The role of the sympathetic-adrenal system in the mechanism of action of bacterial endotoxins

Abstract

The emergence of gram-negative septicemia in humans can be facilitated by a number of factors: 1) insufficiently effective treatment of foci of infection; 2) development of resistance of microorganisms to antibacterial agents; 3) decrease in the resistance of patients, including as a result of chronic debilitating diseases; 4) long-term therapy with corticosteroids, immunosuppressants and cytostatic drugs. The most essential link in the pathogenesis of septicemia is the effect on the body of bacterial endotoxins.

Full Text

Возникновению грамотрицательной септицемии у человека может способствовать ряд факторов: 1) недостаточно эффективное лечение очагов инфекции; 2) развитие устойчивости микроорганизмов к антибактериальным средствам; 3) снижение резистентности больных, в том числе в результате хронических истощающих заболеваний; 4) длительная терапия кортикостероидами, иммунодепрессантами и цитостатическими препаратами. Наиболее существенным звеном патогенеза септицемии является воздействие на организм бактериальных эндотоксинов.

Одним из ранних проявлений патогенного действия бактериальных эндотоксинов на организм человека и животных является возбуждение симпатико-адреналовой системы, ведущее к мобилизации катехоламинов из надпочечников и других хромаффинных элементов. В пользу этого положения свидетельствуют данные об истощении запасов катехоламинов в мозговом слое надпочечников, сочетающемся с повышением их уровня в надпочечниковых венах и накоплением адреналина в периферической крови и тканях [4, 18].

Повышение уровня адреналина и норадреналина в крови при действии эндотоксина констатируют многие авторы [2, 15, 261. У больных брюшным тифом и бруцеллезом выделение катехоламинов с мочой увеличивается в 3—4 раза [25].

В 1944 г. Франке установил, что адреналин усиливает кишечный застой, вызванный эндотоксином у собак, и сделал вывод, что чрезмерная секреция адреналина в комбинации с симпатическими сосудосуживающими импульсами является одним из, важнейших механизмов, посредством которых бактериальные эндотоксины вызывают в организме гемодинамические нарушения. К такому же заключению пришли позднее многие другие исследователи [1, 12, 21, 27].

Освобождением катехоламинов объясняется раннее возникновение сосудистого спазма, ведущего к ишемической аноксии органов, характерной для эндотоксинового шока [36]. Отмечена корреляция между уровнем катехоламинов в плазме и степенью гемодинамических нарушений при эндотоксиновом шоке [34].

Существенное значение в патогенезе септического или эндотоксинового шока имеет повышение активности ß-адренергических механизмов. Этим в определенной степени объясняется падение сосудистого сопротивления с последующим снижением артериального давления, открытие артерио-венозных шунтов, венозный застой и ряд других гемодинамических нарушений. Развивающаяся в этих условиях капиллярная гипоксия и повышение гидродинамического давления в капиллярном русле приводят к транссудации жидкости из сосудов и дальнейшему снижению объема циркулирующей крови [13, 38].

Гиперчувствительность к адреналину при действии эндотоксинов встречается у кроликов и не обнаруживается у собак. Более того, имеются данные о том, что развивающаяся при эндотоксиновом шоке у собак недостаточность миокарда сопровождается снижением чувствительности миокарда к адреналину [8].

Очевидно, гемодинамические и другие нарушения в организме нельзя объяснить преимущественным действием симпатико-адреналовой системы. В последнее время накопилось много доказательств того, что одним из триггерных механизмов в патогенном действии эндотоксинов является высвобождение гистамина и серотонина из форменных элементов крови и тканевых депо.

Хотя никто из исследователей не отрицает факта накопления катехоламинов в организме после воздействия эндотоксинов, не все придают одинаковое значение этим изменениям. Некоторые авторы пытаются объяснить действием катехоламинов гипергликемию и обеднение печени гликогеном [2], увеличение уровня молочной и пировиноградной кислот в крови [2, 3], усиление катаболизма белка и возрастание содержания аминокислот [3], гиперлипидемию [28] и другие метаболические нарушения.

Об участии адренергической системы в механизме действия эндотоксинов свидетельствует и то, что фармакологические препараты, блокирующие адренергические эффекты, ослабляют действие эндотоксинов, а симпатомиметические средства оказывают противоположное действие. Так, блокада адренорецепторов феноксибензамином снижает гемодинамические нарушения, увеличивает время выживания животных при эндотоксиновом шоке [11, 12, 20]. Интересно, что повышение портального давления и застой в органах брюшной полости у собак, возникающие после внутривенной инъекции гистамина, также блокируются введением феноксибензамина [20].

Вместе с тем ряд исследователей пришли к выводу, что адреналин и норадреналин не ответственны за развитие эндотоксинового шока. Поводом к такому заключению явилось то, что пересечение шейного отдела спинного мозга при шоке не сопровождается накоплением катехоламинов, в то время как гибель от шока наступает раньше, чем у контрольных животных [34]. Однако этот факт не может служить серьезным основанием для отрицания роли симпатической нервной системы в медиации эндотоксиновых поражений.

Заслуживают внимания данные о том, что чревная симпатическая денервация или адреналэктомия у собак не препятствуют развитию портальной гипертонии, системной гипотензии и геморрагического некроза в кишечнике после введения эндотоксина [19].

Не исключена возможность того, что выброс катехоламинов из депо является компенсаторной реакцией, направленной на поддержание артериального давления при развитии шока. В пользу этого предположения свидетельствует снижение сопротивляемости к эндотоксинам у животных (крыс и собак), лишенных мозгового слоя надпочечников [19].

