментов в системе окислительного фосфорилирования митохондрий [41, 44, 46].

В эксперименте на морских свинках выявлено, что препарат способствует стимулированию лимфопоэза в костном мозге и периферических лимфоидных органах, ускоряет дозревание Т-лимфоцитов из их предшественников, а так­же восстанавливает функциональную активность Т-лимфоцитов. Причем у ксимедона, в отличие от левамизола, от­сутствует токсический эффект. Иммуно­стимулирующий эффект был отмечен и в ходе других экспериментальных и кли­нических исследований [2, 5, 21]. Кси­медон стимулирует клеточное звено иммунитета не только в условиях нор­мального функционирования организ­ма, но и на фоне вызванного вторично­го иммунодефицита: тимэктомия, облучение животных в дозах 3 и 10 г [43, 45]. Введение ксимедона облученным животным способствует восстановлению подавленной облучением реакции ги­перчувствительности замедленного типа до нормального уровня, что следует рас­сматривать как нормализацию функции самой иммунокомпетентной клетки под воздействием ксимедона, указывающей на ее готовность к адекватному имму­нологическому ответу [43].

Одной из точек приложения действия ксимедона является аденилатциклазная система (АЦ-система) клеточной мемб­раны. Препарат повышает уровень внут­риклеточного циклического аденозин­монофосфата.

При лечении ожоговой болезни под влиянием ксимедона картина перифе­рической крови характеризовалась уско­рением увеличения количества эритро­цитов, повышением уровня гемоглобина [12]. Параллельно происходили положи­тельные изменения лейкоцитарной фор­мулы крови. Наиболее показательна ди­намика их при исходно высоком лей­коцитозе. Значительно снижается лейко­цитарный индекс интоксикации [8]. Положительная динамика показателей периферической крови совпадала с улуч­шением общего состояния больных — повышением аппетита и физической активности, а также уменьшением жа­лоб на диффузные боли в мышцах и суставах. Одновременно с этим наме­чалась тенденция к нормализации тем­пературной реакции организма [29].

Исследования в клинике выявили улучшение функционального состояния печени, наблюдаемое в стадии токси-коинфекции и ожогового истощения с обширными вялогранулирующими и нагнаивающимися ранами на месте ожо­гов III Б ст. [52]. Положительные сдвиги в белковом обмене коррелировали с дру­гими функциональными показателями печени (снижение уровня АЛАТ, ЛДГ и ЩФ). Признаки токсического гепати­та у обожженных, принимавших ксиме­дон, были купированы к концу второй недели после травмы, тогда как у боль­ных контрольной группы, получавших метилурацил, выраженные изменения в печени констатированы на третьей не­деле [12, 29].

Зафиксирована тенденция к норма­лизации коагуляционной способности крови, которая приближалась к показа­телям практически здоровых людей. Ксимедон способствовал увеличению актив­ности фибринстабилизирующего фак­тора. Нормализация системы свертыва­ния и противосвертывания крови совпа­дала с улучшением внешнего вида гра­нуляций. Последние очищались от фиб­риновых налетов, становились более плотными, исчезала патологическая кровоточивость и их легкая ранимость, отмечалась хорошая прилипаемость по­вязки [52].

Для действия ксимедона характерна выраженная стимуляция регенерации, происходившая параллельно процессу очищения раны. Об этом свидетельство­вали совпадение сроков полного осво­бождения последней от гнойно-некро­тических наложений с началом заполнения сочной грануляционной тка­нью, появлением признаков контракции и отчетливого эпителиального ободка. Препарат способствовал быстрому уменьшению в гранулирующей ране числа нейтрофилов и их дегенеративных форм. На 4-й день после некрэктомии исчезли клетки Унна и появились фиб­робласты, профибробласты, макрофаги, участвующие в процессе коллагенообразования и фагоцитоза. Завершенность фагоцитоза и увеличение числа фибро­бластов указывают на благоприятное те­чение процессов репарации. Препарат заметнее интенсифицировал эпителизацию дефекта. Специфичным было актив­ное влияние ксимедона на обмен нук­леиновых кислот, уровень которых в клетке грануляционной ткани в опыте был значительно выше, чем в контроле. Хорошее качество подготовки раневой поверхности у больных с глубокими ожогами обеспечивало успешное прове­дение первичной аутодермопластики [29].

