Schwarzman's phenomenon caused by concomitant flora in tuberculosis animals

Abstract

The presence of concomitant bacterial flora in the deep parts of the lung tissue, in pneumonic foci, and sometimes in the blood in chronic pulmonary tuberculosis can be considered proven, but this is not yet proof of the participation of this microflora in the pathogenesis of the process. The issue remains controversial, despite its many-sided study.

Full Text

Наличие сопутствующей бактериальной флоры¹⁾ в глубоких отделах легочной ткани, в пневмонических очагах, а иногда и в крови при хроническом легочном туберкулезе можно считать доказанным, но это еще не является доказательством участия этой микрофлоры в патогенезе процесса. Вопрос остается спорным, несмотря на разностороннее его изучение.

Среди других методов исследования для выяснения этого вопроса проводилось также изучение реактивности туберкулезного организма в отношении микробов сопутствующей флоры. Воздействие этих микробов изучалось путем последующей экспериментальной реинфекции туберкулезных животных, а также путем применения кожных проб. Ряд авторов, как, например, Ремер, Миркоби, Билинг и Дельрихс, Мастбаум, Микелацци, Хмельницкий и др. отмечает повышенную чувствительность зараженных туберкулезом животных и туберкулезных больных к некоторым из этих микробов. Эти данные совпадают с наблюдениями Вейсфеллера над неспецифическим феноменом Коха, который он трактует как явление гетероаллергии.

В противоположность этому Цехновицер отмечает пониженную реактивность туберкулезных кроликов к кожной пробе на фильтрат кишечной палочки. Драбкина и Гуфельд тоже наблюдали в кожной пробе повышенную реактивность туберкулезных больных к фильтратам кишечной палочки, п. Фридлендера и пониженную реактивность в отношении фильтратов палочки Пфейффера и стрептококка.

После того, как был описан феномен Санарелли—Шварцмана, начался ряд попыток и этим путем исследовать реактивность туберкулезных животных к микробам сопутствующей флоры.

Феномен Шварцмана заключается в следующем: кролику вводят внутрикожно фильтрат культуры некоторых бактерий (кишечной палочки, менингококка и др.); через 20—48 часов следует внутривенная инъекция того же или другого активного фильтрата Шварцмана; после этого в месте внутрикожной инъекции быстро развивается тяжелое воспаление геморрагически-некротического характера.

Таким образом в этом феномене была выявлена токсичность микробных видов, ранее считавшихся нетоксичными при кожных пробах. Этот факт, а также и то, что феномен был получен не только на коже, но и в других органах в связи с не специфичностью феномена, возбудили мысль о том, что, возможно, действие микробов смешанной инфекции в туберкулезном организме происходит по типу феномена Шварцмана. Можно предположить, что массовое попадание некоторых токсических продуктов, например, кишечной палочки, палочки Пфейффера в ток крови туберкулезного больного вызывает тяжелое геморрагическое воспаление в месте какого-либо туберкулезного очага. Или, наоборот, продукты туберкулезной палочки, циркулирующие в крови, вызывают соответственные нарушения в участке, подготовленном сопутствующей микрофлорой.

Феномен может быть также получен, если в качестве разрешающей инъекции интравенозно вводится смесь какого-либо антигена с антителом, например, лошадиная сыворотка с антисывороткой.

При взаимодействии нескольких инфекций возможна такая ситуация и в живом организме. Так, например, теоретически можно допустить такую возможность: туберкулезный больной заболевает пневмонией, выздоровление сопровождается накоплением антител против пневмококка; через некоторое время в организм этого больного снова попадают пневмококки, либо пневмококки остаются в организме, выделяя некоторое количество специфических токсинов. Токсины (антиген) вместе с антителами, приобретенными раньше, образуют в крови флокулят, который является как бы разрешающим в феномене Шварцмана фактором и вызывает геморрагически-некротическое воспаление в ранимом участке латентного до этого туберкулезного очага.

Таким образом феномен Шварцмана дает нам гипотезу о возможном взаимодействии сопутствующей микрофлоры и специфической инфекции в туберкулезном организме.

На пути экспериментальной проверки этой гипотезы собран ряд данных, несколько подкрепляющих ее.

Шварцман показал активность туберкулина и фильтрата туберкулезных культур в его феномене, а именно в условиях совместного действия с другим активным фильтратом. Так, феномен можно вызвать, если внутрикожно ввести туберкулезный фильтрат, а внутривенно какой-либо другой активный фильтрат. Или, наоборот, при обработке кожи тифозным или менингококковым фильтратом можно вызвать феномен внутривенной инъекцией туберкулезного фильтрата (последнее нерегулярно). В опытах Фрейнда туберкулиновая реакция у туберкулезных свинок превращается в геморрагическую (аналогично феномену Шварцмана), если впрыснуть свинке интраваскулярно активный фильтрат кишечной палочки, тифозный или менингококковый. Те же данные на кроликах получил П. Бордэ.

