On pathogenesis of jaundice

Abstract

The wave of jaundice epidemics, which swept across Europe in recent years, served as an even greater incentive to study the issue and gave a large clinical material for observation. As far as I know, these new data have found very little reflection in the Russian literature.

Full Text

В вопросе о патогенезе желтухи начало новым взглядам было положено еще в 1913—1914 гг., но за дальнейшим развитием их нам долгое время не суждено было следить. Только теперь мы получили возможность ознакомиться с итогами относящихся сюда работ, проделанных за этот период.

Волна эпидемий желтухи, прокатившаяся за последние годы по Европе, послужила еще большим стимулом к изучению вопроса и дала большой клинический материал для наблюдений. На сколько мне известно, в русской литературе эти новые данные нашли себе еще очень мало отражения. Правда, на IV С’езде Российских Терапевтов в 1914 г. проф. Воробьев пытался познакомить нас с назревавшими уже тогда новыми взглядами, но во всем, что касается дальнейшего развития этих последних, мы, кажется, совершенно не имеем не только оригинальных работ, но и ни одного литературного обзора. Поэтому нам казалось нелишним изложить развитие вопроса, которое он получил за последнее время, присоединив сюда некоторые собственные наблюдения.

Желтуха, сопровождающая так часто болезни печени, многие заболевания крови и ряд инфекционных болезней, до сих пор остается для нас симптомом, который часто, несмотря на свою очевидность, представляется довольно загадочным. В самом деле, симптом этот сам по себе говорит лишь о том, что желчные пигменты находятся в данный момент в крови и окрасили ткани. Но каков интимный процесс появления их в крови, каковы причины этого появления, это далеко еще не для всех случаев ясно. Только в отношении механически застойной желтухи вследствие закрытия крупных желчных ходов камнями, опухолями соседних органов рубцами и т.п. патогенез достаточно выяснен, почему я и не стану долго останавливаться на этой форме. Уже a priori можно было предполагать в этих случаях непосредственный переход желчи из желчных путей в кровь; но только Eppingery, впервые нашедшему специфический способ окраски желчных капилляров, удалось показать гистологически, что в этих случаях застой желчи ведет к варикозным расширениям желчных капилляров и надрывам их в местах наименьшего сопротивления, т.е. в слепых концах этих капилляров, благодаря чему возникает открытое сообщение между желчными капиллярами с одной стороны и периваскулярными лимфатическими пространствами с другой.

Трудности понимания патогенеза желтухи начинаются там, где отсутствуют механические препятствия в крупных желчных ходах, как это наблюдается, напр, при малярии, пневмонии, гомолитической желтухе. Попытки объяснить и эти формы такими причинами, как застой желчи в мелких желчных ходах, вследствие уменьшения дыхательных движений диафрагмы при пневмонии, иди сдавление желчных ходов расширенными капиллярами при застое сердечного происхождения, или даже одним застоем желчи вследствие плейохромии (Stadelmann), давно уже признаны неудовлетворительными.

Лишь некоторые случаи еще возможно об’яснить непосредственным переходом желчи в лимфу и в кровь. Сюда относятся, напр., тяжелые заболевания печеночной паренхимы, доходящие до некроза печеночных клеток, как это описал Eppinger при некоторых случаях болезни Weil’я и даже при icterus catarrhalis. При циррозах печени или раковых узлах в ней также удавалось иногда обнаружить механические препятствия для оттока желчи в мелких желчных ходах. При многих, однако, других заболеваниях, сопровождающихся желтухой, ни на аутопсии, ни даже при гистологическом исследовании таких препятствий найти не удалось.

Одно время, благодаря работам Eppinger’a, казалось, что и здесь найдено простое и универсальное объяснение. Eppinger, пользуясь найденным им методом окраски желчных капилляров, мог убедиться, что во многих случаях можно обнаружить такие же расширения и надрывы желчных капилляров, как и при механически застоеной желтухе, но препятствие для оттока желчи в этих случаях находится не в крупных или мелких желчных ходах, а в самих желчных капиллярах в виде масс, состоящих из сгустков желчи, которым он дал название желчных тромбов. Такие гистологические картины автор наблюдал при отравлении фосфором, в некоторых стадиях острой желтой атрофии печени и даже иногда при гомолитической желтухе. Причину образования этих тромбов Eppinger и его сторонники видят в патологически измененном составе желчи (выделение белка и фибриногена), а также в сгущении желчи вследствие плейохромии. Так как одновременно с образованием желчных тромбов часть капилляров остается свободной, то понятно, почему мы не имеем здесь иногда клинических симптомов задержки оттока желчи.

Таким образом теория желчных тромбов сводила всякую желтуху также к механическому моменту, но, если можно так выразиться, микромеханическому. Это учение Eppingéra, создавшее себе многочисленных и горячих приверженцев, подверглось, однако, в дальнейшем серьезной критике. При тщательном гистологическом исследовании оказалось, что далеко не во всех случаях желтухи имеются налицо желчные тромбы, и что нельзя установить никакого параллелизма между тяжестью желтухи и частотой нахождения желчных тромбов. Minkowski указал, кроме того, что эти массы так же, как и надрывы капилляров, встречаются только в поздних стадиях желтухи, следовательно, говорит он, возможно, что эти тромбы „являются не причиной желтухи, а следствием ведущего к желтухе расстройства функции печеночных клеток, и что, в крайнем случае, их можно признать только моментом, содействующим переходу составных частей желчи в кровь“. Сам Eppinger теперь также держится взгляда, что теорией желчных тромбов не исчерпывается об’яснение всех форм желтухи, и что наряду с желчными тромбами нужно привлечь к об’яснению и другие факторы.

Совершенно ясно, что вопрос о патогенезе желтухи неразрывно связан с вопросом о том, где нормально образуются желчные пигменты. Физиология не дала еще, однако, совершенно определенного ответа на этот вопрос. Единственный пункт, который в настоящее время уже ни для кого не является спорным, это тот что основным веществом, из которого вырабатываются желчные пигменты, служит гэмоглобин крови. Еще старые опыты Тарханова на животных с фистулой желчного пузыря показали, что после внутривенного вливания гэмоглобина относительное количество выделяемых желчных пигментов возрастает во много раз, как это подтвердил и Stadelmann. К такому же заключению пришли Gilbert, Chabrol и Bénard. Но происходит-ли до переработка гэмоглобина в билирубин в самой печеночной клетке, или она является только выделяющим органом для билирубина, уже доставляемого в готовом виде кровью?