При использовании таблетированной формы препарата в системе комплекс­ного лечения трофических язв нижних конечностей и длительно не заживаю­щих ран были достигнуты более выра­женные по сравнению с контролем по­зитивные сдвиги в гемостазе, клеточном составе раневого отделяемого, обмене нуклеиновых кислот и активности фер­ментов грануляционной ткани [13, 14].

Нормализация биохимических и гисто­химических показателей совпадала с улучшением внешнего вида грануляций. Под действием ксимедона авторами от­мечена отчетливая положительная ди­намика состава раневых отпечатков, указывающая на трансформацию кле­точной реакции в регенеративно-воспа­лительный тип. В итоге под влиянием ксимедона были сокращены сроки пред­операционной подготовки больных и получены более высокие ближайшие и отдаленные результаты [30].

Среди основных причин генеза остео­миелита ведущее место принадлежит состоянию иммунной системы организ­ма. При клинико-иммунологическом об­следовании больных с различными фор­мами остеомиелита установлены изменения иммунологической реактив­ности и снижение активности репара­тивных процессов в пораженной кости [49]. В комплексном лечении хроничес­кого остеомиелита на фоне общеприня­той терапии авторы применяли ксимедон. Контрольная группа включала аналогичных больных, получавших ме­тил урацил в обычных дозировках [38, 47, 50]. У всех больных при поступле­нии имелись умеренная гипопротеин­емия, лейкоцитоз, сдвиг лейкоформулы влево, констатированы явные наруше­ния иммунологических показателей (значительные изменения со стороны Т-клеточного звена, а также концент­рации иммуноглобулинов классов А, М и G). В основной группе намного быст­рее стихали воспалительные признаки заболевания. При исследовании гумо­рального и клеточного иммунитета вы­явлены нормализация иммунной систе­мы и повышение неспецифической резистентности организма. Содержание иммуноглобулинов приближалось к нор­мальным значениям. Эффективность ле­чения ксимедоном больных остеомие­литом позволила рекомендовать данный препарат в комплексе лечебных мероп­риятий [34, 48].

Для более полной оценки лечебного эффекта ксимедона было изучено его влияние на репаративный остеосинтез кости в асептических условиях. При на­несении отверстия диаметром более 5 мм в области диафиза бедра у кроликов полное заживление дефекта костной тканью, формирование костно-мозгово­го канала при отсутствии лечения на­ступали через 2—3 месяца. Стимуляция репаративного остеогенеза метилурацилом достоверно не достигалась. В группе животных с применением ксимедона эти сроки в значительной мере сокраща­лись, что подтверждали рентгенологи­ческие, рентгеноденситометрические, трансиллюминационные, морфологи­ческие и гистохимические данные. Так, на 40-е сутки в интермедиальной зоне регенерата леченных животных 90% пло­щади было занято остеоидным компо­нентом [34].

Установлена клиническая эффектив­ность ксимедона при назначении боль­ным с распространенными формами туберкулеза легких [45] и острой пнев­монией [32], что обусловлено его им­мунопотенцирующим влиянием [42].

Положительный терапевтический эффект ксимедона как иммуномодуля­тора отмечен при лечении гнойных посттравматических осложнений [54], аллергических заболеваний, язвенной болезни желудка [1], хронического ка­тарального гингивита у детей, больных сахарным диабетом [51].

