Pathogenesis and treatment of pernicious anemia in the light of modern views

Abstract

Malignant anemia, first described by Birmer in 1868 and 1871. and later developed by Ehrlich, according to its clinical data, according to the severity of the suffering itself, has long attracted the attention of clinicians and hematologists. A lot of theories were proposed that tried to explain the origin of this disease, there were a number of attempts to treat this suffering, which did not give any beneficial effect until recent years.

Full Text

Злокачественное малокровие, описанное впервые Бирмером в 1868 и 1871 г.г. и позднее разработанное Эрлихом, по своим клиническим данным, по тяжести самого страдания—давно привлекало к себе внимание клиницистов и ге­матологов. Было предложено немало теорий, пытавшихся объяснить происхожде­ние этого заболевания, был и целый ряд попыток лечения этого страдания, не да­вавший до последних лет сколько-нибудь благоприятный эффект.

В 1920 г. американский физиолог George Whipple после многочислен­ных работ над собаками установил, что путем изменения состава пищи можно искусственно воздействовать на кроветворные органы. Исходя из положения, уста­новленного Ashby, что продолжительность жизни эритроцита—30 дням, и что, следовательно, организм должен ежедневно восполнять 30% эритроцитов, Whipple и Robschtein-Robtins, вызывая у собак повторными кровопусканиями ане­мию, доказали, что для поддержания количества эритроцитов и уровня НЬ, орга­низм вырабатывает ежедневно 11 гр. гемоглобина. Прибавляя к пище различные вещества, эти исследователи могли убедиться, что при добавлении в пищу собак печени образование гемоглобина и эритроцитов шло очень быстро, и количество гемоглобина доходило до 100% выше своей нормы.

Эти наблюдения впервые были применены на больных, страдающих злока­чественным малокровием George R. Minot and William P. Muгphу (из Бостона). Результаты их работ, опубликованные в 1926 г., произвели огромное впечатление по своим положительным данным. Вскоре появились работы W. Aittoff и G. Levit, Pal, Schottmüller, Longcope, Levenberg, Rosenow, Cibson и Schijff, Kuth и Kessler, из наших авторов Воинов, Эттин­гер, и в мировой медицинской печати интерес к вопросу о злокачественном мало­кровии сильно возрос и до сего времени продолжает усиленно занимать умы кли­ницистов, гематологов, физиологов и патологов.

Сущность страдания состоит в обратном развитии крови по эмбриональному характеру, вся картина крови говорит за поражение костного мозга. Негели рассматривает пернициозную анемию как миопатию, заявляя, что изменения в костном мозгу предшествуют появлению анемического симптома, Эттингер смотрит на а. р. как на спленопатию, придавая большое значение гемолизу, где последний связан с повышенной разрушающей функцией селезенки (hypersplenia), Гравиц думает, что дегенерация эритроцитов происходит интраваскулярное, под влиянием экзогенных или эндогенных ядов, т. е. считает а. р. гомеопатией и, на­конец, Папенгойм утверждает, что сначала происходит гемопатия, а позднее развивается и миопатия, причем, под влиянием токсина, яда, гемоглобин стано­вится более оксифильным, а эритроциты принимают гиперхромных вид. Такое мегалобластное кроветворение Папенгейм объясняет инвивидуальным предраспо­ложением больного. Проф. Цыпкин, выдвигая теорию трех стадий изменения кровеобразовательной системы, говорит, что при поражении ядами эритроциты, как специальные паренхиматозные клетки (исходя из учения Вирхова о крови, как о ткани), сначала реагируют дегенерацией, затем наступает вторая стадия— типерплязия специальных клеток кроветворных органов, проявляющаяся в эмбрионализации паренхимы костного мозга, и, наконец, 3-й стадий—превращение лим~ фопдного костного мозга в жировой, рассматривая последнее явление, как своего рода интерстициальный эквивалент. Поскольку еще не выяснена окончательно функциональная роль селезенки по отношению к эритроцитам, проф. Цыпкин не отвергает возможности непосредственного интраваскулярного гемолиза. По мне­нию Моравича, Цуркера, Цадека сущность страдания состоит в гемоли­зе, т. е. стоит на точке зрения, противоположной Негели, который считает гемо­лиз неспецифическим симптомом, утверждая, что основная причина страдания со­стоит в специфическом действии токсина на костный мозг.

