Significance of the pineal gland in female neuroendocrine homeostasis

Full Text

Многочисленными экспериментальными исследованиями [18, 21, 25] было доказано подавляющее влияние эпифиза на секрецию половых желез, которая объясняется первичным влиянием шишковидной железы на образование гонадотропинов. Внутрижелудочковое введение гормона эпифиза мелатонина приводит к накоплению нейросекрета в ядрах гипоталамуса, блокирует его выброс в заднюю долю гипофиза [2]. Центральное действие мелатонина проявляется в подавлении секреции лютеотропного гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) гипофизом [16]. Исследования, проведенные Е. И. Чазовым и В. А. Исаченковым [10], свидетельствуют о высокой степени зависимости образования лютеотропного гормона от шишковидной железы. Дополнительно авторы продемонстрировали, что участие эпифиза в регуляции синтеза лютеотропного гормона не утрачивается по завершении полового созревания, а сохраняется на протяжении длительного периода репродуктивной стадии. Амплитуда воздействия эпифиза на уровень образования лютеотропного гормона зависит от его функционального состояния, определяемого степенью окружающей освещенности. Было установлено, что пик синтеза лютеотропного гормона наступает в определенное время суток в зависимости от сезона года: в 15 ч весной и в 3 ч в другие сезоны [27].

Показано подавляющее влияние эпифиза на секрецию пролактина гипофизом [19], что было подтверждено и другими исследователями [17]. Мелатонин per os снижает уровень циркулирующего пролактина и влияет на время наступления сезона течки. Снижение уровня этого гормона является результатом ингибирования его синтеза [9]. Известно, что гипоталамический контроль секреции пролактина из гипофиза осуществляется пролактинингибирующим гормоном [23]. Устранение ингибирующего влияния эпифиза при его удалении приводит к усилению продукции пролактинингибирующего гормона, что ведет к снижению концентрации пролактина [10].

Сопоставив соотношение уровня мелатонина и фолликулостимулирующего гормона в различное время суток, Веттерберг [30] пришел к выводу о регуляции по принципу обратной связи. Оказалось, что наименьшее содержание фолликулостимулирующего гормона в 4 ч сопровождается пиком синтеза мелатонина, а наибольшее содержание этого гормона в 16 ч — низким уровнем мелатонина.

Есть доказательства, что половые стероиды способны модулировать активность эпифиза и синтез мелатонина. Физиологические дозы эстрадиола или тестостерона приводили к значительному увеличению активности гидроксииндол-о-метилтрансферазы. Напротив, кастрация проявляется в уменьшении продукции мелатонина у крыс [13]. Циркулирующий мелатонин влияет на собственный синтез по принципу отрицательной обратной связи [24].

Мелатониновые рецепторы были обнаружены в ЦНС и в периферических структурах [14, 24]. При изучении эстроген-рецепторов в эпифизах крыс было показано, что минимальные уровни цитозолевых рецепторов и максимальные — ядерных имели место в проэструсе [15]. Введение эстрадиола вызывало опустошение цитозолевых и накопление ядерных комплексов рецептор-эстрадиол. Максимальное число ядерных комплексов наблюдалось через 3—6 ч после инъекции, заполнение цитозолевых — через 18 ч. Симпатическая денервация приводила к снижению ядерных и цитозолевых рецепторов, а под влиянием ß-адреномиметиков возникало повышение уровня цитоплазматических рецепторов. Таким образом, уровни цитоплазматических рецепторов и их перемещение в ядра контролируются симпатической нервной системой через норадреналин и ß-рецепторы.

При исследовании влияния мелатонина на синтез эстрогенов в яичниковой ткани установлен его прессорный эффект [20], а также зависимость синтеза мелатонина от фазы менструального цикла [29]. У здоровых женщин уровень мелатонина перед менструацией повышен, а во время овуляции снижен. А. С. Молодых [7] обнаружил, что экскреция мелатонина в фолликулиновой фазе значительно выше, чем в прогестероновой.