Различные воззрения на этот именно вопрос легли в основу двух различных теорий патогенеза желтухи. Сторонники одного мнения, что желчные пигменты образуются исключительно в печеночной клетке, считают, следовательно, всякую желтуху обязательно гепатогенной; противоположный взгляд создал старую гематогенную теорию, или „ангепатогенную“, как назвал ее Quinke.

Как известно, основанием для этой последней теории послужило открытие Virchow’a, который еще в 1847 г. нашел в небольших экстравазатах, а также в местах старых кровоизлияний, кристаллы вещества, представляющего собою изомер билирубина и дающего реакцию Гмелина, вещества, которому он дал название гэматоидина. Несмотря на многочисленные исследования, полная идентичность гэматоидина и билирубина оставалась, однако, спорной вплоть до наших дней, и только благодаря исследованиям Fischer’a, опубликованным в конце 1922 г., можно считать окончательно установленной идентичность обоих веществ.

Открытие Virchowa, говорившее о возможности образования билирубина из гэмоглобина крови без участия печени, позволило защитникам гэматогенной теории допустить образование билирубина в самой крови. Доказательство правильности такого взгляда сторонники гэматогенной теории видели в экспериментальной желтухе, вызываемой у животных отравлением гомолитическими ядами, как толуилендиамин и мышьяковистый водород.

Гэматогенная теория в своем первоначальном виде была, однако, сильно поколеблена классическим опытом Minkоnsк’ого и Naunyn’a. Как известно, они подвергали отравлению мышьяковистым водородом и толуилендиамином птиц с удаленной предварительно печенью. При такой постановке опыта им не удавалось вызвать желтуху даже большими дозами яда. Этот опыт как будто доказал совершенную несостоятельность гэматогенной теории, и с этого времени в Германии, по крайней мере, надолго восторжествовала гепатогенная теория происхождения желтухи, как выразился Lepehne, здесь воцарилась догма: „без печени нет желтухи“.

Для объяснения случаев желтухи немеханического происхождения Minkowski и его школа выдвинули теорию расстройства функции поченочной клетки. Теория эта, как известно, сводится к тому, что печеночная клетка, которая в нормальном состоянии имеет свойство выделять желчь в желчные капилляры, а другие продукты своей деятельности, напр., сахар, в кровь, в патологическом состоянии может начать пропускать в кровь и желчные пигменты; отсюда название „парапедеза желчи“, данное Minkowski м этому явлению. Он видит здесь процесс, аналогичный расстройству функции почечного эпителия, который может в патологическом состоянии пропускать белок крови, задерживаемый им в нормальном состоянии. Подобную же теорию, а именно, теорию изменения направления тока желчи в патологических условиях, выдвинул Pick под названием „парахолии“. К тому же сводится и теория „анатектической желтухи“ Liebermeister’a, который предполагает, что печеночная клетка в патологическом состоянии теряет нормальное свойство удерживать желчь от диффузии.

Все эти теории, во многом, казалось-бы, логичные, не имеют за собой, однако, никаких доказательств гистологического характера. Мы стоим здесь перед одними, ни на чем не основанными, гипотезами об исключительной роли печеночной клетки в образовании желчных пигментов. Между тем имеется ряд фактов, частью клинического, главным же образом экспериментального характера, доказывающих, что внепеченочное образование билирубина возможно, и что в ряде случаев мы имеем дело с желтухой внепеченочного происхождения. Особенно веское доказательство в пользу такого взгляда было принесено работами двух американцев, Wipple и Hooper’а, в 1913 году. Эти авторы, впрыскивая внутривенно лаковую кровь собакам, у которых печень была выключена Экковской фистулой и перевязкой art. hepaticae, получали у них выделение желчных пигментов с мочей.

В Германии работы ряда учеников Aschoff’а, как Мс Nee, Lepehne, Кіуоnо, внесли также много нового в этот I вопрос. Эти работы привели к созданию нового взгляда как на образование желчных пигментов в организме, так и на возникновение желтухи. Согласно этому взгляду мы снова приходим к понятию об ангепатогенной желтухе, но совершенно не в том виде, как это представляла себе старая гэматогенная теория. Исходным пунктом для новых воззрений послужила работа Мс Nee, который в 1913 году, по предложению Aschoffʹа, снова проверил опыт Minkowsk'oгo и Naunуn’a с отравлением мышьяковистим водородом птиц, предварительно лишенных печени. Изучая при этом печень контрольных животных, у которых под влиянием того же яда желтуха наступала, он заметил следующие особенности в Кuрfеr'овских клетках печени: эти клетки, поразительно умножившиеся, были наполнены красными кровяными тельцами и их обломками и, кроме того, содержали железо и зеленовато-желтый пигмент, по-видимому, билирубин, или одну из предварительных стадий его. Mc Nee мог наблюдать также, что некоторые из этих клеток отделяются от связи с капиллярной стенкой и уносятся с током крови. Отсюда он приходит к заключению, что названные клетки тесно связаны с образованием билирубина или, по крайней мере, с первой стадией этого образования, а именно, отщеплением железосодержащей части гэмоглобина, и что, если у птиц, лишенных печени, не удавалось вызвать значительной желтухи, то это зависело не оттого, что были удалены печеночные клетки, а оттого, что вместе с ними были удалены и Кupfer’овские клетки печени.

