Респираторный эпителий и гиперреактивность дыхательных путей

Полный текст

Основным и обязательным звеном патогенеза бронхиальной астмы (БА) является гиперреактивность бронхов. Анализ причин, приводящих к ее формированию у больных БА, позволил разделить их на две большие группы: 1) факторы внешней среды, аллергизи рующие больного и изменяющие реактивность бронхов; 2) факторы внешней среды, влияющие непосредственно на бронхи с возникновением в последующем изменений реактивности (химические и механические ирританты, физические и метеорологические факторы).
По особенностям биологического действия факторы внешней среды, приводящие к изменениям функционального состояния бронхов, могут быть условно разделены на три группы/ 1) неинфекционные (атопические аллергены); 2) инфекционные агенты; 3) химические и механические раздражители, физические воздействия [5]. К атопическим аллергенам относят бытовые, эпидермальные, пыльцевые, пищевые и промышленные [1], вызывающие атопическую астму у лиц с аллергической предрасположенностью. Среди инфекционных агентов особое место занимают вирусы, так как одной из наиболее частых причин изменения реакций бронхов является вирусная инфекция дыхательных путей, приводящая к выраженному повышению реактивности бронхов к гистамину и метахолину не только у больных БА, но и у здоровых [5].
К факторам внешней среды, изменяющим реактивность бронхов, относятся различные соединения, загрязняющие воздух: озон, диоксид серы, диоксид азота и др. К подобным поллютантам причисляют также уголь, сажу, деготь, оксиды железа, алюминия, кремния, сульфаты, фосфаты и различные органические соединения.
Гиперреактивность бронхов у больных БА в значительной степени зависит от увеличения возбудимости рецепторов бронхов по отношению к самым различным раздражителям. Среди этих рецепторов особое значение имеют ирритантные рецепторы блуждающих нервов, возбуждающихся от самых разных причин: перемещения воздуха в воздухоносных путях, различных раздражителей (ацетилхолина, гистамина, аммиака) и др.
Одной из причин гиперреактивности бронхов при БА может быть снижение чувствительности адренорецепторов, которая объясняется не только воздействием p-стимуляторов, но и другими причинами. Исследование препаратов изолированных бронхов больных БА выявило снижение р-адренергической функции бронхов, вызванное, вероятно, передозировкой симпатомиметиков или какими либо патогенными факторами. Это согласуется с данными об уменьшении числа р-адрено рецепторов на лейкоцитах, полученных от больных БА f5].
Нервная регуляция тонуса гладких мышц (ГМ) дыхательных путей осуществляется адренергической, холинергической и недавно описанной неадренергической, нехолинергической нервной системой [8]. Неадренергические ингибирующие нервы вызывают расслабление ГМ бронхов, нейропередатчиками которых предполагаются пуриновые нуклеотиды. Нехолинергические возбуждающие нервы ведут к сокращению ГМ бронхов у морских свинок [8], где нейропередатчиком является вещество Р. В легких найден целый ряд нейропептидов: вазоактивный кишечный пептид, пептид гистидин-изолейцин, вещество Р, тахикинины, кальцитониносвобождающий пептид, нейропептид У, галанин, гастриносвобождаю щий пептид. Эти протеины влияют на тонус ГМ дыхательных путей и сосудов, секрецию слизи в легких. Они могут действовать как тонкие регуляторы при физиологических состояниях, но при таких воспалительных заболеваниях, как астма, могут играть патогенетическую роль, вносить дисбаланс в бронхомоторный тонус.
Роль повреждения эпителия в гиперреактивности бронхов. Одним из механизмов формирования измененной реактивности бронхов является повреждение эпителия бронхов. Ингаляция озона, хронический воспалительный инфекционный и аллергический процессы в бронхах сопровождаются повреждением эпителия бронхов, что способствует действию гистамина, ацетилхолина и других биологически активных веществ к воспринимающим рецепторам бронхов и ГМ.
