Acceleration of wound healing under the action of a new pyrimidine drug xymedon

S. G. Izmailov; Измайлов С. Г.; G. A. Izmailov; Измайлов Г. А.; I. V. Podushkina; Подушкина И. В.; V. N. Garaev; Гараев В. Н.; M. Yu. Kedrin; Кедрин М. Ю.; S. M. Gorbunov; Горбунов С. М.; V. Yu. Tereshchenko; Терещенко В. Ю.; V. S. Reznik; Резник В. С.; A. G. Izmailov; Измайлов А. Г.; V. M. Lazarev; Лазарев В. М.; A. A. Muslinkin; Муслинкин А. А.; G. B. Evranova; Эвранова Г. Б.; M. Kh. Gerasimov; Герасимова М. Х.; A. A. Bodrov; Бодров А. А.

doi:10.17816/kazmj96447

Acceleration of wound healing under the action of a new pyrimidine drug xymedon

Authors: Izmailov S.G., Izmailov G.A., Podushkina I.V., Garaev V.N., Kedrin M.Y., Gorbunov S.M., Tereshchenko V.Y., Reznik V.S., Izmailov A.G., Lazarev V.M., Muslinkin A.A., Evranova G.B., Gerasimov M.K., Bodrov A.A.
Issue: Vol 81, No 5 (2000)
Pages: 422-426
Section: Reviews
URL: https://kazanmedjournal.ru/kazanmedj/article/view/96447
DOI: https://doi.org/10.17816/kazmj96447
ID: 96447

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

40 years have passed since a group of scientists led by prof. N.V. Lazarev were the first to synthesize drugs of the pyrimidine series - methyluracil and pentoxide. Their successful use in surgical practice is explained by the ability of these agents to stimulate the processes of reparative regeneration.

Keywords

Kazan Medical archive

Full Text

Прошло 40 лет с тех пор, как группой ученых под руководством проф. Н.В. Лазарева были впервые синтезированы лекарственные препараты пиримидинового ряда — метилурацил и пентоксид. Их успешное использование в хирургической практике объясняется способностью этих средств стимулировать процессы репаративной регенерации.

В последние годы пиримидиновые производные занимают одно из ведущих мест и в комплексе лекарственных средств, применяемых для борьбы с послеоперационными раневыми осложнениями [12, 16, 18, 19]. Однако, согласно результатам ряда экспериментальных и клинических исследований [7, 8, 11, 24], известные препараты пиримидиновой группы являются слабыми стимуляторами репаративных процессов. С учетом этого в Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова КФАН СССР был синтезирован препарат этого ряда ксимедон (ximedonum)—N—(р-оксиэтил)-4, 6-диметилдигидропиримидон-2 [39]. Будучи препаратом нового поколения, он весьма эффективен и не имеет отечественных и зарубежных аналогов. Ксимедон внесен в Реестр лекарственных средств, разрешенных для применения в медицинской практике и к производству [15].

Рис. 1

Препарат представляет собой кристаллический порошок белого или розоватого цвета, без запаха, горьковатого вкуса с температурой плавления от 139 до 143°С. Он легко растворим в воде, 95% этиловом спирте, хлороформе, разведенной соляной кислоте и изотоническом растворе хлорида натрия. Водные растворы (pH 7,0) стерилизуют при + 100°С в течение 30 минут, токсичность его чрезвычайно мала. Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Время полувыведения при приеме внутрь равно 5,5 часа [37]. Препарат принимают внутрь по 0,25—0,5 г 3—4 раза в сутки.

Ксимедон действует как синтетический аналог эндогенных регуляторных пептидов. Он проявляет в эксперименте умеренную противовоспалительную и анальгетическую активность, анаболический и антикатаболический эффекты, стимулирует активность Т-клеток и пролиферацию разных клеточных элементов поврежденных тканей. Кроме того, обнаружена способность ксимедона тормозить рост экспериментальной опухоли Эрлиха, а также ангиопротективное и гипохолестеринемическое действия [4-6, 9, 45].

В самом начале экспериментальные исследования были направлены на возможность применения ксимедона в качестве средства для лечения термических ожогов кожи [3, 7, 8]. Установлено, что фармакотерапевтическая эффективность ксимедона выше, чем метилурацила. Он способствует повышению поглотительной способности ретикулоэндотелиальной системы и обладает противовоспалительной активностью [9]. При лечении ксимедоном фагоцитарный показатель, фагоцитарный индекс и показатель завершенности фагоцитоза увеличиваются в 2 раза по сравнению с таковыми при использовании метилурацила у контрольных животных [7]. Причем в большей мере повышается показатель завершенности фагоцитоза [8, 27, 40].

Экспериментальные исследования на различных моделях ран показали, что ксимедон ускоряет течение раневого процесса [17]. Препарат в большей степени, чем метилурацил, способствует скорейшему накоплению РНК и коллагена в заживающих ранах [53]. Гистохимические исследования указывают, что в отличие от контроля, ксимедон повышает активность кислой фосфатазы в клеточных элементах раневого дефекта и окружающих тканей. Он оказывает благоприятное влияние на течение раневого процесса уже в ранние сроки заживления раны (3—7 дней), что проявляется в ускоренном формировании грануляционной ткани, зрелость которой превосходит таковую у животных, получавших метилурацил. Отмечается более выраженная активность ферментов в краевых участках ран, что свидетельствует о более высокой потенции к регенерации [9].