Как на косвенно влияющий этиологический момент при а. р. Негели указывает на гастро-интестинальную интоксикацию. Исходя из результатов работы Блоха, который на экстракте кала больных злокачественным малокровием не мог установить никакой ядовитости, Негели говорит что нет основания считать а. р. следствием аутоинтоксикации, как проявления усиленного гниения в кишках, да кроме того и не всегда повышены при а. р. индикан, жирные кислоты и птомаи­ны. Соглашается с этим и Штраус, заявляя, что при ботриоцефальных анемиях гниения в кишках, несмотря на поносы и пр., не обнаруживается, а потому де ясно, что токсины исходят не из кишечника, а из других органов, вызывая вто­ричные диспепсические явления.

Давно уже было замечено, что а. р. сопровождается, как правило, ахилией и высказывалось предположение, что причину страдания можно объяснить всасы­ванием токсинов из кишечного тракта. Габо провел лечение 110 больных, про­поласкивая желудок и кишки, но длительного исцеления не получил. Gravitzr Hunter считали отсутствие НС1 важной предпосылкой для возникновения а. р., и утверждая, что токсические продукты, поступающие из ротовой полости, не раз­рушаясь в желудке, могут являться причиной болезни, давно предлагали промыва­ние желудка и кишек с целью их дезинфекции. Для этой цели предлагалось лече­ние а. р. соляной кислотой с пепсином (Моравич, Бернштейн), промывание- кишечного тракта через дуоденальный зонд горячей 5% сернокислой магнезией в количестве 500—1500 см3 (Бетнер, Вернер), подкожные инъекции аутовак­цины кишечной палочки, добытой через дуоденальный зонд из 12-ти перстной кишки (Винтерфельд, Каль к, Гурст), Seydergelm же накладывал на ileum anus praeternaturalis и через него делал промывания дезинфекцирующими растворами. Целый ряд авторов (Эвальд, Сенатор и др.) придают отсутствию НС1 решающее значение в деле возникновения а. р. На 95 конгрессе Британской медицинской ассоциации в Эдинбурге (июль 1927) проф. Фанден-Берг указы­вал, что ахилия при перн, анемии является фактом более постоянным, чем при карциноме желудка. Проф. Кнуд Фабер также отмечал громадную важность ин­фекции верхнего пищеварительного тракта. Д-р Кнотт произвел 400 исследова­ний у лиц с нормальной кислотностью и показал, что у всех у них 12-типерстная кишка всегда стерильна, исследуя же содержимое 12-типерстной кишки у перни­циозных анемиков, он нашел, что она в 94% инфицирована кишечной палочкой в 97% стрептококками, б. ч. гемолитическими и в 44 % стафилококками; с профилак­тической целью он советует удалять кариозные зубы, устранять носоглоточные и зубные септические очаги, одновременно проводя лечение соляной кислотой лиц, страдающих ахлоргидрией. На этом же конгрессе Артур Гурст со всей кате­горичностью заявляя, что ахилии он придает огромное значение, высказал мнение, что гемолитические бактерии, развивающиеся в тонких кишках, играют причин­ную роль в развитии а. р.

