The problem of pharmacogenetics in pathology

Full Text

Во врачебной практике довольно часто отмечаются индивидуальные особенности реагирования на введение одних и тех же доз лекарственного препарата. В старых руководствах можно найти упоминания о «лекарственных идиосинкразиях» как о крайних степенях отклонения индивидуальных реакций, но без какого-либо объяснения механизмов. Делались попытки объяснить необычные реакции на лекарственные вещества с позиций аллергии [4, 8]. Однако лишь успехи генетики позволили раскрыть индивидуальные особенности реагирования на различные фармакологические препараты. Исходным пунктом для решения проблемы послужили исследования, показавшие, что понятие «нормы» активности ферментов различных жидкостей и тканей организма является весьма условным и что имеется широкий спектр колебаний активности энзимов у разных лиц. Этот феномен определяется генетической неоднородностью клеток, продуцирующих энзимы. Оказалось, что даже у монозиготных близнецов активность ферментов различна; это дало основание говорить о биохимической индивидуальности организма [13].

Все это в равной степени относится и к характеристике ферментов, принимающих участие в биотрансформации лекарственных препаратов. Естественно, эффект действия лекарственного препарата зависит от многих факторов, в том числе и от активности ферментов, принимающих участие в его метаболизме. Любое лекарственное вещество, введенное в организм, должно всосаться, пройти через различные биологические мембраны, может быть, комплексироваться с чем-либо, воздействовать на определенные рецептивные поля, инактивироваться, выводиться из организма и т. д. [2, 10]. Если проследить весь путь пребывания лекарственного вещества в организме и расчленить его на отдельные звенья, то окажется, что эти звенья — этапы определенной биохимической цепи, каждый участок которой обеспечивается определенными ферментными системами, хотя эти механизмы изучены далеко еще не для всех медикаментозных препаратов.

Вполне естественна, что у разных лиц в силу их генетической неоднородности может быть различная активность ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества, и от этого, безусловно, будет зависеть в известной мере реакция организма на введение того или иного лекарственного препарата. Раздел науки, который изучает генетические особенности ферментов, принимающих участие в биотрансформации фармакологических препаратов, получил название фармакогенетики. Канадский исследователь В. Калоу (1951), один из основателей этого направления в науке, считает, что неадекватные реакции на введение лекарственного препарата, обусловленные генетическими факторами, могут проходить в двух вариантах. Во-первых, вследствие дефекта генетического контроля микросомальных энзимов печеночных клеток (или клеток других органов), то есть из-за нарушения метаболизма лекарственных веществ, могут образовываться атипичные энзимы с большей или меньшей активностью. Во-вторых, некоторые лекарственные вещества способны вызвать необычную реакцию, так как возможны генетические дефекты ферментных систем или биохимической организации тех тканей и структур, с которыми контактируют лекарственные препараты, хотя эти органы и ткани не принимают участия в разрушении лекарственных препаратов. Оба варианта имеют важное значение для клиники [1, 12].

Рассмотрим несколько примеров, характеризующих первую группу осложнений.

1. Известно, что сукцинилхолины (дитилин, суксаметоний, миорелаксин) разрушаются сывороточной холинэстеразой (бутирилацетилхолинэстеразой). У некоторых лиц вследствие генетического дефекта вместо типичной сывороточной холинэстеразы циркулирует в крови, атипичная эстераза — не разрушающая или плохо разрушающая эти деполяризанты. Поэтому возможны серьезные осложнения при применении данных препаратов. Например, при введении 40 мг дитилина взрослому человеку обычно апное длится всего 2—3 мин, а в случаях, когда имеются атипичные варианты сывороточных холинэстераз, эта же доза препарата может вызвать задержку дыхания на несколько десятков минут [7]. 0,03% людей гомозиготны по типичной сывороточной холинэстеразе, около 3% гетерозиготны, а подавляющее большинство людей гомозиготны по нормальной сывороточной холинэстеразе. Соответственно эти три группы имеют дибукаиновое число, или число Калоу, равное 15—20%, 50—70% и 72—82% (дибукаиновое число показывает степень угнетения дибукаином сывороточной холинэстеразы, в норме оно составляет 72—82%).
2. Для лечения туберкулеза и некоторых других заболеваний применяются препараты гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК). Инактивация препаратов ГИНК зависит от ацетилтрансферазы, локализованной в митохондриях гепатоцитов. По активности этого фермента людей можно подразделить на несколько групп: кроме «нормы» выделяются крайние типы с высокой и низкой активностью фермента — «быстрые» и «медленные» инактиваторы. Фенотип «медленный инактиватор» обусловлен гомозиготностью по рецессивному аллелю. Накопление препарата в организме при наличии медленного ацетилятора вызывает ряд побочных явлений: периферические нейропатии, полиневриты и др. Всего этого можно избежать при определении активности ферментов, разрушающих ГИНК, в клинической практике. Обычно обследуемым лицам вводят внутривенно 10 мг/кг ГИНК и через 4 ч определяют содержание медикамента в крови. В норме концентрация ГИНК — 2 мкг/мл, у группы быстрых ацетиляторов — 0,1—0,2 мкг/мл, у медленных ацетиляторов — 3—4 мкг/мл [11].
3. Иногда встречается генетическая недостаточность уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы. Этот фермент обеспечивает конъюгацию с глюкуроновой кислотой билирубина, ряда веществ эндогенного происхождения (стероидов и др.) и многих лекарственных препаратов. Недостаточность глюкуронилтрансферазы, содержащейся в основном в клетках печени, может проявиться в возникновении неконъюгированной гипербилирубинемии, даже желтухи, а также в нарушении обмена ряда эндогенных веществ и метаболизма лекарственных препаратов. Назначение лекарственных веществ, которые требуют для своего выведения конъюгации с глюкуроновой кислотой, при этом состоянии противопоказано.

