Effect of nitroglycerin and salbutamol on bronchial patency and hemodynamics in patients with respiratory tuberculosis

Abstract

The study of drugs affecting bronchial patency is an important aspect of modern phthisiopulmonology, since bronchospasm is noted even in small forms of pulmonary tuberculosis. The relevance of studying this issue is also determined by the high frequency of combining tuberculosis and chronic nonspecific lung diseases (23%-93.7%) and primarily with chronic obstructive bronchitis.

Full Text

Изучение лекарственных средств, воздействующих на бронхиальную проходимость, является важным аспектом современной фтизиопульмонологии, поскольку бронхоспазм отмечен даже при малых формах легочного туберкулеза [5]. Актуальность изучения этого вопроса определяется также высокой частотой сочетания туберкулеза и хронических неспецифических заболеваний легких (23—93,7%) и прежде всего с хроническим обструктивным бронхитом [1, 4].

В последние годы в печати стали встречаться сообщения об использовании нитратов в лечении больных с хроническими заболеваниями органов дыхания [10, 11]. В связи с этим представлялось интересным сопоставить лекарственные эффекты аэрозоля селективного бета-2-адреномиметика сальбутамола с эталоном антиангинальных средств — нитроглицерином — у больных активным туберкулезом легких и в сочетании туберкулеза и хронических неспецифических заболеваний легких. 25 больных (мужчин — 20, женщин — 5, возраст — 29—67 лет) с различной выраженностью бронхиальной обструкции получали сублингвально 0,5 мг нитроглицерина; 23 (мужчин — 17, женщин — 6, возраст — 25—67 лет) — ингаляции двойной дозы (0,2 мг) аэрозоля сальбутамола.

В группе больных, леченных нитроглицерином, у 2 был очаговый туберкулез легких, у 8 — инфильтративный, у одного — кавернозный, у 3 — фиброзно-кавернозный, у 7 — диссеминированный, у 3 — цирротический и у одного больного был плеврит туберкулезной этиологии. У 7 пациентов отмечался сопутствующий хронический обструктивный бронхит, у одного — хроническая пневмония. 2 больных раньше перенесли резекции легких и были госпитализированы с рецидивом. У 14 (56%) человек были обнаружены микобактерии туберкулеза в мокроте. Лейкоцитоз составлял в среднем 8,7 ±0,5 • 10⁹в 1 л, эозинофилия — 3,8 ± 0,9%; СОЭ — 23,0 ± 4,5 мм/ч.

Среди больных, получавших сальбутамол, у одного был очаговый туберкулез легких, у 5 — инфильтративный, у 10 — диссеминированный, у 2 — фиброзно-кавернозный, у 4 — цирротический и у одного был плеврит туберкулезной этиологии. У 9 больных констатирован сопутствующий обструктивный бронхит, у 3 в анамнезе отмечалась резекция по поводу туберкулеза легких. 11 (48%) больных были бацилловыделителями. Лейкоцитоз составлял 8,4 ± 0,5 • 10 ⁹ в 1 л, эозинофилия — 3,8 ±0,8%; СОЭ — 21,4 ± 4,2 мм/ч.

Наряду с данными анамнеза исследовали ряд функциональных показателей. Состояние механики дыхания оценивали с помощью спирографии на аппарате СГ-IM при дыхании атмосферным воздухом. Определяли жизненную емкость легких в процентах к должной (ЖЕЛ/ДХСЕЛ), объем форсированного выдоха за первую секунду в процентах к должному (ОФВ1/ДОФВ1) и индекс Тиффно. У больных, снимали поликардиограмму на приборе П8-Ч-01, включавшую электрокардиограмму, тетраполярную реограмму нижней зоны правого легкого (РПГ-2) и ее первую производную по времени и тетраполярную реогепатограмму (РГГ). Отдельно на реографе РГ4-01 с регистратором «Салют» у больных, получавших сальбутамол, регистрировали интегральную биполярную реограмму тела. Артериальное давление в большом круге кровообращения измеряли звуковым методом Короткова. У всех больных определяли количество лейкоцитов в периферической крови, процент эозинофилов в лейкоформуле, СОЭ; ставили кожную реакцию на пробы Манту с IV и VI разведениями старого туберкулина Коха.