Наблюдение Мс Nee имеет громадный интерес еще и потому, что Кuрfеrʹовские клетки представляют собой не единственные эндотелиальные клетки в организме, способные фагоцитировать эритроцитов, такими же свойствами обладают некоторые клетки селезеночной пульпы, эндотелий селезеночных синусов, ретикулярные клетки селезенки, лимфатических желез и костного мозга, эндотелий капилляров надпочечников, а может быть, и некоторые другие. Все эти клетки, вместе с Кuрfеr’овскими, составляют огромную систему, об’единенную, как это показали работы школы Аselloffʹа и др. исследователей, общими функциями и связывающую все эти органы тесными взаимоотношениями, систему, которой Aschoff дал название ретикуло-эндотелиальной. В тесной связи с этой системой стоят и клетки, давно уже описанные под различными названиями, как плазматоциты Ranvier, полибласты Максимова и макрофаги Мечникова. Одна из об’единяющих все эти клетки особенностей это способность при жизненно окрашиваться различными, введенными в организм, анилиновыми красками, как Trypanroth, Trypanblau или Pyrrolblau. Благодаря этой особенности, их легко можно изучить методами прижизненной окраски, что удалось впервые Goldmannʹy, давшему им название „пирроловых клеток“. Характеризует их также особенность захватывать из крови, накоплять в себе и может быть, перерабатывать мельчайшие части других органических и неорганических веществ, каковы холестерин, жир, кармин, серебро, железо.

Благодаря этим свойствам, удалось установить несомненную роль ретикуло-эндотелиальной системы в обмене жира, холестерина, железа, гэмоглобина. Все эти отношения, на которых мы не можем здесь подробно останавливаться, дали основание Aschoffy и Landau назвать их ретикуло-эндотелиальным аппаратом обмена (reticulo-endothelialer Stoffwechselapparat).

Фагоцитирующая деятельность ретикуло-эндотелиальных клеток распространяется, в некоторых условиях, и на бактерии и вообще паразитов крови. Так, еще Высокович в 1891 г. показал, что многие бактерии, впрыснутые в кровь кроликам, захватываются Кuрfеr’овскими клетками. Такие же факты наблюдаются и при естественной инфекции, напр., при малярии и kala-azar.

Как указал Aschoff, некоторые из этих клеток могут отделяться от связанной с ними ткани и уноситься в кровь (это так наз. Histiocytʹы Asсhоffʹa). В крови они имеют вид больших монопуклеаров, от которых их нельзя отличить, если они не несут в себе включений паразитарного или искусственного характера.

В изучаемом нами вопросе нас интересует главным образом отношение ретикуло-эндотелиальной системы к обмену гэмоглобина и железа и превращению гэмоглобина в билирубин. Уже при нормальных условиях можно наблюдать целый ряд фактов, согласующихся с тем мнением, что ретикуло-эндотелиальный аппарат принимает активное участие в процессе разрушения эритроцитов в организме и в расщеплении гэмоглобина. Так, в селезенке уже при нормальных условиях можно видеть эритрофаги клетки, поглощающие эритроцитов и содержащие, наряду с эритроцитами или их обломками, железосодержащий пигмент. Часть эритроцитов, попадающих в пульпу сезеленки если -и не захватывается эритрофагами, то подвергается там, по-видимому, изменениям, благодаря которым они потом легче перерабатываются другими клетками ретикуло-эндотелиальной системы, напр„ Кuрfеr’овскими клетками печени. За это говорит, по-видимому, уменьшение резистентности эритроцитов в крови селезеночной вены (Eppinger). Но в физиологических условиях этот процесс разрушения эритроцитов идет в таком медленном темпе, что очень трудно уловить гистологически отдельные этапы его развития. Легче уяснить себе эти отношения, когда распад идет ускоренным темпом, как-то наблюдается при некоторых патологических состояниях, или в условиях эксперимента. Так, при тяжелых гэмолитических анэмиях, сопровождающихся большей или меньшей степенью желтухи, можно видеть необыкновенное наполнение селезенки эритроцитами, энергичный процесс эритрофагии в Кuрfеr’овских клетках печени и обильное отложение Железа в ретикуло-эндотелиальной системе печени и селезенки, как результат распада крови (явление, носящие название гэмоси. дероза), а также—повышенное выделение желчных пигментов в кишечник. При этом обнаруживается тесная связь различных частей ретикуло-эндотелиальной системы: после экстирнации селезенки, напр., можно бывает видеть викариирующее развитие т. наз. гэмолимфатических желез, встречающихся уже нормально у некоторых животных, каковые железы по строению удивительно напоминают селезенку.

Фагоцитирующие Кuрfеr’овские клетки в условиях экспериментальной желтухи настолько поразили Мс Nее своим сходством с фагоцитирующими элементами селезенки, что он назвал эти клетки „селезеночной тканью“ печени. Lepehne особенно наглядно показал физиологическую идентичность обоих видов клеток на следующем интересном опыте:

У крыс имеется нормально очень большая селезенка, в которой уже при физиологических условиях можно наблюдать эритрофагию и отщепление железа; печень же у них очень малы и Кuрfer’овские клетки в ней почти не видны. После экстирпации селезенки Lереhnе мог наблюдать в печени этих животных викариирующее размножение и сильное увеличение Кuрfеr’овских клеток в которых наблюдался фагоцитоз и отложение железа, т.е. функция, выполнявшаяся раньше у этих животных селезенкой. Schmidt досказал даже прямое развитие селезеночной ткани в печени белых мышей после экстирпации селезенки, что подтвердил недавно снова Seifert, причем можно установить, что эта вновь образованная ткань развивается из Кuрfer’овских клеток.

Во всех этих наблюдениях ясно выступают, с одной стороны, взаимная связь и викариирующее действие различных частей ретикуло-эндотелиальной системы, с другой очевидное близкое отношение этой системы к распаду крови и отщеплению железа от гэмоглобина, т.е. к одному, по крайней мере, этапу превращения гемоглобина в билирубин.