Нахождение в 12-типерстной кишке киш. пал. подтверждают исследования Фабера, Наунин, Зедергейма, Гефферта, Богендерфер и Бух­гольц Юлиха, Кутнер и Левѳнберг и др. Юлих во всех своих 17 случаях а. р. находил в 12-типерстной кишке б. coli, Левенберг в 30 своих случаях в 90% находил b. coli и enterococcus (strept. fecalis), тогда как при обыкновенном gastritis anacida b. coli встречается в 12-типерстной кишке очень редко. То же самое подтверждает Вихольс, Мейеринг, Геста-Бекер и др. Проф. Аринкин также не отрицает причинной связи кишечной интоксикации а. р. при наличии ахилии, но считает недоказанным,—предшествует-ли ахилия анемии, или первая развивается позже поражения костного мозга. Проф. Арин­кин следующим образом объясняет ахилию у больных а. р. Работая с анемиками он нашел, что у этих больных изменена функция надпочечников в сторону гипо­функции, а т. к. адреналин является одним из гормонов, заставляющих секрецировать слизистую желудка, как это доказано у некоторых ахиликов (Сиротинин) Аринкин) и на собаках (Сиротинин), то этой гипофункцией и объясняются, по автору, гипацидитас и ахилия. На основании всех этих работ проф. Левин в своей монографии „О дуоденальном зонде и его практическом применении“—го­ворит, что „хотя такая колонизация киш. пал. встречается и при других болезнях, однако она никогда не бывает так постоянна и обильна, как при а. р., так что во всяком случае отсутствие этого явления может, по-видимому, служить достаточным -s основанием, чтобы исключить пернициозный характер анемии“.

Целый ряд авторов пытались связать возникновение а. р. с опухолями ко­стей. малярией, хроническим сепсисом, хронической интоксикацией свинцом, н$ дальнейшие исследования не подтвердили их предположений. То же касается и хронического нефрита, хотя на связь этого заболевания с а. р. указывали такие авторитеты, как Иакоб, Саламон. Большое впечатление произвели в свое время сообщения Ноордена, Израель, Блох, что на секции больных, погиб­ших от а. р. они находили небольшие карциномы желудка (речь шла о небольших нераспознанных при жизни раках). Эти находки Тюрк, Гиршфельд, Вар­берг считали совпадениями. Очень доказательным был случай Вейнберга, где с развитием рака у больного, страдавшего а. р., характерная для последней картина крови была стушевана картиной вторичной анемии с низким Fi.

Некоторые авторы причину возникновения а. р. видели в заражении гли­стами (у нас еще С. П. Боткин указал, что после изгнания глист исчезает и пернициозный состав крови), отмечая семейную склонность к заболеванию пара­зитом (IIIауман, Ротт, Барлет) некоторые а. а. связывали а. р. с беремен­ностью (случай Фонтана и Лагедер, Мюллера), с люесом (сл. Негели, Лагедер, подтвержденный секцией) и проч. В своих последних работах, отно­сящихся к концу 1930 г. Клейн и Лопатинский, на основании экспери­ментальных исследований над животными выдвигают инфекционную теорию проис­хождения пернициозной анемии. Исходя из положения Ляуда, Майери Кикут, что бартонелленанемия у опытных животных сходна с человеческой анемией и что возбудитель а. р. человека близко стоит к бартонеллевой анемии у животных, подтверждением чему служат „эритроконты Шиллинга, означенным авторам удавалось переносить бартонелли из крови крыс в кровь морских свинок. Осо­бенно легко переносились бартонелли после предварительной спленэктомии и вспрыскивания культуры брюшного тифа. Следовательно, культура тифа ослабляла резистентность эритроцитов по отношению к внедрению в них бартонеллей.

Разбирая все эти теории, взгляды, мнения на происхождение а. р., на при­чину возникновения болезни, невольно бросается в глаза большая редкость а. р. в сравнении с частотою тех заболеваний, которые являются будто бы причиною возникновения злокачественного малокровия. И, действительно, ведь известно, что у носителей широкого лентеца а. р. встречается весьма редко даже в тех местах, где, как например, в Финляндии, население па 20% (по данным проф. Лебедева) заражено этим паразитом. При широчайшем распространении сифилиса а. р. также отмечается как весьма редкое заболевание, а потому надо искать конституциональ­ные причины, способствующие заболеванию а. р. Бартлет описал семью из 8 человек, в которой отец и три сына погибли от а. р., а одна дочь страдала вто­ричной анемией. Подобный случай описан также Йоганнессоном.