Возможность энтерального использо­вания ксимедона исследована у хирур­гических больных с целью снижения частоты гнойно-воспалительных ослож­нений послеоперационных ран [35]. Пре­парат давали до операции в дозе 1,5—2 г, затем через 8 часов после операции в суточной дозе 2 г в течение 10—20 дней. Положительные результаты профилак­тического назначения ксимедона боль­ным с различными хирургическими за­болеваниями органов брюшной полости были получены в 96% случаев. Снизи­лась частота нагноения послеопераци­онных ран, увеличилось число опери­рованных с заживлением ран первичным натяжением [21—28]. Обнаруженный местный антимикробный эффект 5— 10% водного раствора ксимедона позво­лил успешно применять его для защи­ты чистых ран от контаминации путем их орошения или закрытия протектора­ми [20, 31].

Выяснена роль ксимедона в зажив­лении ран пищеварительного тракта. Так, на основании результатов экспе­риментальных исследований установле­но, что ушитые повреждения желудка и кишечника после применения ксимедо­на имеют гораздо большую прочность, чем после метилурацила. Данное поло­жение убедительно доказано изучением физической прочности тканей с по­мощью пневмопрессии и гистологичес­ких исследований. Полученные обнаде­живающие результаты позволили авто­рам обосновать целесообразность включения ксимедона в комплекс ле­чения хирургических желудочно-кишеч­ных заболеваний [10].

В условиях хирургической клиники изучены репаративные способности, антисептические свойства и безвред­ность местного применения ксимедона в виде 5—10% мази на вазелино-лано­линовой основе, присыпки с тальком и водного раствора у больных с тканевы­ми дефектами различного происхожде­ния и локализации. Намечалось быстрое уменьшение обсемененности гранулиру­ющей поверхности микрофлорой, по­являлась интенсивная краевая эпителизация, повышалась фагоцитарная актив­ность нейтрофилов [33].

Таким образом, литературные источ­ники свидетельствуют, что в настоящее время ксимедон по степени эффектив­ности и переносимости следует рассмат­ривать как препарат, альтернативный метилурацилу, применяемый по одина­ковым с ним показаниям. Представлен­ные данные характеризуют ксимедон как высокоэффективное пиримидиновое производное III поколения, предназна­ченное для ускорения заживления ран независимо от генеза и локализации.