Дальнейшие работы школы Asсhоff’a выяснили еще более значение ретикуло-эндотелиальной системы в образовании билирубина и возникновении желтухи. Lереhnе, продолжая опыты Мc Neе с экспериментальной желтухой у птиц, поставил себе задачу, не удаляя печени из организма, каким-нибудь образом парализовать весь ретикуло - эндотелиальный аппарат и убедиться, можно-ли в этих условиях вызвать желтуху. Исходя из того, что клетки ретикуло-эндотелиального аппарата жадно поглощают колларгол. он предположил, что, может быть, после того, как эти клетки будут заполнены колларголом, они уже не будут в состоянии накапливать и фагоцитировать эритроциты. Поэтому, удалив у птиц главную часть ретикуло-эндотелиального аппарата селезенку оперативным путем, он впрыскивал им внутривенно колларгол и затем подвергал отравлению мышьяковистым водородом. Оказалось, что в то время, как у контрольных животных наступала желтуха, сопровождавшаяся всеми явлениями эритрофагии и расщепления гэмоглобина в Кuрfеr’овских клетках, как это описал Mc Nee, у птиц, получавших колларгол, ничего подобного не наблюдалось. Ретикуло-эндотелиальпые клетки у них были заполнены зернами колларгола, и в них не видно было никаких признаков фагоцитоза эритроцитов. Желтуха в этих условиях не наступила. По-видимому, это отсутствие желтухи было результатом бездеятельности ретикулоэндотелиального аппарата, который оказался „блокированным“, по выражению Lереhnе’а, колларголом.

Независимо от Lереhnе’а и даже до него подобные же опыты блокады ретикуло-эндотелиального аппарата у млекопитающих, именно, у собак, произвел Еррingеr при помощи препаратов железа и пришел к таким же результатам.

Наблюдения Мс Nеe и опыты Lереhnе’а с блокадой ретикуло-эндотелиальной системы послужили главным основанием, на котором построены воззрения Aschoffa на выработку билирубина и патогенез желтухи. Согласно, взглядам Aschoffa желчные пигменты вырабатываются ретикуло-эндотелиальной системой, в физиологических условиях—главным образом звездчатыми клетками печени, которые отдают билирубин в кровь, откуда печеночные клетки и воспринимают его. Процесс расщепления гэмоглобина происходит, вероятно, под влиянием специфических ферментов.

Таким образом только одна часть печени, именно, Kupfer’овские клетки ее, представляют собою, по Аsсhоff’у, образующий орган для билирубина; собственно же печеночные клетки только выделяющий орган. Aschoff считает в этом отношении деятельность печеночной клетки аналогичной функции почечной клетки, которую, как говорит он, „никто не считает местом образования мочевины, мочевой кислоты и др. составных частей мочи, но которая только служит выделяющим органом для этих веществ, поставляемых уже в готовом виде кровью“ Если вследствие каких-нибудь гэмолитических процессов происходит настолько усиленное образование билирубина, что печеночные клетки не в состоянии выделить все количество его, то содержание этого вещества в крови повышается, и отсюда возникает желтуха.

Понятие о ретикуло-эндотелиальной желтухе приводит нас к пониманию целого ряда заболеваний, как системного поражения ретикуло-эндотелиального аппарата. Самым ярким примером такой формы служит врожденная и приобретенная гэмолитическам желтуха, острые приступы которой во многом напоминают экспериментальную желтуху у животных, вызванную гемолитическими ядами, напр, толулиендиамином. Я не могу останавливаться здесь подробно ни на клинической картине, ни на патологической анатомии этого заболевания; но несомненное участие в нем ретикуло-эндотелиалной системы и особенно селезенки доказывается не только гистологическими изменениями, но, главным образом, блестящим терапевтическим эффектом экстирпаций селезенки в этих случаях: тяжелая анэмия сменяется после этого нормальной картиной крови или даже полигло-булией, и желтуха исчезает, если даже ранее она существовала годами.

Благоприятный эффект, хотя и нестойкий, дает экстирпация селезенки и при другом заболевании, пернициозной анэмии. Это заболевание, ведь, тоже рассматривается теперь, как гемолитическая анэмия, и многие черты ее близки к гомолитической желтухе.

Если при том и другом заболевании, особенно при пернициозной анэмии, все же наблюдаются рецидивы после операции, то это зависит не только оттого, что мы не знаем в каждом случае, чем обусловлен самый гэмолиз, но и оттого, что после экстирпации селезенки другие части ретикуло-эндотелиального аппарата могут взять на себя ее функции. Eppinger описывает 2 таких случая пернициозной анэмии, где, несмотря на улучшение после операции, через некоторое время снова наступил рецидив, повлекший за собой смерть. На вскрытии найдено было большое количество ретроперитонеальных гэмолимфатических желез, которые, как я уже упоминала, по структуре и функции напоминают селезенку.

Итак, не только в области экспериментальной патологии, но и в области клиники мы знакомимся с рядом фактов, которые подтверждают возможность внепеченочного происхождения желтухи и важную роль в этом процессе ретикуло-эндотелиальной системы Asсhоffa. Работы Hymans v. d. Bergh’а дают новые доказательства в пользу вышеприведенного взгляда. В то время, как школа Asсhоff’а основывала свою теорию на гистологических наблюдениях, Hymans v. d. Bergh подошел к разрешению того же вопроса при помощи химических способов исследования, а впоследствии, благодаря упрощению техники, дал возможность подойти ближе к этому вопросу в клинике.

Уже первые работы этого автора, произведенные им в 1913 и 1914 г.г. вместе с Snapper’ом, направлены к выяснению старого вопроса, возможно-ли образование билирубина вне печени. Изучая с этой целью транссудаты и экссудаты, авторы нашли, что в негэморрагических экссудатах количество билирубина такое же, как в сыворотке крови, между тем как в гэморрагических экссудатах это количество превышает содержание билирубина в крови и притом в тем большей степени, чем больше в экссудате белка. Далее, впрыскивая под кожу собаке отмытые эритроциты, они через несколько дней находили в гэматоме билирубин в то время, как в крови его не было. Эти наблюдения позволили им сделать заключение о возможности местного образования билирубина.

Благодаря простому и вместе с тем очень чувствительному методу определения билирубина в крови, Hymans v. d. Bergh и Snapper нашли, что уже в нормальной сыворотке имеются желчные пигменты, как это в прочем и раньше установил более сложным методом Gilbert. В некоторых случаях у совершенно здоровых людей, особенно с темной окраской кожи, Hymans v. d. Bergh показал повышенное содержание билирубина в крови, что он назвал „конституциональной физиологической гипербипрубинэм ней“. Для того, однако, чтобы появилась билирубинурия, необходимо, чтобы билирубин в крови достиг известного уровня, аналогично тому, как это бывает при гликозурии. Этот уровень Hymans v. d. Bergh определяет в 1/60.000.