В эксперименте изучено влияние ксимедона на биоэнергетику митохондрий. Он вызывает повышение окислительной способности митохондрий и увеличивает потребление кислорода, что связывают с увеличением количества дыхательных ферментов в системе окислительного фосфорилирования митохондрий [41, 44, 46].

В эксперименте на морских свинках выявлено, что препарат способствует стимулированию лимфопоэза в костном мозге и периферических лимфоидных органах, ускоряет дозревание Т-лимфоцитов из их предшественников, а также восстанавливает функциональную активность Т-лимфоцитов. Причем у ксимедона, в отличие от левамизола, отсутствует токсический эффект. Иммуностимулирующий эффект был отмечен и в ходе других экспериментальных и клинических исследований [2, 5, 21]. Ксимедон стимулирует клеточное звено иммунитета не только в условиях нормального функционирования организма, но и на фоне вызванного вторичного иммунодефицита: тимэктомия, облучение животных в дозах 3 и 10 г [43, 45]. Введение ксимедона облученным животным способствует восстановлению подавленной облучением реакции гиперчувствительности замедленного типа до нормального уровня, что следует рассматривать как нормализацию функции самой иммунокомпетентной клетки под воздействием ксимедона, указывающей на ее готовность к адекватному иммунологическому ответу [43].

Одной из точек приложения действия ксимедона является аденилатциклазная система (АЦ-система) клеточной мембраны. Препарат повышает уровень внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата.

При лечении ожоговой болезни под влиянием ксимедона картина периферической крови характеризовалась ускорением увеличения количества эритроцитов, повышением уровня гемоглобина [12]. Параллельно происходили положительные изменения лейкоцитарной формулы крови. Наиболее показательна динамика их при исходно высоком лейкоцитозе. Значительно снижается лейкоцитарный индекс интоксикации [8]. Положительная динамика показателей периферической крови совпадала с улучшением общего состояния больных — повышением аппетита и физической активности, а также уменьшением жалоб на диффузные боли в мышцах и суставах. Одновременно с этим намечалась тенденция к нормализации температурной реакции организма [29].

Исследования в клинике выявили улучшение функционального состояния печени, наблюдаемое в стадии токси-коинфекции и ожогового истощения с обширными вялогранулирующими и нагнаивающимися ранами на месте ожогов III Б ст. [52]. Положительные сдвиги в белковом обмене коррелировали с другими функциональными показателями печени (снижение уровня АЛАТ, ЛДГ и ЩФ). Признаки токсического гепатита у обожженных, принимавших ксимедон, были купированы к концу второй недели после травмы, тогда как у больных контрольной группы, получавших метилурацил, выраженные изменения в печени констатированы на третьей неделе [12, 29].

Зафиксирована тенденция к нормализации коагуляционной способности крови, которая приближалась к показателям практически здоровых людей. Ксимедон способствовал увеличению активности фибринстабилизирующего фактора. Нормализация системы свертывания и противосвертывания крови совпадала с улучшением внешнего вида грануляций. Последние очищались от фибриновых налетов, становились более плотными, исчезала патологическая кровоточивость и их легкая ранимость, отмечалась хорошая прилипаемость повязки [52].

Для действия ксимедона характерна выраженная стимуляция регенерации, происходившая параллельно процессу очищения раны. Об этом свидетельствовали совпадение сроков полного освобождения последней от гнойно-некротических наложений с началом заполнения сочной грануляционной тканью, появлением признаков контракции и отчетливого эпителиального ободка. Препарат способствовал быстрому уменьшению в гранулирующей ране числа нейтрофилов и их дегенеративных форм. На 4-й день после некрэктомии исчезли клетки Унна и появились фибробласты, профибробласты, макрофаги, участвующие в процессе коллагенообразования и фагоцитоза. Завершенность фагоцитоза и увеличение числа фибробластов указывают на благоприятное течение процессов репарации. Препарат заметнее интенсифицировал эпителизацию дефекта. Специфичным было активное влияние ксимедона на обмен нуклеиновых кислот, уровень которых в клетке грануляционной ткани в опыте был значительно выше, чем в контроле. Хорошее качество подготовки раневой поверхности у больных с глубокими ожогами обеспечивало успешное проведение первичной аутодермопластики [29].

При использовании таблетированной формы препарата в системе комплексного лечения трофических язв нижних конечностей и длительно не заживающих ран были достигнуты более выраженные по сравнению с контролем позитивные сдвиги в гемостазе, клеточном составе раневого отделяемого, обмене нуклеиновых кислот и активности ферментов грануляционной ткани [13, 14].