×

Об авторах

С. Г. Измайлов

Автор, ответственный за переписку.
Email: info@eco-vector.com
Россия

Г. А. Измайлов

Email: info@eco-vector.com
Россия

И. В. Подушкина

Email: info@eco-vector.com
Россия

В. Н. Гараев

Email: info@eco-vector.com
Россия

М. Ю. Кедрин

Email: info@eco-vector.com
Россия

С. М. Горбунов

Email: info@eco-vector.com
Россия

В. Ю. Терещенко

Email: info@eco-vector.com
Россия

В. С. Резник

Email: info@eco-vector.com
Россия

А. Г. Измайлов

Email: info@eco-vector.com
Россия

В. М. Лазарев

Email: info@eco-vector.com
Россия

А. А. Муслинкин

Email: info@eco-vector.com
Россия

Г. Б. Эвранова

Email: info@eco-vector.com
Россия

М. Х. Герасимова

Email: info@eco-vector.com
Россия

А. А. Бодров

Email: info@eco-vector.com
Россия

Список литературы

  1. Абдулхаков Р.А., Измайлов Г.А. Ксимедон. — Казань, 1986.
  2. Абдулхаков Р.А. Ксимедон. — Казань, 1986.
  3. А.С. 1685454 СССР. МКИ А 61 К 31/505. Противоожоговое средство “Ксимедон”/И.В. Заиконикова, Н.Г. Абдрахманова, Г.Б. Эвранова, С.М. Горбунов и соавт. (СССР). — Заявлено 14.02.77; Опубликовано 23.10.91. — Открытия. Изобретения. — 1991.-№39.
  4. А.с. 1817324 Цыбулькин А. П., Терещенко В.Ю., Слабнов Ю.Д., Хоръкова М.А. Радиопротекторное средство. — 1992.
  5. А.с. 1830695 Цыбулькин А.П., Слабнов Ю.Д., Терещенко В.Ю. и др. Вещество, проявляющее им-муностимулирующую активность. — 1992.
  6. Валимухаметова Д.А., Слабнов Ю.Д., Цибулькин А.П. Ксимедон. — Казань, 1986.
  7. Горбунов С.М., Заиконникова И.В., Абдрахманова Н.Г. Ургентная хирургия острых заболеваний органов брюшной полости. — Казань, 1978.
  8. Горбунов С.М. Фармако-токсикологическая характеристика ксимедона и влияние его на заживление термических ожогов кожи: Автореф. дисс.... канд. мед. наук. — Казань, 1979.
  9. Горбунов С.М., Измайлов С.Г. Ксимедон. — Казань, 1986.
  10. Давлетшин А.Х., Измайлов С.Г. и др. Актуальные вопросы диагностики и лечения. — Казань, 1997.
  11. И. Заиконникова И. В., Абдрахманова Н.Г., Горбунов С.М. Фармакология и токсикология фос-форорганических и биологически активных веществ. — Казань, 1996.
  12. Измайлов Г.А., Шафиков ИЗ. и др. Ксимедон. — Казань, 1986.
  13. Измайлов Г.А., Эвранова Г.Б. и др. //Вести, хир. 1993. № 7-12. С. 43-46.
  14. Измайлов Г.А., Измайлов С.Г, Мавзютов Л.Х. и др. //Изобретения. — 1994. — № 17. — С. 22.
  15. Измайлов Г.А., Измайлов С.Г., Резник В. С., Горбунов С.М. Ксимедон: Метод, рекомендации. — Казань, 1994.
  16. Измайлов Г.А., Измайлов С.Г. и др. Фармакология и токсикология фосфорорганических и биологически активных веществ. — Казань, 1996.
  17. Измайлов С.Г, Оренбуров П.Я., Репин В.А. Хирургия панкреатобилиарной зоны и желудка. — Л., 1985.
  18. Измайлов С.Г., Кочнев О. С., Оренбуров П.Я., Репин В.А. Ксимедон. — Казань, 1986.
  19. Измайлов С.Г., Кочнев О.С. //Клин. хир. — 1991.-№ 1.-С. 10-12.
  20. Измайлов С.Г. Антимикробное действие ксимедона. Фармакология и токсикология фосфорорганических и биологически активных веществ. — Казань, 1996.
  21. Измайлов С.Г, Шарафисламов И.Ф. Про¬филактика гнойно-воспалительных осложнений послеоперационных ран в абдоминальной хирургии. — Казань, 1996.
  22. Кочнев О.С., Измайлов С.Г. Ксимедон. — Казань, 1986.
  23. Кочнев О. С., Измайлов С.Г. Актуальные вопросы неотложной хирургии органов брюшной полости. — Харьков, 1990.
  24. Кочнев ОС., Измайлов С.Г. //Казанский мед. ж. 1990. № 5. С. 373-375.
  25. Кочнев О.С., Измайлов С.Г.//Хирургия. — 1991,-№5.-С. 27-30.
  26. Кочнев О.С., Измайлов С.Г. Современные методы диагностики и лечения: Материалы республиканской научно-практической конференции. — Казань, 1992.