Реакция Hymans v. d. Bergh’a основана на старой диазореакции Ehrlісh’a и Рrösсhеr’а на билирубин, при которой билирубин в соединении с диазореактивом дает новое тело, азобилирубин, принимающее в нейтральной среде красно-фиолетовый цвет. Но что особенно важно для изучаемого нами вопроса, это дальнейшее открытие Hymans v, d. Bergh’a, что в организме мы имеем дело с двумя разновидностями билирубина, дающими различное течение доазореакции: в то время, как билирубин из желчного пузыря, т. е. прошедший через печеночную клетку, дает в водном растворе немедленно (не позже, чем через 20—30) наступающую реакцию, как назвал ее Hymans V. d. Bergh, „прямую“ реакцию локальный билирубин, образованный вне печени, напр., в гэморрагическом экссудате, дает замедленную реакцию, наступающую лишь через 1-3 и не достигающую силы „прямой“ реакции; или же реакция в этом случае вовсе не наступает, и для того, чтобы вызывать ее, нужно перевести билирубин в алкогольный раствор. Мы имеем тогда так наз. „непрямую“ реакцию.

Клинический опыт действительно показывает, что в случаях механически - застойной желтухи, т, е. там, где в крови имеется билирубин, уже прошедший через печеночную клетку, сыворотка крови дает всегда „прямую“ быструю реакцию, между тем, как для гемолитических желтух или пернициозной анемии характерна замедленная или „непрямая“ реакция. Последнюю группу желтух Hymans v. d. Bergh называет динамической в отличие, от механической. Билирубин нормальной крови также дает „непрямую“ реакцию, что, следовательно, говорит за его внепеченочное происхождение. Очевидно, это открытие V. d. Bergh’a представляет важный довод в пользу возможности ангепатогенной желтухи и вполне согласуется со взглядами п колы Asсhоff’а на внепеченочное образование билирубина. Hymans V. d. Bergh, действительно, разделяет мнение Мс Nee, что главным местом образования билирубина в физиологических условиях являются Кuрfеrʹовские клетки печени в то время, как печеночные клетки несут только выделительные функции. Физиологическую билирубинэмию v. d, Bergh об’ясняет тем, что и нормально в крови все же остается небольшое количество не выделенного еще билирубина. Во всех случаях, связанных с усилением распада крови, мы имеем гиперфункцию Кuрfer’овских клеток, и количество билирубина в крови повышается, что может повести к желтухе.

Hymans v. d. Bergh полагает, что в некоторых условиях образование билирубина могут взять на себя также и другие части ретикуло-эндотелиального аппарата, как, напр, селезенка. В подтверждение этого взгляда Hymans v. d Bergh приводит следующее наблюдение: в одном случае гомолитической анэмии, где была предпринята спленэктомия, он мог убедиться в том, что кровь селезеночной вены была богаче билирубином, чем периферическая венозная кровь. Lepehne и Eppinger не подтверждают этого наблюдения. Экспериментальные работы, поставленные с целью выяснения этого вопроса (Ernst и Szappanyos), приводят к разноречивым, большею частью отрицательным результатам. Однако новые наблюдения Gaussien а в 10 случаях спленэктомии при гомолитической желтухе снова подверждают этот факт: во всех случаях названный автор находил значительно более высокое содержание билирубина в крови селезеночной вены, чем в периферической крови. Надо все же думать, что, если такое явление и возможно, то только при патологических состояниях.

Как мы видели, школа Asсhоffʹа и учение Hymans v. d, Berghʹа, признавая первенствующее значение в образовании желчных пигментов за Кuрfеr’овским клетками и считая печеночную клетку выделяющим органом, таким образом приписывают и печеночной клетке немаловажную роль.

Для того, чтобы в крови сохранился нормальный уровень билирубина, необходимо, чтобы образование и выделение были согласованы друг с другом. Всякое понижение выделительной функции печеночной клетки, даже при нормальном образовании билирубина в крови, неизбежно повлечет за собой желтуху, точно так же, как это происходит при нормальном функционирования печеночной клетки и гиперфункции ретикуло-эндотелиального аппарата, напр., при гомолитических процессах.

Следовательно, по этой теории мы можем различать следующие основные формы желтухи согласно классификации Asсhоff’а: 1) желтуху вследствие избыточного образования желчных пигментов, „продуктивную“ желтуху по терминологии Asсhоff’а или „динамическую“ по Hymans v. d. Bergh’y; чистой формой такой желтухи можно считать гомолитическую желтуху или пернициозную анэмию, сюда же относится желтуха при малярии, пневмонии и др.; 2) желтуху вследствие растройства выделения печеночными клетками нормально образованных желчных пигментов, куда относятся некоторые токсические формы; Aschoff называет ее ретенционной желтухой, термин очень старый и, на мой взгляд, неудачный, так как может повести к смешению с механически-застойной желтухой; 3) механическую желтуху или резорбционную по Hymans v. d. Bergh’y, возникающую, несмотря на нормальное образование и нормальное выделение желчных пигментов, как результат прямого перехода желчи в лимфу, вследствие механического препятствия в желчных ходах.

Наряду с чистыми формами мы должны считаться со смешанными, причем мы можем иметь дело с различными комбинациями этих 3 групп, или с переходом одной формы в другую; так, например, при отравлении гэмолитическими ядами желтуха, вначале чисто-динамического или продуктивного характера, вследствие усиленного разрушения крови может впоследствии комбинироваться с механической вследствие плейохромии и образования желчных тромбов, т. е. недостаточности оттока, и, наконец, в дальнейшем течении, когда наступают тяжелые изменения самой поченочной клетки с расстройством выделения, мы имеем тогда комбинацию всех трех форм.