Повреждение эпителия может как бы «обнажать» ирритантные рецепторы блуждающего нерва с последующим бронхоспазмом и развитием гиперреактивности бронхов. Деструкция эпителия, кроме того, вызывает гипер| реактивность дыхательных путей из-за увеличения проницаемости слизистой оболочки бронхов, в результате этого ингалируемые вещества, особенно крупные частицы (аллергены), в повышенных концентрациях могут достигать клеток-мишеней (сенсорные нервные окончания, тучные клетки, ГМ и др.).
В связи с достижениями последних десятилетий в определении значения эндотелиальных тканей в поддержании нормального функционирования различных органов весьма актуально изучение роли эндотелия (эпителия) воздухоносных путей в обеспечении их гомеостаза.
Известно, пто фундаментом патогенеза астмы являются гиперреактивность ГМ бронхов и бронхоспазм, которые могут быть связаны с повреждением эпителия дыхательных путей [32]. По аналогии с эндотелием сосудов, роль которого изучается в регуляции сосудистого тонуса [22], респираторный эпителий также стал объектом интенсивных исследований. Известно, что респираторные вирусные инфекции сопровождаются гиперреактивностью бронхов [16] и потерей эпителия [25], что указывает на определенное взаимодействие эпителия и ГМ дыхательных путей.
Данные о взаимосвязи эпителия и подлежащих ГМ дыхательных путей противоречивы. Было предположено [27], что повышение реактивности ГМ дыхательных путей к сокращающим и расслабляющим препаратам после удаления эпителия есть не что иное как устранение барьера для диффузии. Другие ис Iследователи [8, 20, 24] считают, что это связано со снижением выделения эпителием модулирующего (их) фактора (ов). Ослабление барьера диффузии может иметь место при удалении эпителия, но это не объясняет данных [18], когда удаление эпителия не изменяет реактивность ГМ к сальбутамолу, папаверину, аденозину и изопротеренолу в присутствии кортикостерона.
Респираторный эпителий модулирует сокращение ГМ дыхательных путей. Удаление эпителия трахеи повышало реактивность ГМ к таким сокращающим агентам, как агонисты холинорецепторов (гистамин, 5-гидрокситрип тамин) и электрическая стимуляция на дыхательных путях собаки, морской свинки, быка, кролика и человека [8, 20, 23, 38, 39]. Можно предположить, что реактивность ГМ дыхательных путей к стимулам, вызывающим сокращение, может быть снижена одним или более редуцирующими факторами, освобождаемыми от клеток эпителия. Таким образом, удаление эпителия устраняет их ингибирующее действие и повышает реактивность к бронхосуживающим стимулам. Эта ситуация может быть аналогичной при повышении реактивности ГМ сосудов к норадреналину и 5-гидрокситриптамину после удаления эндотелия [11] за счет снятия ингибирующего эффекта эндотелийзависимого расслабляющего фактора.
Получены данные о модулирующей роли эпителия у сенсибилизированных морских свинок [34]. Механическое удаление эпителия дыхательных путей у интактных и сенсибилизированных морских свинок вызывало повышение реактивности трахеи и максимального ответа на гистамин. Наибольшие ответы наблюдались на трахее без эпителия сенсибилизированных животных.
А Есть сведения [13], что жидкость из культуры клеток респираторного эпителия повышает чувствительность ГМ дыхательных путей к гистамину как препаратов трахеи с эпителием, так и без эпителия. Наши исследования in vitro [2] также показали, что удаление эпителия трахеи морских свинок приводит к достоверному повышению реактивности ГМ к гистамину [3].
Удаление эпителия снижает действие веществ, вызывающих расслабление ГМ дыхательных путей. Важное практическое значение имеет исследование эффекта удаления эпителия на силу действия веществ, вызывающих расслабление дыхательных путей. Расслабляющее действие агонистов р-адреноре цепторов — изопреналина, ингибитора фосфодиэстеразы — теофиллина и форсколина — стимулятора аденилниклазы [40] было значительно ниже на препаратах без эпителия, чем на интактных, максимально сокращенных вначале карбохолином [3]. Подобный эффект на реактивность ГМ к изопреналину наблюдали на бронхах собаки [20]. Однако реакция на нитроглицерин при удалении эпителия не изменялась. Таким образом, возможно, что ингибирующий сигнал из клеток эпителия в ответ к изопреналину, форсиолину и теофиллину повышает уровень внутриклеточного аденозин-З7—57-циклического монофосфата (цАМФ).
