Low-toxic nonantisholinesterase phosphoroorganic compounds — а new advanced class of nootropes

Full Text

Одним из достижений современной психофармакологии явилось изучение новой группы психотропных препаратов, улучшающих интеллектуально- мнестические функции, которые были названы ноотропными средствами, с последующим внедрением их в клиническую практику. К ним относятся ноотропил (пирацетам) и его аналоги (этирацетам, оксирацетам, анирацетам, прамерацетам, дипрацетам и др.), производные диметиламиноэтанола (диметиламиноэтанол, диманол ацеглюмат, меклофеноксат, эуклидан и др.), производные ГАМК (никотиноил ГАМК, фенибут, гаммалон, натрия оксибутират), производные пиридоксина (пиритинол, гутимин), а также цереброваскулярные средства, улучшающие мозговое кровообращение и метаболизм мозга,— кавинтон, сермион (ницерголин), трентал, циннаризин (стугерон), пикамилон, винкамин (девинкан) и др. В последние годы к веществам, улучшающим мнестические функции, причислены этимизол, метилурацил, мебикар и другие препараты [5—7]. Класс лекарственных средств, которым свойственен ноотропный компонент действия, включает разнообразные и достаточно эффективные препараты, однако они не полностью удовлетворяют требованиям клиники из-за необходимости назначения их в довольно больших дозах и достаточно длительными курсами лечения, при которых проявляются их побочные эффекты. Большинство представителей этого круга лекарств импортируется. Отечественные же препараты, проявляющие ноотропные свойства, малочисленны. Поэтому актуален поиск высокоэффективных препаратов этого типа среди принципиально новых классов химических соединений.

В течение последних 15 лет нами проводилось углубленное изучение влияния на центральную нервную систему новых оригинальных малотоксичных неантихолинэстеразных фосфорорганических соединений (ФОС) ациклической и циклической структуры. Выявление церебропротекторных свойств при изучении нейротропной активности, исследование влияния на центральные нейромедиаторные системы, способность вызывать специфические изменения электроэнцефалограммы (ЭЭГ), возможность оптимизировать углеводный и энергетический обмены в ткани мозга явились основанием для изучения неаитихолинэсти разных ФОС как препаратов, потенциально способных улучшать память в норме и при патологии [8—10].

В настоящей работе приводятся результаты исследования ноотропной активности двух ФОС ациклической структуры: димефосфона — диметилового эфира 1,1-диметил-З-оксобутил- фосфоновой кислоты, синтезированного Б. А. Арбузовым, А. О. Визелем и соавт. [2], его близкого структурного аналога препарата № 305, синтезированного сотрудниками Института органической и физической химии им. А. Е. Арбузова КНЦ РАН Б. А. Арбузовым, А. Н. Пудовиком, А. О. Визелем, А. А. Муслинкиным и др. [3] и двух ФОС циклической структуры: препарата № 155 и препарата № 310, также синтезированных Б. А. Арбузовым, А. О. Визелем и соавт. [4].

С целью оценки ноотропных свойств исследуемых веществ были использованы методические приемы, традиционно применяемые в экспериментальной фармакологии [7]. Для изучения мнемотропных свойств осуществляли выработку условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) у мышей при различных вариантах введения ФОС и препаратов сравнения: ноотропила и кавинтона в эквитоксичных дозах, соответствующих 1/10 и 1/20 от ДЛ₅₀, с анализом их влияния на этапы формирования, консолидации и воспроизведения информации.

В эксперименте на мышах в условиях выработки УРПИ установлено, что димефосфон, препараты № 155 и № 310 превосходят ноотропил по действию на процессы консолидации и воспроизведения информации, при этом димефосфон и препарат № 155 оптимизируют все этапы формирования памятного следа. Препарат № 310 и препарат № 305 оказывают позитивное действие на обучение животных в меньшей дозе, чем ноотропил. Препарат № 305 не влияет на этап консолидации памятного следа. По способности улучшать различные этапы формирования памятного следа исследуемые ФОС близки к ноотропам и ноотропоподобным веществам. Результаты экспериментов указывают на возможность облегчения процесса первичной обработки информации, хранения консолидированного следа и его извлечение под влиянием фосфорорганических соединений.