Одно и то же заболевание может протекать то в одной, то в другой форме. Так, при Wеіl’евской болезни, где клиническое течение чаще всего говорит против механической, застойной желтухи, Lереhne мог и патолого-анатомически установить ясно выраженные признаки повышенной деятельности ретикуло-эндотелиального аппарата печени и селезенки, причем он считает желтуху в этих случаях имеющею динамический характер и обязанною своим происхождением усиленному разрушению эритроцитов, поврежденных токсинами. С другой стороны известны другие, более тяжелые случаи, где под влиянием тех же токсинов дело доходит до некроза печеночной клетки, как то наблюдал Eppinger, или даже имеется переход в острую желтую атрофию печени, как это описали Pick, Hart и др. В этих случаях мы имеем уже прямое поступление желчи в кровь, т. е. механическую желтуху или, скорее. комбинацию обоих процессов.

Реакция Hymans v. d. Bergh'a и введенное им количественное определение билирубина в крови, представляющие собой ценные диагностические методы, естественно, вызвали живой интерес у клиницистов и послужили предметом проверки на клиническом материале со стороны целого ряда исследователей. Большинство последних подтверждает клинические наблюдения, сделанные Нуmans v. d. Bergh’oм относительно различного течения реакции при механической и динамической желтухе и приводит новые случаи, где эта реакция и количественное определение билирубина в крови могут служить важным опорным пунктом для распознавания. При смешанных формах желтухи Lepehnе наблюдал двухфазное течение реакции, когда в начале реакции появляются лишь следы окраски, усиливающейся только через 13 мин.

Наши наблюдения, пока еще немногочисленные, произведенные на материале терапевтического отделения Казанск. Клинич. Института, дали нам ряд фактов, вполне согласующихся с изложенными взглядами Hymans v. d Bergh’a. Всего нами было сделано 38 исследований на 37 больных ¹), среди которых 9 было без всяких признаков желтухи с следующими диагнозами: в 3 случаях— туберкулез легких, в остальных экссудативный плеврит, сигмоидит, язва желудка, атония желудка и в 2 случаях анэмия. Из этих случаев в 8 реакция получилась непрямая и очень слабо выраженная, а 9 й случаи дал и вовсе отрицательную реакцию, чего, по теории Hymans v. d Веrgh’a. собственно не должно-бы быть, так как в крови каждого человека предполагается наличие билирубина. Случай этот относится к больной с тяжелой анэмией после рака матки, оперированного незадолго перед этим. Так как у нашей больной имелись еще небольшие отеки, возможно, что здесь играла известную, роль гидрэмия. Во всяком разе случай этот свидетельствует, что раковые анэмии не относятся к числу гемолитических анэмий, которые характеризуются повышенным содержанием билирубина в крови.

Насколько мне известно из литературы, отрицательная реакция была констатирована также Feiglʹем и Quеrnеr’ом у 5 из 18 здоровых суб’ектов; большинство же исследователей подтверждает нестоянное нахождение билирубина в крови. Нужно при этом оговориться, что часто реакция бывает так слабо выражена, что только в условиях хорошего освещения, обязательно дневного, и путем сравнения с контрольной пробиркой (сыворотка с водой) удается установить положительный результат ее.

Во всех остальных наших 28 случаях имелась более или менее выраженная желтушная окраска кожи и склер. Из этих случаев дали непрямую реакцию большей или меньшей интензивности 12 случаев малярии, 2—крупозной пневмонии, 1—застойной печени с растройством сердечной компенсации, 1—врожденной гомолитической желтухи с увеличенной печенью, 1—закончившейся катарральной желтухи, где долгое время еще держалась желтушная окраска кожи, 1— хронического холецистита и 1 случай печеночной колики (после первого приступа). Этот последний случай представляет интерес в том отношении, что, несмотря на державшуюся еще некоторое время (около недели) желтуху и болезненные ощущения в области желчного пузыря, быстрое исчезновение застойного билирубина из крови после острого приступа (одновременно исчез билирубин и из мочи), позволило думать о том, что ущемления камня здесь нет, и отнести боли к сопутствующему холециститу, что и подтвердилось дальнейшим течением болезни.

В тех случаях, где желтуха протекала с клиническими признаками механического застоя, мы всегда получали прямую скорую реакцию. Сюда относятся 3 случая катарральной желтухи в периоде задержки оттока желчи в кишки, 2—colicae hepaticae в период миграции камня, 1—застойно-механической желтухи на почве рубцовой структуры duct, choled и 2—желчного тифоида. Из этих случаев нам кажутся особенно заслуживающими внимания 2 следующих случая, давшие двухфазную реакцию (по Lepehnе’у).

Один из этих случаев относится к больной Р., поступившей на исходе катарральной желтухи с еще сохранившейся желтушной окраской кожи. Вполне хорошее самочувствие больной, постепенное уменьшение желтухи, окрашенный стул и отсутствие билирубина в моче позволили нам думать, что мы имеем дело с закончившимся процессом, и считать желтушную окраску только оставшимися следами перенесенного недавно заболевания. Одна только двухфазная реакция дала нам указание на то, что в крови еще имеется застойный билирубин, и что, следовательно, болезненный процесс в печени еще не закончился вполне. Больная выписалась в этом состоянии, и мы не могли проследить этот случай дальше.

Второй раз мы наблюдали двухфазную реакцию у больной X., с хронической малярией и увеличенной печенью, поступившей второй раз в клинику по поводу обострения малярии. У больной еще раньше был диагносцирован lues печени. На этот раз вместе с обострением малярии развилась довольно резкая желтуха. Полученная нами двухфазная реакция указывала, что желтуха зависит, доводимому, не только от, малярии, где обычно мы имеем непрямую реакцию, но и от застойного билирубина, т. е. по-видимому, от заболевания самой печени. Для нас это не было неожиданностью, так как больная была повторная, и о самостоятельном заболевании печени здесь нам было известно. Но если-бы мы видели больную впервые, этот исход реакции H. V. d. Bergh’a имел-бы для нас важное диагностическое значение, направив наше внимание в сторону самостоятельной болезни печени, независимо от малярии, так часто сопровождающейся желтухой и увеличением печени.