За неустойчивость кроветворных органов говорят переходы одной формы системного заболевания в другую и одновременные заболевания нескольких систем кроветворных органов (проф. Лебедев). Фрейнд, Циглер, Танкре описа­ли случаи перехода а. р. в полицитемию, Ю н г в миэлогенную лейкемию, одновре­менное заболевание полицитемиею и миелоидной лейкемией описано Винтер­фельдом. За такую же неустойчивость кроветворных органов при а. р. говорят работы Гиршфельд а, Цыпкина, Владоса и др. Вследствие того, что 1) а. р. хотя чаще всего встречается в возрасте 40—60 лет, но описаны случаи заболеваний и в 78 лет (сл. Куршмана) и 5½ месяцев, 11 и 14 лет (Негели), 2) что данное заболевание встречается во всех странах, вопреки заявлению Шиллинга, утверждавшего, что а. р. не болеют в тропиках и опровергнутого случаем Негели, наблюдавшего больного, заболевшего в Египте, 3) что данное заболева­ние не является, как думали раньше, заболеванием бедняков, а встречается во всех слоях населения и в 4) по утверждению Аринкина, заболевание не свя­зано с развитием костной и мышечной системы, т. к. а. р. болеют и крепкие н -слабые люди,—на основании всего этого можно сказать, что заболевание а. р. есть какая-то конституциональная особенность, говорящая, по-видимому, за малоценность, низкопробность всего организма; подтверждением этого могут служить, между прочим, заявления Гиршфельда, Михели, указывающие на встречающиеся аномалив конституции у этих больных.

Дифференциальный диагноз а. р. в настоящее время настолько хорошо раз­работан, что распознавание болезни не вызывает затруднений даже в тех случаях^, где кровь имеет гипохромный вид (работа Гинзбурга из клин. Мелких, 1930 г.)„

В деле лечения злокачественного малокровия получены колоссальные успехи. Если до сего времени не оставлено, предложенное в 1887 г. Квинке и с успе­хом доказанное на людях в 1907 г. Моравичем, переливание крови, то центр тяжести в лечении а. р. после работы Бостонских ученых в 1926 г. был перенесен на лечение больных анемиею печенью, что дает прекрасные результаты, судя по литературе всех стран. II у нас лично имеется целый ряд наблюдений, где иногда уже на 4 день применения печени к-во эр. с 820 тыс. доходило до 1.480 тыс., ге­моглобин с 30 увеличивался до 40% и дальше, ранее чем за месяц Эр. и НЬ до­ходили до нормы. Чем же объяснить такое эффектное действие печени при а. р. По мнению Эмиля Шварц возврат к эмбриональному типу гемопоэза обуслав­ливается выпадением какой-то функции клеток печени и возмещение этой утерян­ной функции путем кормления печенью ведет к восстановлению нормальной кар­тины кровотворения. Таким образом, автор смотрит на лечение печенью как на органотерапию. Мусон, сравнивающий действие печени при а. р. с действием инсулина при диабете, говорит, что печень не действует на процесс кровотворе­ния, но доставляет только продукты, необходимые для построения стромы эритро­цитов. В 1927 г. Кучер на заседании Мед. о-ва в Вене демонстрировал больную, которой не помогало даже лечение печенью и только назначение печени, подверг­нутой облучению кварцем, дало хороший результат. Розенов также советует облучать кварцем печень, т. к. кварц активизирует холестерин, играющий, по его мнению, громадную роль в печеночной терапии. По мнению Аринкина, сущность печеночной терапии сводится к уменьшению или исчезновению гемолиза, благодаря поступлению в организм вместе с печенью большого количества холестерина, а последний, как известно, связывает большинство органических гемолизов; на пе­ченочную диэту Аринкин не смотрит как на каузальную терапию, ибо после прекращения лечения печенью ухудшается как общее самочувствие больных, так ухудшается и морфологическая картина крови. Исследования 3аудергельма, поставленные на собаках, показали, что холестерин действительно увеличивает количество эр. и поднимает % гемоглобина, но одновременно холестерин увеличи­вает распад эритроцитов. В работах Клемперера, Герарда отмечается от­сутствие эффекта при применении холестерина. По мнению проф. А. Б. Берн­штейна, на уменьшение гемолиза тут по всей вероятности влияет эргостерищ который, особенно будучи облученный (vigantol) так хорошо влияет на больных. Зоненфельд, останавливаясь на рефрактерных случаях а. р. смотрит на пече­ночную диэту, как на высокоценный питательный материал, который может благо­творно действовать на наступающие ремиссии, при обострениях же, когда все методы лечения бессильны,—бессильна и гепатотерапия.

