To the chemotherapy of relapsing fever

Abstract

Beginning in 1919, we began to use salvarsan preparations in one of the hospitals in Kazan for relapsing typhus. Patients usually came to us on the 3rd-4th day of the 1st attack or in apyrexia, between the 1st and 2nd attacks. Immediately upon admission, blood was taken from each patient and, in case of a bacteriologically positive result, the patient received an infusion of salvarsan.

Full Text

В 1909 г. Hata опубликовал свои экспериментальные данные по вопросу о лечении препаратами мышьяка спириллезов животных, и эти работы, вышедшие из Института Еhrlісh’a, положили начало новому направлению в терапии спирохэтозов—хэмотерапии. Уже в 1910 г. были сделаны первые попытки лечения сальварсан ном возвратного тифа: по предложению Еhrlісhʹ а Иверсен в Петрограде применил в 58 сл. этой болезни сальварсан, после чего в России появился целый ряд работ по вопросу о сальварса-нотерапии рекуррента (Ремизов, Смирнов и мн. др.). Результаты, полученные различными авторами в новейшее время, можно назвать в полном смысле слова блестящими,—в среднем излечение больных было получено в 90% всех случаев возвратного тифа.

Начиная с 1919 года, мы стали применять в одном из госпиталей Казани препараты сальварсана при возвратном тифе. Больные обычно поступали к нам на 3—4-й день 1-го приступа или в апирексии, между 1-ми 2-м приступом. Тотчас же по поступлении у каждого больного бралась кровь, и, в случае бактериологически положительного установленного результата, больной получал вливание сальварсана.

Мы остановились на дозе 0,6 неосальварсана или новоарсено-бензола, что соответствует приблизительно 0,15 на пуд веса больного. Меньшие дозы, напр., 0,45, давали бактериоскопически установленные рецидивы, правда, в небольшом % случаев. Как правило, доза 0,6, введенная в разгаре приступа, купировала последний втечении 12—24 ч. Т° после вливания обычно поднималась на 1°—1½^°, достигая в некоторых случаях до 41,8°, затем через 12—20 ч. падала до нормальных или даже, еще чаще, субнормальных цифр, обыкновенно с проливным потом. Пульс соответствовал температуре, а после падения последней наблюдалась брадикардия. Кроме обычного под’ема t° после вливания сальварсана в 60% не наблюдалось никакой реакции, в остальных же случаях было отмечено резкое ожесточение суб’ективных ощущений, понос, рвота, каковые явления исчезали после падения t°. В небольшом % случаев мы наблюдали реакцию и в самый момент введения сальварсана. Вот 2 примера этого рода:

1. Больной К., поступил 2/ХІ 20 г. на 3-й день 1-го приступа. В крови спирохэты Обѳрмѳйера. Вливание 0,6 неосальварсана в локтевую вену. Во время вливания потеря сознания, покраснение лица, ин’екция кон’юктив, отеки век и губ, дыхание глубокое, замедленное. Через несколько минут сознание вернулось, и все явления постепенно исчезли. Больной жаловался на головную боль, боль в затылке и рвущие боли в пояснице. Вечером в тот же день упорная рвота, понос. На следующие утро падение температуры, в дальнейшем обычное течение.
2. Больная К., поступила на 2-й день 1-го приступа. В крови спирохэты. 0.6 неосальварсана. Во время вливания отек век, губ, глубокое дыхание, пульс нитевидный, тоны сердца глухи, сознание затемнено. Через несколько минут прояснение сознания, отек лица постепенно исчез. Падение температуры через 20 часов. На 3-й день после вливания под’ем температуры до 37,8; одновременно на обоих руках и ногах появилась симметричная высыпь, напоминавшая по своему характеру крапивницу. Сыпь сопровождалась сильным зудом. Были также головная боль и эритематозная ангина. Через 2 дня все явления исчезли, но температура продолжала быть субфебрильной. Через 10 дней после вливания опять отек лица, сильная боль в затылке, затемненное сознание. Полное выздоровление наступило только через 2 недели.

В обоих этих случаях дело, по-видимому, шло о так наз. Oxyd-reaction. В частности, в I случае имело место образование Salvar-sanoxyd’a in vitro. Дело в том, что здесь был значительный промежуток между временем приготовления препарата и, моментом вливания, а, как экспериментально показал Castelli, токсичность раствора неосальварсана уже после 10-минутного пребывания era на воздухе увеличивается вдвое.

Во II случае было образование Salvarsanoxyd’a m vivo. Еще в 1912 г. Stühmеr обратил внимание на поразительное сходство между сальварсановой экзантемой и так наз. сывороточной болезнью и тогда же предположил участие в этом процессе белковых тел. По его мнению, интактный сальварсан, циркулируя в крови, превращается в Salvarsanoxyd, который, соединяясь с белками плазмы, образует Oxydtoxin. Понятно,— говорит Stühmer,—что встречаются люди, которые бывают особенно чувствительны к этому токсину, и они реагируют теми же явлениями, какие мы наблюдаем при сывороточной болезни с ее экзантемами, температурными колебаниями Я и растройством вазомоторов. В 1912 г. Stühmer’y удалось выделить Salvarsanoxyd, а в 1917 г. он выделил из крови больных, получивших вливание сальварсана, и белковое тело, о котором упоминалось выше.