Методом ауторадиографической идентификации связанного (125J) йодоцианопиндолола показано [23], что клетки эпителия трахеи морской свинки имеют большую плотность p-адренорецепторов, чем ГМ, это совпадает с результатами предыдущих исследований на легких крыс и хорька [7, 44]. Стимуляция p-адренорецепторов дыхательных путей повышает активный транспорт хлорнд-ионов через эпителий трахеи [14] и активность мукоцилиарного клиренса [35]; кроме того, может опосредовать образование фактора, ра ослабляющего ГМ. Вероятно, снижение реактивности ГМ трахеи без эпителия к изопреналину есть результат отсутствия расслабляющего фактора, но не следствие механического повреждения ГМ.
Эпителий бронхов освобождает сильное расслабляющее вещество, которое ингибирует сокращение ГМ не только дыхательных путей, но и сосудов [37]. У морских свинок, но не у собак и кошек, продукты метаболизма арахидоновой кислоты могут участвовать в модулирующей деятельности клеток респираторного эпителия. Медиатором является вырабатываемый эпителием простагландин Е; [42], способный вызывать расслабление ГМ дыхательных путей.
Повреждение эпителия дыхательных путей при бронхиальной астме может сопровождаться гиперреактивностью бронхов к спазмогенным факторам [26]. Дисфункция р-адрено рецепторов имеет место при тяжелой астме [36]. Потеря эпителия бронхов ведет к снижению функции p-адренорецепторов ГМ дыхательных путей при астме. Метаболиты фагоцитарных реакций — супероксиды — также ингибируют функцию р-рецепторов [17].
Инфекции, воспаление как причина повреждения эпителия и гиперреактивности ГМ дыхательных путей. При вирусных поражениях органов дыхания гиперреактивность ГМ дыхательных путей может иметь следующие механизмы [31]:
1) обнажение ирритантных рецепторов и рефлекс бронхоспазма; 2) прямая инфекция верхних и нижних дыхательных путей; 3| изменение адренергической реактивности; 4) IgE-ответ к вирусным антигенам; 5) продукция интерферона.
Вирусная инфекция дыхательного тракта вызывает некроз и слущивание эпителия бронхов [6]. У морских свинок вирусная инфекция повышает реактивность бронхов к гистамину, что предотвращается перевязкой блуждающих нервов [9].
Получены экспериментальные и клинические данные, свидетельствующие о том, что вирусы могут снижать p-адренорецепторную активность гладких мышечных волокон [41] и трансформировать [3-рецепторы в «-рецепторы с присущей для них способностью вызывать бронхосуживающий эффект [5].
При заражении вирусами, которые вызывают обострения астмы, было установлено, что вирус-иидуцированная продукция интерферона лейкоцитами может быть причиной повышенного аллерген или иммуноглобулин Е-опо средованного освобождения гистамина от базофилов [29].
Вызванная вирусом гриппа А продукция интерферона в легочной ткани и дегрануляция легочных тучных клеток были выше у сенсибилизированных мышей, чем у интактных [33]. Вирус гриппа А и интерферон освобождали гистамин из лейкоцитов у здоровых и больных БА, причем у последних значительнее. Ингаляции интерферона провоцировали бронхоспазм и повышали гиперреактивность бронхов у больных с БА.
Имеются данные о гомологичности в последовательности аминокислот вируса гриппа, RSV и других респираторных вирусов с определенными сегментами белков [3-адренорецеп торов и рецепторов клетки для вирусов [12, 31].
С бактериальными эндо и экзотоксинами связан адренергический дисбаланс гладких мышечных волокон, который характеризуется гиперчувствительностыо а-рецепторов, функциональной недостаточностью [3-рецепторов и проявляется повышенной реактивностью и обструкцией бронхов [5]. Ингаляция мышам эндотоксина Н. influenzae приводила к развитию бронхоспазма, индуцированного цитотоксическим действием на клетки эпителия в сочетании с высвобождением биологически активных веществ, формированием воспаления и последующим бронхосуживающим действием.