В опытах на изолированном сердце собак катехоламины оказывают нормализующее влияние на функции миокарда при воздействии на него эндотоксином [8]. В условиях in vivo катехоламины снижают гиперчувствительность к гистамину у мышей, развившуюся после внутривенного введения эндотоксинов, полученных из различных бактериальных культур [10, 22].

Интересно, что предварительное введение малых доз адреналина благоприятно влияет на исход бактериальной интоксикации. В условиях же отсутствия надпочечников адреналин не проявляет защитных свойств [19]. Возможно, что экзогенный адреналин стимулирует выброс глюкокортикоидов, которые повышают устойчивость животных к эндотоксинам [6].

По данным ряда авторов [7, 37, 39], кортикостероиды и блокаторы α-адренорецепторов (феноксибензамин) повышают сроки выживаемости животных при эндотоксиновом шоке, а также оказывают благоприятное действие при лечении больных септическим шоком. Рекомендуется введение больших доз кортикостероидов при септическом шоке [32]. Возможно, что это влияние кортикостероидов частично опосредуется катехоламинами, поскольку известно, что в результате введения этих гормонов увеличивается образование и высвобождение адреналина из надпочечников [17].

Длительная инфузия норадреналина больным способствует повышению сердечного выброса и предотвращает расширение периферических сосудов [33].

У больных с септицемией при введении норадреналина отмечается нормализация артериального давления, увеличение сердечного выброса, снижение центрального венозного давления, а также повышение фильтрации мочи [9, 32]. Однако на фоне инфузии норадреналина может развиться тахикардия и даже аритмия. Его применение показано после восполнения объема плазмы для предотвращения возможного гипотензивного действия. Последнего можно избежать при лечении больных дофамином.

Лансинг, Хиншоу (1969) исследовали влияние дофамина на гемодинамические показатели у собак при введении им эндотоксинов. Авторы исходили из того, что инъекция эндотоксина вызывает снижение венозного возврата к сердцу вследствие депонирования крови в гепатопортальном бассейне. В связи с этим агенты, повышающие венозный возврат, могут потенцировать терапевтический эффект при эндотоксиновом шоке. В то же время известно, что дофамин оказывает сосудосуживающее действие на печеночные артерии и тем самым предотвращает депонирование крови в печени, вызывает шунтирование крови через систему нижней полой вены, благодаря чему увеличивается венозный приток к сердцу. Предположения авторов подтвердились. Оказалось, что у собак, леченных дофамином, снижение венозного возврата и системного артериального давления было менее выражено, чем в контрольной группе. Кроме того, у собак опытной группы увеличивался сердечный выброс, что может быть следствием не только повышения венозного возврата, но и положительного ино- и хронотропного действия дофамина на сердце. В дальнейшем было показано, что введение дофамина при эндотоксиновом шоке оказывает положительное хроно- и инотропное влияние на сердце, приводит к расширению коронарных сосудов, увеличению кровотока в сосудах почек и кишечника [31]. В настоящее время дофамин и фентоламин предложены для лечения бактериального шока у больных [6, 38].

Особенно показан дофамин у больных с развившейся сердечной недостаточностью. Вводить его следует в дозах, позволяющих поддерживать артериальное давление примерно на 3—4 кПа (20—30 мм рт. ст.) ниже нормального уровня, чтобы избежать чрезмерного сосудистого спазма, то есть 2—5 мкг/(кг*мин) [32].

Анализируя проблему участия симпатико-адреналовой системы в реализации биологического действия бактериальных эндотоксинов, важно прежде всего ответить на вопрос: является ли активация адренергических механизмов результатом непосредственного действия эндотоксинов или же она служит защитной мерой против нарушений, возникающих при введении эндотоксинов в организм. Большинство исследователей считают правильным второе предположение. Симпатико-адреналовая активность, развивающаяся рефлекторно через рецепторы, чувствительные к гемодинамическим изменениям, а также как важнейшее проявление стрессорной реакции, играет положительную роль в течении интоксикации. Тем не менее, будучи чрезмерным, этот процесс может иметь ряд отрицательных последствий, о которых говорилось выше.

Существует мнение, что активация симпатико-адреналовой системы не является доминирующей на ранней стадии бактериального шока у людей [9]. Ее роль возрастает по мере прогрессирования сердечно-сосудистой недостаточности, особенно на фоне развития гиповолемии. Последнее может быть следствием действия гистамина и серотонина, высвобождающихся под влиянием эндотоксинов.

Известно, что гистамин стимулирует секрецию адреналина, действуя непосредственно на мозговой слой надпочечников [35], а также рефлекторно — посредством вызываемой им гипотензии, путем раздражения барорецепторов сосудистых зон [24]. Кроме того, при введении гистамина повышается активность адренергических центров [14]. С другой стороны, адреналин и норадреналин стимулируют активность гистидиндекарбоксилазы, что имеет определенное значение в развитии феномена Шварцмана и эндотоксинового шока [30].

Необходимо учитывать совместное влияние адреналина и гистамина на сосуды. Так, в присутствии сосудосуживающих доз гистамина адреналин оказывает сосудорасширяющее действие. Антагонистические отношения между катехоламинами и гистамином проявляются и в том, что повышение синтеза и высвобождение гистамина в условиях истощения запасов катехоламинов поддерживают состояние циркуляторного коллапса на поздних стадиях эндотоксинового поражения [29].

Приведенные данные свидетельствуют, что между биогенными аминами существуют сложные взаимоотношения; это затрудняет анализ нарушений обмена каждого из этих медиаторов и их роли в реализации действия бактериальных эндотоксинов.