В этом отношении интересно сопоставить данную больную с больным III. из группы маляриков. Здесь мы имели дело с комбинацией malariae tertiana и tropicae. Больной поступил с резкой желтухой и увеличенной печенью и селезенкой. Реакция H. v. d. Bergh’a была непрямая, как и у других маляриков. С лечением малярии желтуха прошла. Считаю нужным отметить, что ни у этого больного, ни у больной X. желчных пигментов в моче не было, имелся только уробилин; лишь исследование крови могло сказать о том, что в одном случае имелся билирубин застойного (т. е. печеночного) происхождения. а в другом нет.

Результаты исследования крови по H. v. d. Вergh’y дают более ценные результаты, когда они сопровождаются параллельно и количественным определением билирубина в крови, так как по одной интенсивности реакции невсегда можно судить о том, имеем ли мы дело с повышенным, или нормальным содержанием пигментов. Между тем повышение количества билирубина имеет свое диагностическое значение. Такие количественные определения нами у многих из перечисленных больных производились, но я сейчас результатов их касаться не буду, так как это, вероятно, послужит темой отдельного моего сообщения.

Наши наблюдения позволяют нам сказать, что в ряду других диагностических признаков и в связи с ними р акция Hymans v. d. Вergh’a дает возможность лучше анализировать каждый клинический случай. Прямая или непрямая реакция, смена одной формы реакции другой и, наконец, двухфазность реакция по Leреhnе’у помогают нам в каждом отдельном случае лучше ориентироваться в патогенезе имеющегося процесса.

Идеи Asсhоffʹa и Hуmans v. d. Bergh’a, несмотря на всю их стройность и согласованность с клиническими фактами, не остаются без возражений. Большинство из этих возражений, однакo несущественны. Так, по поводу реакций Hymans v. d. Вergh’a Tanhauser возражает, что эти реакции не специфичны, что так называемый застойный билирубин“ с быстрой прямой реакцией будто бы переходит после стояния в „динамический“ или, как его называет Lepehne, „функциональный“ билирубин с замедленной реакцией, и обратно: ему, будто-бы, удалось при помощи более крепкого раствора natrii nitrosi перевести замедленную реакцию в скорую. Я не могу подтвердить последнего наблюдения. Что же касается изменения реакции после продолжительного стояния сыворотки, то я могла заметить ослабление её или даже полное исчезновение, если она до этого не. была особенно интенсивна, Lереhnе, сделавший такие же наблюдения, об'диняет ослабление реакции тем, что вследствие окисления часть билирубина переходит в биливердин, который не дает диазореакций.

Несмотря на то, что до настоящего времени еще нельзя считать окончательно выясненным, в чем заключается сущность различной структуры обоих видов билирубина, мы имеем ряд исследований, подтверждающих это различие целым рядом свойств, присущих каждому из них. Уже Нуmans V. d. Bergh указал на различные физико-химические свойства застойного и динамического билирубина, а именно, различную быстроту окисления и различную способность адсорбироваться. Lepehne в своих клинических исследованиях подтверждает, что эти качества всегда идут параллельно прямой и непрямой реакции. Adler и Strauss считают, что различное течение диазореакции с застойным и динамическим билирубином зависит, по-видимому, от различного коллоидного состояния среды, что они могли доказать опытами in vitro, Меняя коллоидное состояние среды прибавлением различных веществ лиотропного ряда, как Coffeinum natro-benzoicum, диуретин, мочевина, новазурол, или, наоборот, таких веществ, как желатина гумми-арабик, они могли получать в первом случае прямую, быструю, во втором случае—замедленную реакцию.

Levі-Сrаіlshеіm высказывает предположение, что билирубин, дающий непрямую реакцию, вероятно, еще связан с белковым компонентом, от которого билирубин, дающий прямую реакцию, свободен. Автор полагает, что ретикуло - эндотелиальный аппарат берет на себя функцию расщепления красящего вещества гэмоглобина до стадии билирубин-глобина, печеночная же клетка, имеющая определенно отношение к белковому обмену, отщепляет белок, освобождая билирубин. В этом соединении билирубина с белком автор видит причину того, что билирубин, дающий непрямую реакцию, не проходит через почки, нормально задерживающие белок. Автор полагает, что при некоторых состояниях, где кровь богата протеолитическими ферментами, напр., там, где имеется большой лейкоцитоз, это расщепление может произойти и вне печени, и тогда возможна прямая реакция без какого-либо заболевания печени или желчных путей. Этим несколько ограничивается клиническое значение прямой реакции. Однако, указанные взгляды eine требуют, по нашему мнению, проверки, так как они не согласуются с наличием непрямой реакции при пневмонии, как-то наблюдалось мною и др. авторами, и при лейкэмии (Fеіgl и Quеrner).

Эти новые взгляды дадут нам, возможно, ключ к той загадке, перед которой мы часто стоим в клинике. Давно известно, что при гэмолитических желтухах, малярии, пневмонии, часто, несмотря на резную желтуху, моча не содержит желчных пигментов, а только уробилин; когда-то эти формы стремились даже выделить в особую группу, под названием „уробилиновой желтухи“, но затем убедились, что в этих случаях сыворотка крови содержит не уробилин, а билирубин; если мы действительно имеем дело с двумя разновидностями билирубина, зависящими от различного физико-химического состояния его, то станет понятным, почему в одних случаях это вещество может проходить через почки, а в других нет.

Возражая по поводу взглядов Asсhоffʹa на роль ретикуло-эндотелиального аппарата, Lubаrsсh указывает, что в случаях метастазов рака печени в друг, органах печеночные клетки в метастатических узлах продолжают вырабатывать билирубин, а между тем Кuрfеr’овских клеток в этих метастазах нет. Asсhоff просто и остроумно отвечает на это возражение: печеночные клетки в метастазах, по мнению Asсhоff’a, так же, как и нормальные печеночные клетки, черпают билирубин из крови, куда он доставляется Кuрfеr’овскими клетками печени; и здесь, следовательно, печеночные клетки так же, как и в нормальной печени, выполняют только свою выделительную функцию.