Продукты, выделяющиеся в ходе фагоцитарных реакций (Н2О2 и Ог), способны вызывать в их непосредственном микроокружении неиммуногенную дегрануляцию тучных клеток, секрецию гистамина и других биологи ски активных веществ, способствующих обструкции бронхов [43].
Особое место занимают механизмы стимуляции выделения медиаторов тучными клетками и базофилами через рецепторы к С3И С5 а компонентам системы комплемента при его активации по классическому и альтернативному путям. В качестве активаторов системы комплемента по альтернативному пути выступают полисахариды бактерий, антигены некоторых видов грибов (плесневых, аспер гилла) и компоненты аллергенов домашней пыли. Образующиеся в процессе альтернативного пути активации Сза—Csa компоненты системы комплемента взаимодействуют с соответствующими рецепторами тучной клетки, приводя в конечном итоге к выделению биологически активных веществ и нарушению проходимости бронхов [4].
Исследования [17] указывают, что Н. influenzae может быть причиной ослабления p-адренорецепторной функции трахеи морской свинки. Ослабление этой функции легких влияет на гиперреактивность дыхательных путей у больных с хроническим астматическим бронхитом.
Слизистая оболочка дыхательных путей морской свинки повреждается большим основным белком эозинофилов (МБР) [21]. Гистологические и ультраструктурные данные
in vitro выявили повреждения эпителия различной степени, зависимые от дозы и времени экспозиции с МБР. Эозинофилы могут быть связаны с повреждением эпителия in vivo при БА, локализуются они перибронхиально в собственной пластинке, эпителии и в просвете бронхов [19]. Исследования на дыхательных путях собаки показало, что клетки эпителия сами являются источником медиаторов воспаления, производных липоксигеназного пути расщепления арахидоновой кислоты [28]. Клетки эпителия дыхательных путей человека в культуре выделяют 15-гидрокси эйкозатетраеновую кислоту, которая потенцирует воспаление и стимулирует хемотаксис клеток воспаления [10]. У больных БА наряду с участками слущенного респираторного эпителия есть места, где реснитчатые клетки отечны, вакуолизированы и часто лишены ресничек, что также нарушает мукоцилиарный клиренс и усугубляет течение болезни [10].
На основании этих знаний предполагается, что повреждение респираторного эпителия или потеря его отражается на реактивности ГМ. дыхательных путей. Эпителий не является просто барьером для диффузии. Потеря эпителия приводит к гиперреактивности ГМ дыхательных путей. Высокая плотность [3-адренорецепторов на респираторном эпителии по сравнению с подлежащими гладкими мышцами также служит одним из факторов повышения реактивности ГМ при потере эпителия. Причинами повреждения и потери эпителия являются воспалительные процессы различной этиологии, где особое место занимают респираторные вирусные инфекции. Воспалительные процессы в эпителии при бронхиальной астме особенно выражены благодаря высокой агрессивности собственных клеток, скорее всего, эозинофилов.
Таким образом, комплексная терапия БА должна быть направлена и на восстановление реактивности бронхов. В нее следует включать мероприятия, способствующие регенерации и восстановлению функций клеток респираторного эпителия, а также средства, которые снижают агрессивность собственных клеток.

Об авторах

И. М. Рахматуллин

Казанский орден Трудового Красного Знамени медицинского института имени С. В. Куратова

Автор, ответственный за переписку.
Email: info@eco-vector.com
Россия

Р. М. Галлямов

Казанский орден Трудового Красного Знамени медицинского института имени С. В. Куратова

Email: info@eco-vector.com
Россия

Р. С. Фассахов

Казанский орден Трудового Красного Знамени медицинского института имени С. В. Куратова

Email: info@eco-vector.com
Россия

Список литературы

Дополнительные файлы