  27. Кочнев О.С., Измайлов С.Г. Способы ушивания ран. — Казань, 1992.
  28. Кочнев О.С., Измайлов С.Г. Международная конференция “Раны и раневая инфекция”: Тезисы докладов. — М., 1993.
  29. Лифшиц Р.И., Клячкин С.А. Ксимедон. — Казань, 1986.
  30. Патент 2019176. РФ. МКИ А 61 К 31/505. Неспецифический стимулятор репаративных и ре-генеративных процессов у больных с трофическими язвами нижних конечностей/Измайлов ГА., Измайлов С.Г., Мавзютов Л.Х. и соавт. (РФ). Заявлено 01.04.91 г. Опубликовано 15.09.94//Изобретения. 1994. № 17. С. 22.
  31. Патент 2029563. РФ. МКИ А 61 К 15/22. Средство для защиты ран ./Кочнев О. С., Измайлов С.Г., Резник В. С. (РФ). Заявлено 21.07.92 г. Опубликовано 27.02.95.//Изобретения. — 1995. — № 6. — С. 118.
  32. Патент РФ № 2054937. Валимухаметова Д.А., Цибулькин А.П., Слабнов Ю.Д. и др. Способ лечения острых пневмоний. — 1996.
  33. Патент 2063752. РФ МКИ А 61 К 31/505. Средство для лечения старческих, диабетических и лучевых длительно не заживающих ран /Измайлов ГА., Измайлов С.Г., Резник В.С. (РФ). Заявлено 08.06.93 г. Опубликовано.//Изобретения. — 1996. — № 20.
  34. Патент 2073514. РФ. МКИ А 61 К 31/71. Способ лечения больных с хроническим остеомиелитом .//Терещенко В.Ю., Габбасов Р.Н., Измайлов ГА., Измайлов С.Г., Резник В. С., Муслинкин А.А. (РФ). Заявлено 07.12.92 г. Опубликовано 20.02.97.// Изобретения. — 1997. — № 5.
  35. Патент РФ 2082402. Способ стимулирования заживления ран./Измайлов С.Г//Изобретения. — 1997.— № 18.
  36. Патент РФ 2088231. Слабнов Ю.Д., Фирсов О.В., Визель А.А. Способ лечения туберкулеза легких. — 1997.
  37. Погорельцев В.И., Валимухаметова Д.А. Новые методы диагностики и лечения. — Казань, 1994.
  38. Резник В. С., Терещенко В.Ю., Измайлов Г.А., Измайлов С. Г. и др. Труды Международного конгресса по иммунореабилитации. — Турция, 1996.
  39. Резник В. С., Пашку ров Н.Г. Известия АН СССР, серия химическая. — М., 1996.
  40. Слабнов Ю.Д. Ксимедон. — Казань, 1986.
  41. Слабнов Ю.Д. Экспериментальное обоснование применения ксимедона как иммуномодулятора: Автореф. дисс. ...канд. мед. наук. —Казань, 1988.
  42. Слабнов Ю.Д., Валимухаметова Д.А. и др. / /Казанский мед. ж. — 1993. — № 3. — С. 193—197.
  43. Слабнов Ю.Д. Новые методы диагностики и лечения. — Казань, 1994.
  44. Слабнов Ю.Д., Валимухаметова Д.А., Валяева ИХ., Гараев Р.С. //Казанский мед. ж. — 1996. — №3.-С. 179-181.
  45. Слабнов Ю.Д., Гилев А.В., Черепнев Г.В.// Казанский мед. ж. 1996. — № 3. — С. 182—184.
  46. Слабнов Ю.Д. Механизмы системного иммуномодулирующего действия ксимедона: Автореф. дисс. ...докт мед. наук. — Казань, 1998.
  47. Терещенко В.Ю., Измайлов Г.А., Измайлов С.Г., Габбасов Р.П. Современные методы диагностики и лечения. — Казань, 1995.
  48. Терещенко В.Ю., Кулаков В.П., Малышев К.В. Новые методы диагностики и лечения. — Казань, 1996.
  49. Терещенко В.Ю., Малышев К.В. Фармакология и токсикология фосфорорганических и биологически активных веществ. — Казань, 1996.
  50. Терещенко В.Ю. Резник В. С., Измайлов Г.А. и соавт. Труды Российского национального конгресса “Человек и лекарство”. — М., 1996.
  51. Хитрое В.Ю. Актуальные вопросы диагностики и лечения. — Казань, 1997.
  52. Шафиков ИЗ., Измайлов Г.А., Измайлов С.Г. и др.//Хирургия. — 1993. — № 4. — С. 62—66.
  53. Эвранова Г.Б., Горбунов С.М. Ургентная хирургия острых заболеваний органов брюшной полости. — Казань, 1978.
  54. Ягудина Л.А. Новые методы диагностики и лечения. — Казань, 1994.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1

Скачать (43KB)
Метаданные

© Эко-Вектор, 2022


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ЭЛ № ФС 77 - 75008 от 01.02.2019.