Вряд ли можно так просто объяснить себе действие печени, как это пы­тается сделать Зонненфельд. Ведь если считать, что употребление большого количества (200—300 в день) печени является просто введением в организм боль­шого количества полноценных белков, то как же можно с этой точки зрения объ­яснить себе действие небольших доз печени, вводимых в организм в виде экст­рактов? И вот, Мино и Мерфи, Майер, Арон и друг, выдвинули свою; теорию, что а. р. есть авитаминоз и, употребляя печень, мы вводим в организм недостающие витамины. Против этой теории говорит во 1) то, что с прекраще­нием кормления печенью возвращаются все болезненные явления и во 2) то, что, если витамины, находящиеся в печени (от А до Е) давать в пищу больным, но не давать печени, то эффекта от такого лечения не получается. Клейн и Лолатинский, удаляя селезенку у подопытных морских свинок и раздражая ки­шечник их для обострения чувствительности последнего,—давали свинкам по 2 куб киш. пал., чем вызывали в эритроцитах крови свинок бартонелли, когда же одно­временно с культурою киш. бацилла (b. coli, paratyph. В., брюшн. тиф) свинкам давали по 2 куб. печеночной эмульсии,—то бартонелли в крови не были обнару­жены. Отсюда авторы делают вывод, что эритротоксические компоненты b. typhi или coli нейтрализуются печеночной змульсией.

Такие указания на нейтрализующее влияние печени и ее препаратов на яды, вырабатываемые в организме и являющиеся якобы причиной злокачественного малокровия, можно встретить у целого ряда авторов. Есди встать на эту точку зрения, нейтрализующего действия печени на яды, вырабатываемые в организ­ме,—то трудно объяснить себе, как можно нейтрализовать яды различнейшего происхождения. Ведь доказано (цит. по проф. Бернштейну), что печень хо­рошо действует и при ботриоцефальных анемиях, не выгоняя глиста (Геста Беккер), при а. беременных (Мордок, де Шамп, Фроуер); при а. сифилитиков (Левенберг) и т. д., а потому данное объяснение нас удовлетворить не может. Зингер, разбирая экспериментальные обоснования теорий механизма действия пе­ченочной диэты, считает, что влияние печени, складывается из неспецифического как питательного вещества вообще и, несомненно, специфического, так как печеночные экстракты, несомненно, влияют в смысле продукции полноценных эритроцитов.

Проф. А. Б. Бернштейн, рассматривая а. р. как болезнь с нарушением гормональной функции печени, видит в лечении печенью момент восстанавливаю­щий эндокринную недостаточность печени. Отсюда, по его словам, понятно, почему в одних случаях лучше, а в других хуже действует печень при а. р. С этой точки зрения, нам кажется, можно объяснить рефрактерные (не абластические), неподдающиеся действию печеночной терапии случаи а. р.; Клейн же объясняет встречающиеся случаи безуспешного лечения анемии резистентностью некоторых видов k coli, вследствие чего печень не может нейтрализовать их яды.

Таким образом, вопрос о механизме действия печеночной диеты при а. р. остается до сего времени открытым. Принимая же во внимание, что некоторые авторы получили такие же благоприятные результаты при а. р. от кормления больных почками (Лемер, Сайрос), сердцем и т. д., приходится согласиться с тем, что лечение печенью больных, страдающих а. р., не является причинным лечением.