Изучение взаимосвязи между мелатонином и серотонином в течение менструального цикла показало, что в период овуляции наблюдаются максимальное количество серотонина и минимальная экскреция мелатонина. В. Г. Баранова и соавт. [1] подтверждают, что мелатонин тормозит выделение лютеотропного гормона, а серотонин — фолликулостимулирующего. В процессе исследований, проведенных у здоровых женщин в течение менструального цикла, выявлено закономерное снижение функции эпифиза, способствующее уменьшению ингибирующего влияния на гонады. При этом развивается такой важный и сложный процесс, как созревание и разрыв фолликула с последующим расцветом желтого тела на фоне еще не резко увеличивающейся инкреторной функции эпифиза.

Описанный еще в 1898 г. случай преждевременного полового созревания при опухоли шишковидной железы был первым в цепи доказательств функционирования железы. На основании результатов микрорадиографии эпифизов 200 человек Веттерберг [30] убедительно показал, что функция железы не уменьшается с возрастом и появлением кальцификации. Данные литературы о влиянии шишковидной железы на половое созревание противоречивы. Силмен и др. [26] выявили, что у мальчиков, находящихся во II стадии полового созревания по Теннеру, падение содержания мелатонина в сыворотке крови происходит более резко, чем у мальчиков в I стадии. У девочек подобного снижения не обнаружено; возможно оно наблюдается раньше 11,5 лет и связано с наличием половой дифференцировки эпифиза. Другие авторы [28], изучая скорость экскреции мелатонина у детей, определили, что у девочек во время начала роста молочных желез (II стадия по Теннеру) значительно повышается экскреция 6-гидроксимелатонина, у мальчиков же подобного различия не было. Несмотря на противоречивость данных, в большинстве работ показано несомненное участие эпифиза в процессе полового созревания.

Беременность и роды сопровождаются очень глубокими изменениями в эндокринном профиле организма женщины, в том числе и в шишковидной железе. В. И. Грищенко и соавт. [4] установили, что при физиологически протекающей беременности происходит повышение экскреции мелатонина с мочой, однако перед родами количество мелатонина резко падает. Предполагается, что это снижение способствует выбросу продукции паравентрикулярных ядер гипоталамуса и в первую очередь окситоцина. Определенное значение может иметь и действие мелатонина, направленное на подавление биологических эффектов серотонина [3].

Отмечено нехарактерное соотношение уровня мелатонина и половых стероидов во время беременности [3]. При физиологическом течении беременности во втором триместре наблюдается Повышение уровня и мелатонина, и половых стероидов. Вероятно, при беременности нейрогуморальные взаимоотношения эпифиза и яичников существенно меняются с включением продукции эстрогенов хориальным эпителием, а затем плацентой. Это приводит к торможению гонадотропных функций гипофиза, прекращению в нем циклических процессов.

Эндокринная функция фетоплацентарного комплекса не находится под таким контролем гипоталамо-гипофизарной системы, как яичники [3].

Изучение экскреции мелатонина с мочой у женщин с угрожающим преждевременным прерыванием беременности показало статистически достоверное снижение ее на всех этапах обследования, даже по сравнению с данными здоровых небеременных женщин. Наименьшее выделение мелатонина имело место при наиболее выраженных эндокринных отклонениях в организме беременной женщины [3]. Исходя из того факта, что нормальные роды начинаются при понижении экскреции мелатонина, В. И. Грищенко и соавт. [4] заострили свое внимание на влиянии деятельности шишковидной железы на сократительную активность миометрия. Предположено, что при угрозе преждевременного прерывания беременности гипофункция или явления диспинеализма способствуют более активной продукции гипоталамусом окситоцина, который является для матки очень сильным раздражителем. Не исключается при этом и возможность реализации реципрокности мелатонина с серотонином. В качестве дополнительных доказательств авторы приводят данные об отсутствии изменений экскреции мелатонина в тех случаях, когда контрактильная активность матки еще не претерпевает существенных изменений, что наблюдается при истмико-цервикальной недостаточности и иммуноконфликтной беременности. При слабости родовой деятельности уровень экскреции мелатонина высок, при стимуляции же родовой деятельности он начинает снижаться.