Оба наши случая целиком укладываются в рамки такого толкования. Впрочем надо заметить, что далеко не все авторы согласны в понимании этого вазомоторного симптомокомлекса. Так, Ивашенцев впервые выдвинул для объяснения его анафилактоидную теорию, хотя против такого объяснения говорят случаи, где, как это было и у нас, эти явления наблюдались при первом же вливании сальварсана. Наблюдая, как обостряются неспецифические процессы после вливания сальварсана, Almkvist пришел к выводу, что, во-первых, сальварсан приобретает органотропные свойства по отношению к больным органам, во-вторых, в присутствии микробов токсичность его повышается (учение о скрытом микробизме). Lube выступил с теорией разряда, согласно которой все побочные действия сальварсана об’ясняются недостаточной обезвреживающей деятельностью печени. Наконец, Кричевский об’ясняет разбираемый вазомоторный симптомокомплекс, как результат физико-химических изменений в плазме. Так или иначе, но отек век и губ, понос, рвота—образуют острый вазодилятаторный синдром, с которым на практике, хотя и редко, но все же приходится сталкиваться. Практически Stühmer советует в подобных случаях 1) прекратить вливание, 2) ввести под кожу супрарепин 1:1000, 3) дать внутрь bolus alba.

Бактериоскопически установленные рецидивы имели у нас место после вливания новоарсенобензола в 4,3% случаев, а в 10,7%—лишь клинические рецидивы, где, несмотря на ежедневные исследования крови, не удавалось обнаружить спирохэт. Далее, в 4,9% случаев мы имели повышения t°, об’яснение которым находили в присоединившейся инфекции (сыпной тиф, ангина, лимфаденит). В 4,4% случаях, где температурные колебания были незначительны (37,2°—37,4°), причина их осталась для нас неясной; если отнести все эти случаи к случаям с положительным результатом, те общее число последних после вливания новоарсенобензола будет равняться 85%. Такие же приблизительно цифры получили мы и с неосальварсаном.

В 1922 г. мною совместно с д-ром Кругловым производились, в Казанском Военном Госпитале, вливания неосальварсана во время первой апирексии.

В этих наблюдениях над больными, получавшими сальварсан во время апирексии, необходимо подчеркнуть отсутствие бактериоскопически установленных рецидивов. В 8 сл. мы имели рецидивы, но лишь клинические, протекавшие легко, носившие определенно рудиментарный характер и не зависевшие от дня апирексии, в который производилось вливание. Характерной чертой вливаний во время апирексии является также полное отсутствие реакции со стороны организма на введение препарата.

Наибольший процент рецидивов падал у нас на случаи вливаний препарата во время приступа. Как объяснить эти рецидивы? Некоторые авторы объясняют их недостаточной дозировкой средства, другие—индивидуальными особенностями случая и наличием особых форм спирохэт, особенно стойких по отношению к сальварсану. Еще Hatа, указывая на заражение крыс путем прививки эмульсии из органов, взятых во время апирексии, предположил существование при возвратном тифе спорообразных гранул. В новейшее время Марциновский в своей работе о персидском возвратном тифе указывает на исследование Leischmann’a, который наблюдал, что спирохэты держатся в желудке клеща до 10-го дня, затем у них появляются боковые, реже концевые выступы, содержащие одно или несколько ядер хроматина. В дальнейшем эти зерна распадаются на более мелкие хроматиновые глыбки, имеющие вид кокков или палочек. Kochʹy и Carter’y с помощью жидкости мальпигиевых трубочек Ornithodorus moubata, содержащих упомянутые хроматиповые зерна, удавалось привить возвратный тиф животным. Мало того, если инфицированных клещей, не содержащих спирохэт, держать втечении 10 дней при температуре 34°, то в мальцигиевых трубочках клещей появляются спирохэты.

Все эти факты, наряду с клиническими особенностями возвратного тифа, с значительной степенью вероятности говорят за циклический характер развития спирохэт и заставляют предполагать существование особых форм их, морфологически отличающихся от обыкновенных спирохэт.

Розенберг на основании изучения форм спирохэт в крови, во внутренних органах и в переносчиках устанавливает 8 основных типа этих микроорганизмов: мужские, женские и аутогамные спирохэты. Первые 2 рода подвергаются действию агглютинирующей и спирохэтоцидной сыворотки и быстро погибают, аутогамные же оказываются более устойчивыми против этого рода воздействия. Так как возвраты приступов обусловливаются наличностью аутогамных форм, то рецидивы после вливания, по мнению Розенберга, обусловливаются приобретаемой некоторыми аутогамами сопротивляемостью в отношении сальварсана. С этой тачки зрения становится совершенно понятным, почему наибольший % рецидивов падает на случаи вливания во время приступа: при этом сальварсан расходуется и на половые формы спирохэт, тогда как при вливаниях во время апирексии он целиком идет на связывание аутогамных форм.