Нормализация биохимических и гистохимических показателей совпадала с улучшением внешнего вида грануляций. Под действием ксимедона авторами отмечена отчетливая положительная динамика состава раневых отпечатков, указывающая на трансформацию клеточной реакции в регенеративно-воспалительный тип. В итоге под влиянием ксимедона были сокращены сроки предоперационной подготовки больных и получены более высокие ближайшие и отдаленные результаты [30].

Среди основных причин генеза остеомиелита ведущее место принадлежит состоянию иммунной системы организма. При клинико-иммунологическом обследовании больных с различными формами остеомиелита установлены изменения иммунологической реактивности и снижение активности репаративных процессов в пораженной кости [49]. В комплексном лечении хронического остеомиелита на фоне общепринятой терапии авторы применяли ксимедон. Контрольная группа включала аналогичных больных, получавших метил урацил в обычных дозировках [38, 47, 50]. У всех больных при поступлении имелись умеренная гипопротеинемия, лейкоцитоз, сдвиг лейкоформулы влево, констатированы явные нарушения иммунологических показателей (значительные изменения со стороны Т-клеточного звена, а также концентрации иммуноглобулинов классов А, М и G). В основной группе намного быстрее стихали воспалительные признаки заболевания. При исследовании гуморального и клеточного иммунитета выявлены нормализация иммунной системы и повышение неспецифической резистентности организма. Содержание иммуноглобулинов приближалось к нормальным значениям. Эффективность лечения ксимедоном больных остеомиелитом позволила рекомендовать данный препарат в комплексе лечебных мероприятий [34, 48].

Для более полной оценки лечебного эффекта ксимедона было изучено его влияние на репаративный остеосинтез кости в асептических условиях. При нанесении отверстия диаметром более 5 мм в области диафиза бедра у кроликов полное заживление дефекта костной тканью, формирование костно-мозгового канала при отсутствии лечения наступали через 2—3 месяца. Стимуляция репаративного остеогенеза метилурацилом достоверно не достигалась. В группе животных с применением ксимедона эти сроки в значительной мере сокращались, что подтверждали рентгенологические, рентгеноденситометрические, трансиллюминационные, морфологические и гистохимические данные. Так, на 40-е сутки в интермедиальной зоне регенерата леченных животных 90% площади было занято остеоидным компонентом [34].

Установлена клиническая эффективность ксимедона при назначении больным с распространенными формами туберкулеза легких [45] и острой пневмонией [32], что обусловлено его иммунопотенцирующим влиянием [42].

Положительный терапевтический эффект ксимедона как иммуномодулятора отмечен при лечении гнойных посттравматических осложнений [54], аллергических заболеваний, язвенной болезни желудка [1], хронического катарального гингивита у детей, больных сахарным диабетом [51].

Возможность энтерального использования ксимедона исследована у хирургических больных с целью снижения частоты гнойно-воспалительных осложнений послеоперационных ран [35]. Препарат давали до операции в дозе 1,5—2 г, затем через 8 часов после операции в суточной дозе 2 г в течение 10—20 дней. Положительные результаты профилактического назначения ксимедона больным с различными хирургическими заболеваниями органов брюшной полости были получены в 96% случаев. Снизилась частота нагноения послеоперационных ран, увеличилось число оперированных с заживлением ран первичным натяжением [21—28]. Обнаруженный местный антимикробный эффект 5— 10% водного раствора ксимедона позволил успешно применять его для защиты чистых ран от контаминации путем их орошения или закрытия протекторами [20, 31].

Выяснена роль ксимедона в заживлении ран пищеварительного тракта. Так, на основании результатов экспериментальных исследований установлено, что ушитые повреждения желудка и кишечника после применения ксимедона имеют гораздо большую прочность, чем после метилурацила. Данное положение убедительно доказано изучением физической прочности тканей с помощью пневмопрессии и гистологических исследований. Полученные обнадеживающие результаты позволили авторам обосновать целесообразность включения ксимедона в комплекс лечения хирургических желудочно-кишечных заболеваний [10].

В условиях хирургической клиники изучены репаративные способности, антисептические свойства и безвредность местного применения ксимедона в виде 5—10% мази на вазелино-ланолиновой основе, присыпки с тальком и водного раствора у больных с тканевыми дефектами различного происхождения и локализации. Намечалось быстрое уменьшение обсемененности гранулирующей поверхности микрофлорой, появлялась интенсивная краевая эпителизация, повышалась фагоцитарная активность нейтрофилов [33].

Таким образом, литературные источники свидетельствуют, что в настоящее время ксимедон по степени эффективности и переносимости следует рассматривать как препарат, альтернативный метилурацилу, применяемый по одинаковым с ним показаниям. Представленные данные характеризуют ксимедон как высокоэффективное пиримидиновое производное III поколения, предназначенное для ускорения заживления ран независимо от генеза и локализации.

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Fig. 1.

Download (43KB)

Indexing metadata

Username
Password
Remember me

Forgot password?	Register

Username
Password
Remember me

Forgot password?	Register

Acceleration of wound healing under the action of a new pyrimidine drug xymedon

Full Text

Abstract

Keywords

Full Text

About the authors

References

Supplementary files

This website uses cookies