В новейшее время внимание исследователей снова привлекает ахилия при а. р. Считаясь с тем, что ахилия является при а. р. обязательным симптомом, Кестль, направив в эту сторону свои исследования, установил факт, что нор­мальный желудок выделяет вещество, которое вырабатывает из пищи кроветвори­тельную субстанцию. К ест ль доказал, что антианемический фактор можно полу­чить из мяса, воздействуя на него нормальным желудочным соком. Вилькин- зон, беря за основу положение, что а. р. есть следствие какого-то дефекта в об­разовании желудочного сока, начал лечить одних больных соляной кислотой с пеп­сином, других нормальным желудочным соком, третьих—сырым желудком свиньи и четвертых—высушенным желудком свиньи, применяя последний в виде порошка. Выводы автора таковы, что соляная кислота и пепсин не влияют на гематологи­ческую картину, лечение нормальным желудочным соком дает улучшение как об­щего состояния здоровья, так и картины крови более выраженными, чем при ле­чении печенью! еще лучшие результаты дает лечение свиным желудком, причем и слизистый и мускульный слой желудка оказались активными при лечении а. р. Коннер, сообщает о 6 случаях а. р., леченных сырым желудком (приготовляемом в томате или фруктовом соку, по 200 гр. ежедневно) с результатом, не худшим, чем при лечении печенью. В том же направлении работал Шарп, Эльвуд, при­готовив препарат из цельных свиных желудков. Этот препарат был применен в клинике Стургисом и Изаксон. Последние авторы давали своим трем больным сухой препарат в количестве от 15—30 гр. в сутки и получили быстрое увеличение числа ретикулоцитов, по времени значительно опережающем нараста­ние последних при даче 300—600 гр. свежей печени. Реншоу приводит случай больного а. р., не поддававшийся ни лечению печенью, ни переливанию крови, после же назначения вентрикулина сначала в количестве 7,5 гр. и через день 15 гр. состояние значительно улучшилось уже через несколько дней.

William В. Castle, Wilmot С. Tounsend and Clarke W. Heath (из лаборатории Минот в Бостоне) в самое последнее время опублико­вали работу, где они сообщают о том, что в своих исследованиях они выкачивали у здоровых людей натощак содержимое желудка, обрабатывали этим содержимым бычачье мясо, в результате чего получали вещество, которое обладало при лече­нии а. р. таким же лечебным эффектом, как экстракт печени. Природа действую­щего начала мяса представляет из себя белок, осаждаемый нормальным желудоч­ным соком (но не слюной и не дуоденальным соком) при PH равном 6. Природу ингредиента желудочного сока, действующего так на мясо, обнаружить не удалось, хотя можно считать доказанным, что таковым ингредиентом не являются общеиз­вестные составные части желудочного сока. Бычачье мясо, обработанное содержи­мым желудка больных, страдающих а. р.не давало того вещества, которое дейст­вует ври лечении а. р.

С накоплением материала все большее число голосов высказывается за то. что при а. р. печень не является причинным лечением. Дуби сообщает о 12 боль­ных а. р., леченных в Бостонской клинике печенью, причем у 6 больных не было получено никакого эффекта, а один больной даже умер на 3-ей неделе. Естест­венно, что автор требует критического отношения к этому методу лечения. И у нас самих был случай а. р., где, несмотря на то, что сначала начали увели­чиваться в числе ретикулоциты, т. е. случай не относился к апластической форме анемии, лечение печенью и неоднократно произведенное переливание крови не дало никакого эффекта, и больная погибла. Тем более поэтому становится ценным сооб­щение о прекрасных результатах лечения а. р. препаратами желудка.

В связи с последними американскими работами мы еще ближе подходим к выяснению патогенеза а. р., рассматривая эту болезнь как конституциональную особенность организма с нарушением гормональной жизни его, и лечение должно быть направлено именно в эту сторону, что уже дало ряд существеннейших дости­жений в руках, прежде всего, американских исследователей.