Примером второй группы побочных реакций на лекарственные вещества является генетический дефект синтеза глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) в эритроцитах. Известно, что важную роль в стабилизации мембраны эритроцитов играет восстановленный глютатион. При недостаточности этого фермента нарушаются процессы восстановления глютатиона, и введение ряда лекарственных веществ вызывает нарушение проницаемости оболочки эритроцитов с последующим гемолизом. К таким веществам относятся препараты нитрофуранового ряда и др. [14]. В литературе имеются указания, что у людей с недостаточностью Г-6-ФД явления гемолиза могут возникнуть не только при приеме лекарственных веществ, но и при употреблении некоторых пищевых продуктов, например конских бобов, крыжовника, красной смородины и др.

Описаны случаи генетического дефекта метгемоглобинредуктазы в эритроцитах, вследствие которого введение терапевтических доз ряда лекарственных препаратов (нитрита натрия, амилнитрита, нитроглицерина и др.) может вызвать длительную метгемоглобинемию.

Анализируя эту проблему, мы также должны обратить внимание на то, что активность ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества, может изменяться в процессе жизнедеятельности организма. Очень важным для патологии является, во-первых, изучение действия различных фармакологических препаратов, которые могут сами действовать на активность ферментных систем, принимающих участие в разрушении лекарственных веществ. Причем это может быть и тормозящее действие, а в других случаях, наоборот, — индуктивный эффект. Во-вторых, нарушение активности ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества, может возникнуть под влиянием различных патологических состояний в тех органах, где происходит процесс инактивации. Так, известно, что активность Г-6-ФД снижается при печеночной или почечной недостаточности или в связи со старением организма. Геронтологи, учитывая особенности физиологии лиц пожилого возраста, обращают на это большое внимание.

Особый интерес представляет проблема индукции активности ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты [5, 9).] При совместном приеме фенобарбитала с непрямыми антикоагулянтами уменьшается эффект действия этих препаратов вследствие ускоренного их разрушения. Но если отменить фенобарбитал, та же доза антикоагулянтов будет уже чрезмерной и вызовет нарушение свертывания крови [3]. Практическим врачам необходимо учитывать, что индукцию ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, вызывает и длительное употребление алкоголя. Поэтому у алкоголиков применение ряда лекарственных веществ является малоэффективным [6].

Анализируя проблему фармакогенетики в патологии, необходимо отметить, что- недостаточность ферментов, принимающих участие в биотрансформации лекарственных веществ, может встречаться без какой-либо генетической отягощенности в развивающемся организме. У новорожденных, детей первых месяцев жизни, не говоря уже о недоношенных детях, имеется функциональная незрелость ферментных систем, метаболизирующих лекарственные вещества.

Мы затронули лишь некоторые аспекты этой важной проблемы в патологии Необходимо помнить, что шаблонная дозировка лекарственных веществ таит большие опасности, и назначение лекарственных препаратов требует творческого подхода.

Проблему фармакогенетики в патологии нельзя отнести к казуистике, так как по данным ВОЗ у 2,5% населения срок нахождения препаратов в организме приблизительно в 3 раза больше, чем у остальной части населения. Следовательно, число людей, находящихся под угрозой неблагоприятных реакций на лекарственные вещества, достаточно большое.

About the authors

I. M. Rakhmatullin

Kazan Order of the Red Banner of Labor Medical Institute named after S. V. Kurashova

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com

Professor, Department of Pathological Physiology

Russian Federation

References

Supplementary files