On the relationship of local cellular immune reactions with spontaneous tumor necrosis

Full Text

Известно, что опухоли вызывают специфический иммунный ответ организма, осуществляемый как гуморальными антителами, так и клеточными факторами [4]. При этом основную роль в иммунном воздействии на опухоль играют активированные тимус-зависимые лимфоциты, оказывающие токсическое действие на опухолевые клетки [7, 8]. Согласно современным представлениям, речь идет о развитии иммунной реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) [3]. Исходя из этого, многие авторы склонны считать интенсивные лимфоидно-клеточные инфильтраты в опухоли проявлением иммунной реакции организма [1], причем прогноз считается лучшим при большем количестве лимфоцитов [6]. Однако другие исследователи [5] полагают, что связать степень лимфоидной инфильтрации опухоли с прогнозом невозможно. В то же время обнаружено, что иммунные реакции на опухоль наблюдаются в 80% случаев, причем в 2,5% авторы отмечают гибель почти всей паренхимы опухоли [2].

Учитывая важность информации о состоянии иммунной реактивности организма для прогнозирования течения и лечения опухоли, противоречивость интерпретации значения лимфоидной инфильтрации, а также субъективизм большинства авторов при оценке характера и степени инфильтрации, нами проведен корреляционный анализ соотношения объема опухолевых некрозов со степенью и характером лимфоидной инфильтрации опухоли. Кроме того, мы попытались определить некоторые критерии для установления эффективности иммунного воздействия организма на опухоль.

С этой целью было изучено 50 раковых опухолей различной локализации (желудок, толстая кишка, легкие, молочная железа и др.), полученных на операции от вольных и на секции. Вырезанные по правилам стереологии 3—4 кусочка из разных отделов опухоли после фиксации в нейтральном формалине по Лилли заливали в парафин. Полученные гистологические срезы окрашивали гематоксилин-эозином. Подсчет иммунных клеток проводили с помощью разработанного нами морфометрического способа, который заключается в следующем. При увеличении 1350 в случайных полях зрения при зигзагообразном движении каретки препаратодержателя без перекрытия изучаемых зон подсчитывали раздельно плазматические клетки, средние лимфоциты и большие бластные лимфоидные клетки. Учитывали не менее 500 лимфоидных клеток в 40 полях зрения. Затем их пересчитывали для получения сравнимых стандартных тестов, вычисляя в каждом случае количество плазматических клеток, средних и больших лимфоцитов в 10 полях зрения препарата опухоли. Кроме того, с помощью морфометрической сетки производили стереологическое изучение ткани опухоли — определяли соотношение паренхимы и стромы, а также объем некрозов; опухоли.

При исследовании установлено, что объемы некрозов в опухолях чрезвычайно- разнообразны. В 7,3% случаев некрозы не определялись. В то же время в остальных наблюдениях объем некрозов варьировал от 0,1 ± 0,03 до 39,3 ± 1,9%. При большом объеме некрозов в патологический процесс вовлекалась не только паренхима, но- и строма новообразования.

Общее количество иммунных клеток в 10 полях зрения опухоли в отдельных новообразованиях оказалось исключительно разнообразным (от 5,0 ± 0,7 до 141,1 ± ±1,2 клетки). Раздельное сопоставление числа плазмоцитов, лимфоцитов и больших бластных лимфоидных клеток выявило однородность показателей в отношении больших лимфоцитов и в отдельных случаях их широкую вариабельность для плазмоцитов и лимфоцитов.

Нашей целью было выявление корреляции между объемом некрозов и интенсивностью клеточной иммунной инфильтрации опухоли, а также получение сличимых и достоверных групповых показателей. Исходя из того, что максимальный уровень- некрозов составил 40% объема опухоли, весь полученный материал мы разделили на три группы: с некрозом до 13% объема опухоли (1-я группа — 29 случаев); от 13 до 27% объема опухоли (2-я— 15); от 27 до 40% объема опухоли (3-я — 6). При сопоставлении объема некрозов с интенсивностью иммунной инфильтрации опухоли связи не обнаружено. Сравнение групповых показателей также не выявило зависимости объема спонтанных опухолевых некрозов от общего количества лимфоидных элементов и от наличия или отсутствия лимфоидных фолликулов в ткани опухоли.