По лечебным мероприятиям эти группы не имели различий.

Функциональные параметры регистрировали натощак, через 15 мин отдыха и адаптации к условиям кабинета. В день исследований больные лекарств не принимали. Повторное обследование проводили через 5—7 мин после приема нитроглицерина и через 20—30 мин после ингаляций сальбутамола. Результаты исследований были обработаны статистически на микро-ЭВМ «Электроника БЗ-34» 22 больным из 25 нитроглицерин был назначен впервые, из них лишь 16% пациентов почувствовали, что им стало легче дышать. Столь низкий процент можно объяснить сосудистым эффектом нитроглицерина, дающим выраженную субъективную симптоматику. Так, у 48% больных появлялась кратковременная пульсация в висках, у 28% — головная боль. У одного больного наступил коллапс, длившийся 15 с (состояние нормализовалось после перевода пациента в горизонтальное положение). У значительной части пациентов констатировано улучшение спирографических показателей. 

ЖЕЛ/ДЖЕЛ увеличилось у 76% больных, ОФВ1/ДОФВ1 — у 68%. Уменьшения жизненной емкости не наблюдали ни у одного больного, а ОФВ, снижался у 16'% пациентов. Следует отметить, что изменения бронхиальной проходимости после приема нитроглицерина находились в выраженной зависимости от исходного тонуса бронхов. Некоторое уменьшение скорости выдоха происходило у больных с минимальными обструктивными нарушениями. Статистически достоверная обратная линейная корреляционная связь (r= —0,57; Р<0,05) имелась между исходными величинами ОФВ1/ДОФВ1 и их приростом, то есть чем меньше был объем выхода за первую секунду, тем большее положительное влияние оказывал нитроглицерин на этот показатель. Прирост ОФВ1/ДОФВ1 не зависел от возраста больных, выраженности эозинофилии, лейкоцитоза, туберкулиновой чувствительности. В то же время с СОЭ была обнаружена обратная линейная корреляционная связь (r = —0,52, P<0,05), что свидетельствовало о меньшей эффективности нитроглицерина при высоких величинах СОЭ. Прирост ОФВ1/ДОФВ1 не был связан с наличием сопутствующих хронических неспецифических заболеваний легких (х² = 0,09, Р > 0,1).

При недостаточности кровообращения увеличение ЖЕЛ под действием нитратов объясняют снижением кровенаполнения легких [2]. В данном исследовании, где недостаточности кровообращения у больных не было, динамика ЖЕЛ определялась улучшением бронхиальной проходимости и не коррелировала со снижением легочного объемного кровотока, о величине которого судили по реографическому индексу — РИ_par (r = —0,21; Р > 0,1). Корреляции прироста ОФВ1 с РИ_par также не отмечалось (r = 0,05; Р > 0,1).

Прием нитроглицерина вызывал изменения ряда гемодинамических показателей. У всех больных учащался пульс в среднем на 17% от исходного (Р < 0,01), в 92% наблюдений снижалось систолическое АД (—7,3%, Р < 0,001). РИ_par уменьшался в среднем на 27,3% (Р <С 0,01). На 58% (Р < 0,05) возрастало венозное отношение реопульмонограммы (показатель венозного кровотока при двухкомпонентном анализе реограмм) [3]. Другие показатели легочного кровообращения не имели статистически значимой динамики (дикротический и диастолический индексы, венозная волна и др.). Представления о качественных изменениях поликардиограммы больных туберкулезом легких дает рис. 1 а, б.

Рис. 1. Электрокардиограммы, реопульмонограмма нижней зоны правого легкого (РПГ-2) и ее первая производная по времени, реогепатограмма (РГГ) до и после приема нитроглицерина: А) больной 3., 35 лет, с диссеминированным туберкулезом легких в фазе инфильтрации, IA гр., БК ( — ); Б) больной К., 51 года; с инфильтративным туберкулезом I — II сегментов правого легкого, IA гр., БК (—).