Учитывая иногда и самостоятельный геморрагический характер туберкулиновой пробы, Бордэ полагает, что продукты туберкулезных микробов, находящиеся в организме, действуют как разрешающая инъекция в феномене Шварцмана на кожное введение фильтрата кишечной палочки и, наоборот, интравенозная инъекция этого фильтрата вызывает геморагические нарушения в местах, подготовленных туберкулезной палочкой.

В эксперименте, близком к феномену Шварцмана, Бордэ показал, что при внутривенной реинъекции убитой культуры кишечной палочки морским свинкам, зараженным BCG, свинки быстро гибнут при явлениях гиперемии и тяжелых геморрагий кишечного тракта и сальника, особенно в местах скопления BCG (феномен Бордэ).

Мазур впрыскивал кролику внутривенно культуру туберкулезной палочки, а на следующий день вводил внутривенно фильтрат кишечной палочки. Через 48 часов наступала гибель животного при явлениях генерализованного феномена Санарелли- Шварцмана (кровоизлияния в легких, геморрагии по ходу кишечника, кровянистый эксудат в полости брюшины и т. д.). Оригинальный феномен Шварцмана у туберкулезных свинок Ватанебе и Миссуми вызывали рядом бактериальных культур.

С другой стороны, Миккелацци считает, что у туберкулезных кроликов феномен Шварцмана, сравнительно со здоровыми, ослаблен. В последних стадиях процесса кролик становится ареактивным к феномену, выявляя общую повышенную чувствительность к фильтрату кишечной палочки.

Мы испробовали в оригинальном эксперименте Шварцмана параллельно на туберкулезных и здоровых кроликах 9 штаммов бактерий, выделенных от больных туберкулезом и инфлуэнцей, как-то: стафилококк, стрептококк, 2 штамма диплострептококка, 1 штамм диплококка, атипический пневмококк (непатогенный, по-видимому из группы х, 2 штамма палочки инфлюэнцы, Streptococcus viridans ²⁾. Кроме того, был испробован фильтрат кишечной палочки. Фильтраты готовились по методу Шварцмана из 6—7-дневных бульонных культур, либо из смывов физиологическим раствором 1—2-дневных агаровых культур. Каждый фильтрат был испробован на его активность при местном и общем действии, то есть, в качестве фактора, подготавливающего кожу и фактора, вызывающего феномен Шварцмана. Каждый фильтрат был испытан на 15—30 здоровых и таком же количестве туберкулезных кроликов. Фильтрат кишечной палочки—больше чем на 100 животных.

Фильтрат кишечной палочки использовался одновременно также как контрольный на реактивность в феномене Шварцмана (так как некоторые кролики при обычной дозировке в феномене Шварцмана ареактивны).

При воспроизведении феномена Шварцмана попутно учитывались и первичные реакции подопытных животных на внутрикожное введение наших фильтратов. При этом наблюдалась повышенная реактивность туберкулезных кроликов только в отношении фильтрата пневмококка, неактивного в феномене Шварцмана, и фильтрата кишечной палочки. В отдельных случаях туберкулезные кролики давали на первичное введение фильтрата культуры пневмококка очень сильные реакции, иногда даже геморрагического типа легкой реакции Шварцмана; здоровые же почти во всех случаях не реагировали совсем.

Такие же легкие геморагические реакции в единичных случаях и часто резкую гиперемию и инфильтрацию давали туберкулезные животные и на внутрикожное введение фильтрата кишечной палочки. Впрочем, и здоровые животные большей частью дают на этот фильтрат явную реакцию в виде гиперемии и инфильтрации.

Феномен Шварцмана можно было вызвать фильтратами п. Фридлендера, п. инфлуэнцы и кишечной палочки. Остальные испробованные нами фильтраты кокковой микрофлоры туберкулезного больного оказались неактивными в феномене Шварцмана и у здоровых, и у больных кроликов. При этом на активные фильтраты кишечной палочки, палочки Фридлендера и п. инфлюэнцы туберкулезные кролики реагировали несколько сильнее, чем здоровые.

При подготовке кожи фильтратом палочки Фридлендера положительные реакции Шварцмана были чаще и резче выражены, чем у здоровых, независимо от того, вызывался ли феномен внутривенной инъекцией фильтрата Фридлендера или кишечной палочки.

При этом наблюдалось некоторое соответствие интенсивности местной реакции в феномене Шварцмана на фильтрат п. Фридлендера и общего состояния животного. Так, например, из 2-х животных одной партии заражения кролик, весом в 2760 г дал слабую реакцию Шварцмана в месте подготовки фильтратом п. Фридлендера, а 2-й, весом в 1400 г—сильную реакцию. При этом в контрольных участках, подготовленных фильтратом кишечной палочки, у обоих развился сильный феномен. Здоровый кролик, у которого феномен вызывался одновременно, дал резкоположительную реакцию на фильтрат кишечной палочки и отрицательную—в месте инъекции фильтрата культуры палочки Фридлендера.