Поскольку цитотоксическим эффектом обладают в основном иммунные лимфоциты, мы сопоставили стандартные групповые показатели количества средних лимфоцитов. Установлено, что этот показатель в 1-й группе с наименьшим объемом некрозов составил 21,2 ± 2,3 клетки на 10 полей зрения, во 2-й — 16,7 ± 1,1 клетки и в 3-й — 11,0 ± 0,6. Вопреки ожиданию, это свидетельствовало об отсутствии связи объемов спонтанных некрозов с интенсивностью лимфоидной инфильтрации опухоли. Однако не исключено, что сами некротизированные опухолевые ткани могут служить пусковым механизмом иммунной реакции. Вместе с тем нельзя связывать, наличие лимфоидных элементов в новообразовании только с их прямым цитотоксическим действием на опухоль, поскольку возможны и другие механизмы тормозящего влияния лимфоцитов на прогрессирование процесса. Поэтому поиски закономерностей распределения иммунных клеток в различных опухолях по-прежнему представляют интерес.

Известно, что одним из факторов, определяющих иммунный ответ, является; иммуногенность опухоли, которая в целом складывается из иммуногенности отдельных раковых клеток [4]. Исходя из этого можно предположить, что на иммунный ответ влияет количество опухолевых клеток в единице объема опухоли (для стереометрических исследований эквивалентом объема структур являются изучаемые площади), то есть соотношение паренхимы и стромы, так как увеличение удельного- веса паренхимы должно приводить к нарастанию интенсивности иммунного ответа. В то же время наличие достаточной по объему стромы, являющейся своеобразным «плацдармом» для действия лимфоцитов как свободных клеток соединительной ткани, может само по себе влиять на эффективность этой иммунной реакции. По выраженности стромогенеза были выделены следующие три группы опухолей: со стромой менее 30% всей опухоли (мозговики), более 30 и менее 60% (промежуточные), более 60% (фиброзный рак).

Мы попытались выявить связь между выраженностью стромогенеза и иммунной инфильтрацией опухоли. Наименьшая выраженность иммунного ответа оказалась в мозговиках, составляя 29,7 ±1,9 средних лимфоцитов. Достоверно большими эти показатели были при промежуточных (43,3 ± 2,2 клетки) и фиброзных опухолях (44,2 ± 0,7). Самая значительная лимфоцитарная инфильтрация, установленная’ по соотношению опухолевой паренхимы и лимфоцитов, оказалась у скиррозных опухолей. Они содержали наименьшее количество опухолевых клеток на единицу объема опухоли при большом числе лимфоцитов.

Проведенные исследования показывают, что степень лимфоидной инфильтрации опухоли не определяет цитотоксический эффект в отношении опухолевых клеток. Некрозы опухолей имеют иной патогенез и, как показано нами ранее, являются результатом микроциркуляТорных расстройств в новообразовании. Степень лимфоидной инфильтрации ткани бластомы в значительной мере обусловлена соотношением в ней паренхиматозных и стромальных элементов. Наименьший клеточный иммунный ответ вызывает мозговидный рак. Значительно большая лимфоидно-клеточная инфильтрация наблюдается в промежуточных формах и фиброзном раке, то есть в опухолях с выраженным стромогенезом. У скиррозных опухолей констатирован самый высокий уровень инфильтрации лимфоидными элементами. При этом разрастание в опухоли соединительной ткани в некоторых случаях становится исходом иммунного воспаления, которое само по себе может угнетать рост опухоли.

About the authors

S. B. Petrov

Kazan Order of the Red Banner of Labor S. V. Kurashov Medical Institute

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com

Department of Pathological Anatomy 

Russian Federation, Kazan

References

Supplementary files