При анализе кривых было установлено, что выраженность качественных и количественных изменений реопульмонограммы зависела от характера изменений легочной ткани. При свежих ограниченных процессах динамика была максимальной, при старых, хронических — минимальной, что подтверждается рис. 2 а, б, на котором практически отсутствуют изменения РПГ-2 после приема нитроглицерина у больного цирротическим туберкулезом и резко выражены сдвиги у пациента с очаговым туберкулезом легких. Поэтому для определения обратимости нарушений регионарной гемодинамики запись реопульмонограмм целесообразно производить до приема нитроглицерина и после него.

Рис. 2. Электрокардиограммы и реопульмонограмма нижней зоны правого легкого (РПГ-2) до и после приема нитроглицерина: А) больного С., 55 лет, с цирротическим туберкулезом правого легкого, 1Б гр., БК (+) больного Я., 32 лет, с очаговым туберкулезом I—II сегментов левого легкого в фазе инфильтрации, IA гр., БК (—).

Внутрипеченочная гемодинамика под действием нитроглицерина менялась неоднозначно. У 60% больных объемный кровоток снижался, у остальных 40% не менялся или увеличивался. На рис 1а, б прослеживается разнонаправленное влияние нитроглицерина на реогепатограмму.

Статистически значимых изменений ЭКГ не обнаружено, поскольку и в исходном состоянии признаков ишемии миокарда не определялось.

У 23 больных туберкулезом легких, получавших ингаляции сальбутамола, субъективное облегчение дыхания отмечалось в 65% случаев, других ощущений больные не испытывали. Показатели спирограммы отчетливо улучшились у 20 (87%) пациентов, у одного не изменились, у 2 ухудшились. ЖЕЛ/ДЖЕЛ возросло в среднем на 5% (Р < 0,001), ОФВ1/ДОФВ1—на 12% (P С 0,001). Прирост индекса Тиффно был незначительным (4-3%; Р > 0,1). Увеличение скорости выдоха (так же, как и при действии нитроглицерина) после ингаляций сальбутамола имело обратную линейную корреляцию с исходными значениями данного показателя (г = —0,44; Р < 0,05). Это отражает тот факт, что уменьшение ОФВ1/ДОФВ1 на 15% произошло у больного с исходным значением 108% от должного, а максимальный прирост (4-38%) — у пациента с ОФВ1/ДОФВ1, равным 37%. Увеличение объема форсированного выдоха за первую секунду не коррелировало с возрастом больных, лейкоцитозом, эозинофилией, СОЭ, туберкулиновой чувствительностью. Улучшение бронхиальной проходимости не приводило к параллельному снижению сосудистого тонуса, определенного по интегральной реограмме. В то же время между динамикой ОФВ₁/ДОФВ1 и сердечного индекса после ингаляций сальбутамола имелась обратная линейная корреляционная связь (r = —0,45; Р < 0,05).

Ингаляции сальбутамола не вызывали изменений ЭКГ и АД в большом круге кровообращения, пульс незначительно урежался (—2,5%; P < 0,05).

Для сопоставления у одних и тех же больных бронхолитической активности нитроглицерина и сальбутамола 14 пациентов были обследованы дважды — после приема нитроглицерина и через 24 ч после ингаляции сальбутамола. Исходные показатели спирограммы, АД и пульса этих больных через 24 ч не имели различий, что делало сопоставимыми фармакологические эффекты изучаемых препаратов.

При первом и втором исследованиях ЖЕЛ/ДЖЕЛ увеличивалось одинаково (64,3%). После приема нитроглицерина ОФВ1/ДОФВ1 возрастало в 71,4% случаев, а после ингаляций сальбутамола — в 92,6% (Р > 0,1). Индекс Тиффно увеличивался соответственно в 64,3% и 78,6% (Р > 0,1), то есть по частоте положительных изменений механики дыхания различий не выявлено, но по влиянию на гемодинамику обнаружились выраженные отличия. Частота сердечных сокращений после приема нитроглицерина в 100% наблюдений увеличивалась в среднем на 17,2%, а после ингаляций сальбутамола пульс урежался, хотя и незначительно (—1,7%). Системное систолическое давление под действием нитроглицерина снижалось (—9,5%) в 86% случаев, а после использования сальбутамола в 79% оно оставалось неизменным (Р < 0,01). Аналогичная динамика отмечалась при анализе диастолического давления.