В конце беременности при ее перенашивании содержание мелатонина резко повышается. Д. И. Демиденко [6] применил биосинтетический предшественник мелатонина мексамин в процессе подготовки к родам при перенашивании беременности, при этом он отметил уменьшение экскреции мелатонина уже через сутки после начала приема препарата. По его данным, уровень экскреции мелатонина перед родами не отличался от такового перед срочными родами; стимуляция родовой деятельности проходила более физиологично, а исходы родов были благоприятнее для матери и плода.

Таким образом, в работах отечественных авторов [3—6] показано, что эпифизу принадлежит существенная роль в развитии и регуляции сократительной функции матки в родах при таких акушерских осложнениях, как угроза преждевременного прерывания беременности, слабость родовой деятельности, перенашивание беременности.

После родов содержание мелатонина нарастает. Предполагают, что повышение экскреции мелатонина в послеродовом периоде связано с участием шишковидной железы в регуляции развития процесса лактации у родильниц. Установлена однонаправленность изменений уровня мелатонина и пролактина в послеродовом периоде. При гипогалактии содержание пролактина в крови было значительно ниже, чем у родильниц с нормальной лактацией. Снижение содержания пролактина наблюдалось с 4-го дня после родов, в то время как при нормальной лактации его уровень повышался в течение 2—3 мес после родов. Экскреция мелатонина при гипогалактии была в 2 раза ниже, чем у родильниц с нормальной лактацией. Концентрация мелатонина повышалась значительно медленнее. Вероятно, недостаточная секреция мелатонина эпифизом не сдерживает в должной мере выработку в гипоталамусе пролактинингибирующего гормона, последний подавляет секрецию пролактина, и лактация развивается недостаточно полноценно [8].

Данные об участии эпифиза в регуляции менструальной функции послужили основой для исследования роли эпифиза в развитии гинекологических заболеваний.

При изучении роли эпифиза в патогенезе дисфункциональных маточных кровотечений ряд авторов [5, 11, 12] обнаружили, что у женщин с нарушенным менструальным циклом экскреция мелатонина статистически достоверно выше, чем у здоровых. Мексамин приводил к уменьшению экскреции мелатонина, которое было наиболее выраженным между 3 и 5-м днями терапии, то есть как раз в те дни, когда обычно наступал гемостаз. Последний сопровождался значительной перестройкой в эндокринном статусе организма, что выражалось в нормализации овуляционного процесса, восстановлении цикличности в продукции тропных гормонов гипофиза. Анализ катамнестических данных (срок наблюдения — 2 года) показал, что у женщин с дисфункциональными маточными кровотечениями, леченных мексамином, рецидив возникал в 21% случаев, в контрольной же группе — в 52%.

Сведения о фармакологической регуляции синтеза мелатонина немногочисленны. Уменьшение содержания мелатонина наблюдалось при применении мексамина [12]. Адренергический контроль секреции гормонов эпифиза показан у животных. Результаты влияния на человека остаются противоречивыми: в противоположность грызунам ß-адреномиметики у человека не увеличивают секреции мелатонина, тогда как ß-блокаторы подавляют ночное повышение мелатонина в плазме [22].

Таким образом, данные биохимических, эндокринологических, гистологических исследований свидетельствуют о значительной роли эпифиза в нейроэндокринном гомеостазе женского организма, в частности в половом созревании, менструальной и репродуктивной функции женского организма, лактации, климактерическом периоде и т. д. Несмотря на множество фактов, свидетельствующих о важной роли мелатонина в регуляции нейроэндокринной системы, нет конкретных данных о его значении в генезе различных нейроэндокринных синдромов в гинекологии.

About the authors

F. A. Fattakhova

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

References

Supplementary files