При интрадермальной подготовке фильтратом палочки инфлуэнцы туберкулезные кролики также дают более регулярные и сильные реакции Шварцмана, чем здоровые. Помимо этого, больные животные обнаруживают большую чувствительность к данному фильтрату, как к разрешающему фактору. Так, из 3 здоровых кроликов, у которых была сделана попытка вызвать феномен Шварцмана внутривенной реинъекцией фильтрата палочки инфлуэнцы в дозе 1,0 см3 на килограмм веса, ни один не реагировал, а трое туберкулезных ответили на введение того же фильтрата в той же дозировке сильным феноменом Шварцмана (в месте подготовки фильтратом кишечной палочки). При этом два кролика на следующий день погибли при явлениях генерализованного феномена Санарелли-Шварцмана.

В отношении фильтрата кишечной палочки наблюдается также наряду с достаточно высокой чувствительностью здоровых животных несколько большая степень реактивности туберкулезных. Так, применявшаяся нами дозировка по 2,0 см3 фильтрата на килограмм веса у здоровых животных давала у туберкулезных большой процент смертности: у них оказалась достаточной дозировка в 1,5 см3 на килограмм веса.

Попутно нужно отметить, что при гибели кроликов после внутривенной реинъекции фильтратов культур кишечной палочки, палочки Фридлендера и палочки инфлуэнцы наблюдались застои и геморрагии в легких, иногда в кишечнике и др. органах. У туберкулезных кроликов, зараженных внутрибрюшинно, отмечалось также резкое расширение сосудов брыжжейки и резкая гиперемия вокруг холодного абсцесса на брюшине в месте заражения.

В связи с выявившейся тенденцией к большей чувствительности туберкулезных кроликов, чем здоровых к фильтрату палочки Фридлендера, мы сделали попытку воспроизвести феномен в месте интрадермального введения туберкулина внутривенной реинъекцией этого фильтрата. Проба была проведена, соответственно опытам П. Бордэ, с геморрагической трансформацией туберкулиновой пробы путем внутривенной реинъекции фильтрата кишечной палочки. В ряде случаев (8 из 14) была получена геморрагическая трансформация туберкулиновой пробы путем интравенозной реинъекции фильтрата палочки Фридлендера. Для контроля нескольким кроликам была снова проделана туберкулиновая кожная проба и введен интравенозно стафилококковый фильтрат, неактивный в феномене Шварцмана. Ни у одного из них никакого оживления пробы в результате внутривенной реинъекции не наблюдалось.

Таким образом, наряду с наличием ряда микробов, к которым туберкулезный организм не выявляет повышенной чувствительности, есть другие, по отношению к которым такая повышенная чувствительность наблюдается. Следовательно, можно думать о выборочной гетероаллергического типа повышенной чувствительности, которую туберкулезные животные выявляют к токсинам сопутствующей флоры, в зависимости от вида микробов (например, кишечная палочка, палочка Фридлендера, палочка инфлуэнцы).

Возможно, что это повышение реактивности туберкулезных животных к палочке Фридлендера следует сопоставить с некоторыми клиническими данными. Проф. Штуцер, например, приводит истории болезни туберкулезных больных, у которых палочка Фридлендера была найдена в мокроте почти в чистой культуре. В одном случае он считает очевидной ее роль, как возбудителя хронического бронхита. Лечение автовакциной пневмобациллы дало положительные результаты.

Клинические данные в отношении инфлуэнцы и туберкулеза говорят о том, что если больные с латентно протекающим туберкулезом заболевают инфлуэнцей, то у них наблюдаются иногда инфильтрации в области легких, кровохарканья.

Таким образом, можно предположить, что токсины некоторых микробных видов иногда аггравируют местные проявления туберкулезного происхождения.

О возможности нарушений, вызванных смешанной инфекцией в туберкулезном организме, несколько напоминающих по типу феномен Шварцмана, высказывались еще Кох и Ортнер. Потом эти предположения оставили. Однако последние данные о феномене Шварцмана, в частности опыты Бониваленского, Бермана и Угрюмова, которые вызвали в легких воспалительные изменения в опыте, напоминающем феномен Шварцмана, снова обращают внимание на возможность таких нарушений. В пользу гипотезы о том, что механизм действия некоторых микробов (именно: палочки Фридлендера, палочки инфлюэнцы и кишечной палочки) может идти в туберкулезном организме по типу феномена Шварцмана, говорят следующие данные: повышение чувствительности к продуктам этих микробов в феномене Шварцмана, оживление туберкулезных очагов после интравенозного введения этих фильтратов, которое мы наблюдали на примере появления гиперемии вокруг холодного абсцесса в месте заражения животных.

Об этом же говорит возможность геморрагической трансформации туберкулиновой пробы при внутривенной реинъекции фильтрата кишечной палочки и палочки Фридлендера, то-есть в условиях феномена Шварцмана.

¹ Работа в подробном виде с протокольными материалами печатается в сборнике работ Киевского тубинститута.

² Культуры сопутствующей микрофлоры были выделены д-ром Розенфельд, частично доц. Драбкиной из мокроты больных Киевского туберкулезного ин­ститута, промытой по Кох-Китасатто; палочка инфлуэнцы выделена д-ром Вайн­бергом (Киевский микробиологический институт им. Заболотного) у больных инфлуэнцей. Streptococcus viridans также выделен у больных инфлуэнцей.