Сопоставление эффектов двух веществ, вводимых разными путями, показало безусловное преимущество сальбутамола как средства с выраженным бронхолитическим эффектом при минимуме влияния на сердечно-сосудистую систему. Однако обнаруженный бронхолитический эффект нитроглицерина у больных туберкулезом легких также имеет практический интерес по ряду причин. Во-первых, бронхоспазм не всегда связан с адренергическим дисбалансом и его коррекция подчас лучше проводится атропиноподобными, антигистаминными и гормональными средствами [7]. В литературе описаны случаи терапии нитратами бронхиальной астмы, что позволяло избежать гормональной зависимости [12]. Во-вторых, в исследовании у отдельных пациентов действие нитроглицерина было сопоставимо, а иногда и превосходило бронхолитическую активность сальбутамола, что подтверждается следующими примерами.

В., 40 лет, госпитализирована с диагнозом инфильтративного туберкулеза в фазе распада и обсеменения, IA группа диспансерного учета, БК(+), хронический обструктивный бронхит в фазе обострения. Проводимая терапия: изониазид (0,6 г) внутрь 1 раз в день, рифампицин (0,45 г) внутрь 1 раз в день, витаминотерапия В₁, В₆, С. Исходная величина ОФВ1/ДОФВ1 — 45%. Динамика этого показателя после различных бронхолитиков была следующей: после ингаляции сальбутамола — +5%, новодрина — +12%, 1 капсулы интала — +14%, после приема нитроглицерина —13%. Пробы с бронхолитиками проводились с минимальным интервалом 12 ч.

С., 67 лет, госпитализирован с диагнозом диссеминированного туберкулеза легких в фазе инфильтрации и распада, IA группа диспансерного учета, БК(+). Проводимая терапия: изониазид (0,6 г) внутрь 1 раз в день, стрептомицин (1,0 г) внутримышечно 1 раз в день, этамбутол (1,2 г) 1 раз в день, витаминотерапия В₁ и В₆, дигоксин (0,25 мг) внутрь 1 раз в день. Исходное значение ОФВ1/ДОФВ1 —51%; после ингаляции сальбутамола — +13,7%, после приема нитроглицерина — +23,4% от исходного.

Полученные сведения не позволяют исключать нитраты из числа клинически эффективных бронхолитических средств. Одним из механизмов миотропного действия нитроглицерина считается блокада внутриклеточных кальциевых каналов [6], а в настоящее время препараты этого типа действия (финоптин, верапамил и др.) успешно используются при хронических обструктивных заболеваниях легких [8, 9]. И, наконец, использование нитроглицерина при патологии легких перспективно в связи с его разгружающим действием на малый круг кровообращения [2], что в проведенном исследовании подтверждалось результатами реопульмонографии. Одновременно улучшение бронхиальной проходимости, снижение давления в системе легочной артерии и увеличение коронарного кровотока являются ценным сочетанием для лечения больных с легочно-сердечной недостаточностью, особенно старшего возраста. Данное исследование, а также работы, выполненные другими методами [10, 11], свидетельствуют о необходимости более глубокого изучения действия нитратов в пульмонологической клинике. Пока такие изыскания немногочисленны.

Результаты работы показывают необходимость индивидуального подхода к подбору бронхолитиков в каждом случае обструктивной легочной патологии с использованием как минимума спирографии и пневмотахометрии в связи с различной эффективностью бронхолитиков у отдельных индивидуумов.

Выводы

1. Сальбутамол является высокоэффективным бронходилататором, оказывающим минимальное влияние на кровообращение больных туберкулезом органов дыхания.
2. Сублингвальный прием нитроглицерина сопровождается улучшением бронхиальной проходимости у больных туберкулезом легких, но вызывает выраженные изменения системной и легочной гемодинамики. Это позволяет рекомендовать его лишь в отдельных случаях при лечении бронхоспазма.
3. Запись реопульмонограммы до приема нитроглицерина и после него позволяет судить об обратимости регионарных расстройств легочного кровообращения.
4. Изучение действия нитратов в пульмонологии можно считать перспективным направлением исследований, ведущих к более совершенному лечению бронхообструктивного синдрома.