Minkowski, защитник исключительно-гепатогенной теории желтухи, не отрицая принципиальной возможности образования желчных пигментов вне печени, считает, однако, что это внепеченочное образование билирубина в организме играет очень незначительную роль и не может привести к желтухе, как то думает Aschoff. В настоящее время школа Мinkоwsk’ого приводит х новые доказательства своих взглядов в экспериментальных работах Rоsеnthаl’я и Fischer’a, опубликованных в ноябре 1922 года? Авторы эти повторили опыты Lереhnе’а с блокадой ретинуло-эндотелиального аппарата колларголом на птицах и опыты Еррingеrа с ferrum oxydatum saccharatum на млекопитающих и пришли к результатам, стоящим в резком противоречии с данными прежних экспериментаторов. Несмотря на интенсивное наполнение ретикуло-эндотелиальной системы колларголом или железом, они не могли установить влияния блокады на желчеобразование. На основании своих опытов они совершенно отрицают какую- нибудь существенную роль ретикуло - эндотелиального аппарата в возникновении желтухи. Эти авторы высказывают также предположение, что желчные пигменты, которые Lepehne и Мс Neе наблюдали, при своих опытах, в Kuрfеr’овских клетках у птиц, вероятно, не были продуктом деятельности этих клеток, а были восприняты ими из крови во время желтухи, так же, как другие вещества, захватываемые этими клетками из циркулирующей крови, и что, следовательно, Lереhnе, Mс Nee и др. наблюдали явление уже вторичное.

Насколько опыты Rоsеnthаl‘я и Fisсhеrʹа безупречны и доказательны, покажет будущее. Возможно, что разница в результатах зависит от чисто-технических и случайных причин. Так напр., удачность блокады, как указывают Asсhоff и Nissen, много зависит от степени дисперсности вводимого коллоида, причем, конечно, очень трудно установить дозу, необходимую для полной блокады; при частичной же блокаде ретикуло-эндотелиальные клетки могут продолжать еще свою фагоцитарную деятельность. Кроме того, возможно, еще на успешность блокады влияет также функциональное состояние различных частей ретикуло-эндотелиальной системы в момент эксперимента.

Strasser, работавший под руководством Аsсhоffʹa, установил, что при опытах с блокадой не все части ретикуло-эндотелиальной системы реагируют одинаково, причем наблюдается определенная последовательность в реакции различных частей; прежде всего реагируют ретикулярные клетки селезенки, во вторую очередь эндотелий синусов и в последнюю очередь Kupfer’oвские клетки. Этот автор снова подтверждает возможность полной блокады.

Что касается предположения Rosenthal’a и Fischer’a, что скопления желчного пигмента в Кuрfеr’овских клетках— только результат желтухи, то оно противоречит ряду фактов как экспериментального, так и клинического характера. Отрицая совершенно роль ретикуло-эндотелиальной системы, как об’яснить такие факты, как тот, что у собак, лишенных селезенки, гораздо труднее вызвать желтуху толуилендиамином (Eppinger), чем у нормальных, или тот, что у человека после экстирпации селезенки исчезает желтуха, державшаяся до того годами? Подобные клинические факты, а также данные гистологического изучения печени и селезенки при гомолитических желтухах и все клинические симптомы в этих случаях говорят, что Kuрfеr’овские клетки не только фильтр у ворот печени“, и что селезенка не только „могила для эритроцитов“, а что это—органы, принимающие активное участие в обмене гэмоглобина в организме. Во всяком случае надо думать, что роль ретикуло-эндотелиальной системы в образовании желчных пигментов несомненна, хотя принадлежит-ли ей главная роль, или ей нужно отвести в этом процессе лишь незначительное место, этот вопрос, по-видимому, нельзя еще считать окончательно решенным. Если со стороны школы Аsсhоffʹa имеется некоторая переоценка роли ретикуло-эндотелиального аппарата, то другая сторона, несомненно, недооценивает значение последнего.

Учение о роли ретикуло-эндотелиального аппарата при желтухе и о блокаде его вызвало попытки ввести метод блокады в терапию. Однако применение колларгола при пернициозной аномии и гемолитической желтухе не дало определенных результатов. На основании того, что мы теперь знаем, этого, однако, и нельзя ожидать.

Возник, далее, вопрос, можно ли вообще экспериментальные наблюдения относительно блокады ретикуло-эндотелиального аппарата переносить на людей. Eppinger очень демонстративными опытами показал, что это возможно: впрыскивая умирающим больным внутривенно ferrum oxydatum saccharatum в растворе и исследуя органы post mortem, он убедился в накоплении железа в клетках ретикуло-эндотелиального аппарата и даже мог сделать определенные выводы относительно функциональной способности пораженных болезнью и незатронутых органов. Nissen, в Мюнхенской Хирургической клинике, также имел случай убедиться, при исследовании органов ракового больного, получавшего с другой целью внутривенно Isaminblau, в интравитальной окраске ретикуло-эндотелиальной системы. Эти наблюдения достаточно убедительно говорят, что в человеческом организме ретикуло-эндотелиальнаа система способна к тем же реакциям, как и в условиях эксперимента.

На основании литературных данных и собственных наблюдений мы приходим к следующим заключениям: 1) существование двух разновидностей билирубина (с прямой и непрямой реакцией) нужно считать доказанным; 2) взгляды Hymans v. d. Bergh’a и Aschоffʹa на возможность гепатогенной желтухи вполне согласуются с клиническими фактами; 3) реакция Hymans v.d. Berghʹa на билирубин представляет собой ценный диагностический метод для клиники.

¹) Для прямой реакции смешивают равные количества кровяной сыворотки и диазореактива Еhrlісhа; в случае положительной реакции смесь немедленно окрашивается в фиолетово-красный цвет. В качестве контроля применяется смесь из равных количеств сыворотки и дестиллированной воды. Для непрямой реакции смешивают 0, 5 к с. сыворотки н 1,0 к. с. 96° алкоголя; смесь центрифугируется, после чего к 1 к. с. прозрачной жидкости прибавляют 0.25 к. с. Реактива. Во избежание гэмолиза крови, который мешает реакции, необходимо брать кровь из вены сухим шприцем с сухой иглой и выливать кровь из шприца также в сухую пробирку.