Антнамнестическое действие исследуемых ФОС и ноотропила изучено на мышах на двух моделях амнезии, обусловленной электроконвульсивный шоком [5, 7] (непосредственно после выработки УРПИ животным наносили электрический ток через корнеальные электроды) или введением скополамина гидробромида. В каждой серии экспериментов имелись контрольные группы: животные, которым вводили внутрибрюшинно дистиллированную воду (пассивный контроль), и животные, которым на фоне введения дистиллированной воды применяли амнезирующие факторы. Степень сохранения навыка у мышей оценивали через сутки после обучения, учитывая те же показатели, что и при обучении. Увеличение латентного периода первого захождения в темную камеру, суммарного времени нахождения мышей в светлом отсеке камеры квалифицировали как улучшение сохранения УРПИ, а уменьшение этих показателей — как амнезию навыка избегания.

Электроконвульсивный шок приводил к нарушению памяти у животных. При проверке сохранения УРПИ через сутки отмечалось резкое снижение латентного периода до захода мышей в темный отсек камеры на 76 — 83,5% и времени их нахождения в светлом отсеке на 50,2 — 54,5%Амнезия навыка у мышей наблюдалась и при введении скополамина гидробромида. Так, животные заходили в темный отсек камеры на 67,6% раньше и время нахождения их в светлом отсеке камеры было короче на 47,2%, чем в контроле.

Димефосфон в дозах 120 и 230 мг/кг и препарат № 155 в дозах 80 и 160 мг/кг оказывали антиамнестическое действие на моделях амнезии, вызванных электроконвульсивным шоком и скополамином гидробромидом. Препарат № 305 в обеих дозах (170 и 340 мг/кг) препятствовал амнестическому действию электроконвульсивного шока. На модели нарушения памяти, обусловленного скополамином гидробромидом, он уменьшал амнезию сильнее в дозе 170 мг/кг.

Препарат № 310 при моделировании амнезии электроконвульсивным шоком в дозе 600 мг/кг удлинял латентный период до захода мышей, в темный отсек, а в дозах 300 и 600 мг/кг — увеличивал время их нахождения в светлом отсеке камеры. В обеих дозах он оказывал антиамнестипеское действие при нарушении памяти введением скополамина гидробромида.

Более высокая антиамнестическая активность ноотропила на модели амнезии, обусловленной скополамина гидробромидом, чем на модели, вызванной электроконвульсивным шоком, совпадает с результатами работы других исследователей [11].

Таким образом, у всех изучаемых ФОС было выявлено защитное действие на память при воздействии амне- зирующих агентов: максимального электрошока и скополамина гидробромида. По глубине антиамнестического действия димефосфон, препарат № 305 и препарат № 155 превосходят ноотропил, а препарат № 310 сопоставим с ним.

Можно полагать, что положительное действие изучаемых ФОС на выработку УРПИ, нарушенную электроконвульсивным шоком, заключается в восстановлении пластических и биоэнергетических процессов в нервной ткани, в коррекции нарушенного обмена нейромедиаторов и повышения устойчивости мозга к гипоксии. Результаты экспериментов, свидетельствующие об антиамнестической активности изучаемых ФОС на модели «скополаминовой» амнезии могут быть связаны с их активизирующим действием на центральные холинергические структуры мозга. По-видимому, М-холинопотенцирующее действие изучаемых ФОС является важным фактором их влияния на процессы формирования памятного следа.

На основании результатов исследований можно заключить, что малотоксичные неантихолинэстеразные ФОС ациклической и циклической структуры проявляют выраженное мнемотропное и антиамнестическое действия и являются перспективным новым классом химических веществ для поиска потенциальных ноотропных средств нейрометаболического действия. Подтверждением фактов, приведенных в данной экспериментальной работе, служат положительные итоги специального клинического изучения димефосфона в качестве ноотропа для терапии детей с интеллектуально-мнестическими и эмоционально-волевыми нарушениями при интеллектуальной недостаточности [1].

About the authors

R. K. Khafizyanova

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com

Department of Pharmacology 

References

Supplementary files