По мнению Пацианского рецидивы обусловливаются двойной инфекцией (аналогия с малярией). Разумеется, применяя сальварсанотерапию при возвратном тифе, мы считались с обычными противопоказаниями к этому методу лечения. Наш опыт заставляет, однако, пересмотреть этот вопрос и расширить группу противопоказаний. Прежде всего мы должны высказаться против вливании при смешанной инфекции (сыпной и возвратный тиф): в нашем материале имеется 10 случаев вливаний при такой инфекции, причем в 6 из них, после обычного падения t°, она затем поднималась до прежних цифр, и дальнейшее течениие тифа было тяжелым, а в 4 случаях после вливания наступила даже смерть (на 2-й, 4-й, 6-й и 7-й день после вливания). Мы не думаем приписывать смертельного исхода в этих случаях действию препарата, но ухудшение в течении основной инфекции сальварсан мог произвести, и вот почему:

Патолого-анатомически сыпной тиф есть в сущности заболевание мелких, сосудов, главным образом сосудов мозга и кожи,—заболевание, при котором имеет место мелкоклеточковая инфильтрация вокруг сосудов и изменение самых стенок последних, именно, гиалинизация их. Клинически сыпной тиф протекает под знаком низкого кровяного давления, и все усилия центрального и периферического сердца направлены к поддержанию его на должной высоте; сальварсан же, согласно исследованию Süsskind’a, понижает кровяное давление, действуя на мускулатуру сосудов, а может быть, и на центральную нервную систему. Свенсен, систематически измерявший кровяное давление у возвратно-тифозных больных, констатировал у них, как правило, стойкое понижение кровяного давления, доходившее в некоторых случаях до 70 мил. ртутного столба. Лебедев нашел, что сальварсан оказывает органотропное действие на измененные сосуды. Все эти обстоятельства заставляют нас категорически отказаться от применения сальварсана при сыпном тифе (resp. при смешанных с ним формах возвратного тифа).

Носовые кровотечения при общем плохом состоянии также противопоказуют применение сальварсана. Для иллюстрации этого приведу следующий пример:

Больной Д., поступил в Госпиталь на 4-й день 1-го приступа. Спирохэты найдены. Приступ протекал бурно, с обильными носовыми кровотечениями и малым пульсом. Введено 0,6 неосальварсана в вену. Через 20 часов после вливания смерть. При вскрытии найдено: t. recurrens, hyperplasia acuta lienis et infarctus recentes lienis_, hyperaemia venosa pulmonum, infiltratio adiposa hepatis, myocarditis acuta, anaemia universalis, haemorrhagia in tractu intestinali.

Осложнение возвратного тифа крупозным воспалением легких также служит противопоказанием к применению сальварсана.

Больной А., поступил на 3-й день 2-го приступа. При исследовании, кроме возвратного тифа, была констатирована pneumonia crouposa dextra. Сделано вливание неосальварсана в обычной дозе. Exitus letalis через 26 часов, Epicrisis: t. recurrens, pneumonia crouposa dextra totalis, oedema pulmonis sinistri, degeneratio parenchymatosa renum et hyperaemia venosa, enterocolitis.

Осложнение возвратного тифа желтухой является несомненным противопоказанием.

Больной Н., поступил на 3-й день 2-го приступа с резко выраженной желтухой. Через 30 часов после вливания неосальварсана exitus letalis. При вскрытии найдено: t. recurrens, hyperplasia acuta et necrosis lienis, oedema pulmonum, atrophia fusca myocardii, atero-matosis acuta, degeneratio parenchymatöse hepatis et renum, icterus universalis, gangraena nasi.

Как известно, в печени сальварсан задерживается и обезвреживается, причем еще долгое время после вливания в ней можно обнаружить следы мышьяка. Если функция печени почему-либо нарушена, как это и имеет чаще всего место при желтухах, то способность печени разрушать яды понижается, и токсичность сальварсана, следовательно, повышается. В литературе последнего времени имеются многочисленные указания на то, что сальварсан при болезнях печени приводит к ухудшению основного процесса до острой желтой атрофии включительно. Все эти соображения заставляют нас в случаях, осложненных желтухой, воздерживаться от вливаний.

Не останавливаясь далее на обычных противопоказаниях, каковы напр., нефрит, декомпенсация сердца и пр., я хотел-бы в заключение привести слова Ehrlieh’а: „Не применяйте сальварсана там, где Вы не станете применять хлороформа“.                                                                                    

Выводы: 1) Неосальварсан (новоарсенобензол) представляет специфическое средство против возвратного тифа, причем применять его следует в дозе 0,6 — 0,75, а еще лучше—из расчета 0,15 на пуд веса. 2) Вливание сальварсана необходимо производить в начале приступа или во время апирексии, причем день вливания во время апирексии безразличен. 3) Вливания во время апирексии имеют большие преимущества: а) полное отсутствие реакции на введение сальварсана, б) возможность легко исключить смешанную инфекцию. 4) К обычным противопоказаниям к вливанию сальварсана следует прибавить смешанную инфекцию (сыпной тиф), носовые кровотечения, крупозное воспаление легких и желтуху.