Evaluation of the effectiveness of the therapeutic use of radioactive phosphorus in the clinic of chronic leukemia

Abstract

From a therapeutic clinic (head - prof. L.M. Rakhlin) Kazan Institute for Advanced Medical Studies named after V.I. V. I. Lenin The most common treatment for chronic leukemia is still radiation therapy. Along with X-ray therapy, in recent years, experience has been accumulated in the use of the radioactive isotope of phosphorus - P32 in leukemia. The use of radioactive phosphorus does not require complex equipment and is available from this side.

Full Text

Наиболее распространенным методом лечения хронических лейкозов остается пока лучевая терапия. Наряду с рентгенотерапией, в последние годы накоплен опыт применения радиоактивного изотопа фосфора — Р32 при лейкозах. Применение радиоактивного фосфора не требует сложной аппаратуры и с этой стороны доступно. В литературе уже собран довольно обширный материал по терапевтическому применению радиоактивного фосфора, но единодушия в оценке эффективности этого метода лечения нет. Если одни авторы считают этот вид терапии оправдавшим себя в лечении хронических лейкозов (М. П. Домшлак, А. М. Плешков, Рейнхард и Моор, Е. Н. Можарова и 3. Г. Белугина, В. К. Карнаухов и др.), то другие не видят в нем преимущества перед остальными средствами (А. В. Козлова, В. В. Селехова и др.).
М. А. Виноградская-Езерская, наблюдая при применении Р32 множественные инфаркты селезенки, тромбозы вен нижних конечностей и вен брюшной полости у больных с хроническими лейкозами и эритремией, предостерегает от широкого применения Р32. Наблюдаемые осложнения заставили ее провести экспериментальные исследования для изучения действия Р32 на животных. Автор получила у кроликов не только снижение НЬ, эритроцитов и лейкоцитов в периферической крови, но также гипоплазию и аплазию костного мозга. Через 6—8—14 месяцев все подопытные кролики погибали.
Однако, нельзя согласиться с аналогизированием полученных в эксперименте на здоровых кроликах данных с тем, что имеет место у больных с таким тяжелым заболеванием, как лейкоз.
Применяя в течение более чем трех лет Р32 при хронических лейкозах, мы получили результаты, не позволяющие отбросить этот метод терапии лейкозов.
Под нашим наблюдением находилось 22 больных, из них с лейкемическим миелозом — 17 человек, лимфолейкозами — 5. У 9 из 17 была значительная спленомегалия. Содержание лейкоцитов колебалось от 80000 до 400 000 в 1 мм*. В лейкограмме наблюдался сдвиг до миелобластов (1—5%). Количество зрелых форм не превышало 30— 35%. Со стороны красной крови почти у всех наблюдались умеренная гипохромная анемия, анизоцитоз, пойкилоцитоз.
У 4 наших больных был третий период болезни: содержание лейкоцитов 400 000—500 000 в 1 мм*, в одном случае—700 000. Преобладали молодые формы, количество зрелых лейкоцитов не превышало 15—25%. В красной крови отмечались более значительная анемия, анизоцитоз, пойкилоцитоз, полихромазия.
Давность заболевания до 1 года — у 11 больных, до 3 лет — у 9, свыше 3 лет —у 2 больных. По возрасту больные распределялись следующим образом: до 30 лет — 6 человек, от 40 до 50 лет — 7, от 51 до 60—3, свыше 60 лет —4.
До поступления в стационар двое безуспешно лечились эмбихи- ном, 6 больным применялись повторные курсы рентгенотерапии.
Радиоактивный фосфор назначался в виде двузамещенного фосфата натрия (Na2HPOd) в гипертоническом растворе глюкозы по 1 — 1,5— 2 тС натощак (уд. акт. 1—4—5 тС на 1 мл).
Как мы смогли с самого начала убедиться, доза радиоактивного фосфора должна подбираться строго индивидуально, никакого шаблона в дозировке не может быть. Первоначальная доза устанавливалась в зависимости от количества лейкоцитов, величины селезенки, а при лимфолейкозах — величины лимфатических узлов. При содержании лейкоцитов менее 100000 в 1 мм* Р32 назначался по 1—1,5 тС на прием, при 100 000 и выше — 2 тС. Повторная доза давалась через 5—7 дней после предварительного подсчета лейкоцитов, в зависимости от излучающей способности крови. Часто к концу первой недели от начала лечения содержание лейкоцитов несколько повышалось на 40—60 тысяч в 1 мм*. В этих случаях повторно давалась первоначальная доза. В некоторых случаях, когда к концу первой недели количество лейкоцитов снижалось, повторная доза устанавливалась на 0,5 — 1 тС ниже первоначальной. У больных с лимфолейкозами мы особенно тщательно следили за величиной лимфоузлов. В тех случаях, когда лимфоузлы быстро уменьшались в размерах, мы были особенно осторожны с дозировкой фосфора.
У одного больного с хроническим лимфолейкозом, наблюдалась тяжелая лучевая реакция на общую дозу Р32 5,5 тС. Приводим историю болезни.
Н., 61 года, поступил в клинику 20/Х 1954 г. по поводу увеличения шейных, подчелюстных, подмышечных и паховых узлов, слабости, болей в левом подреберье. Болен с весны 1954 г. До поступления в стационар нигде не лечился.
Объективно: бледен, питание не понижено, температура тела нормальная. Увеличены шейные, подчелюстные, подмышечные, паховые узлы. Они тугоэластичны; подвижны, величиной от горошины до грецкого ореха; кожа над узлами не изменена. Селезенка плотная, выступает из-под края ребра на 4—5 поперечных пальца, печень — у края реберной дуги.
Кровь: Л. — 321 000, эр.—3 710 000, гем.— 57°/о, лейкоформула: п.— 1,5°/о, с.—1,5°/о, эоз.— О,5°/о, л.— 96,5, из них пролимфоцитов — 8,5°/о.
22/Х получил 2 тС Р33. 29/Х — Л. — 341 000. 29/Х повторно получил 2 тС Р33. Переносил радиоактивный фосфор хорошо, никаких побочных явлений не отмечалось. 2/XI содержание лейкоцитов — 211 000, без заметных изменений в формуле крови, отмечено некоторое снижение количества эритроцитов (3 000 000) и гемоглобина (48о/о).
2/XI было перелито 300,0 эритроцитарной массы.
5/XI получил еще 1 тС Р33. Состояние продолжало оставаться хорошим. Лимфатические узлы стали мягче, но в размерах не уменьшались, селезенка несколько сократилась.
8/XI повторно перелита эритроцитарная масса (200,0). 11/XI количество лейкоцитов— 72 000, формула без изменений. К 11/XI в крови излучения не определялось.
13/XI состояние больного значительно ухудшилось, был потрясающий озноб, температура повысилась до 39°. Утром 14/XI лимфатические узлы пальпировать не удавалось. В крови снова появилось значительное излучение.
15/XI количество лейкоцитов — 75 000, эр.— 3 100 000. НЬ— 43°/о; появились боли в низу живота, жидкий стул с примесью крови—6 раз в сутки, высокая температура.
Жаловался на головную боль, расстройство сна, слабость, потерю аппетита.
17/XI температура снизилась до нормальных цифр, но самочувствие продолжало оставаться плохим, было обильное кишечное кровотечение.
18/XI появились многочисленные кровоизлияния на слизистых ротовой полости, местами с изъязвлениями.
К 23/XI количество лейкоцитов пало до 27 000, эритроцитов — 2 440 000; НЬ —39°/о, тромбоцитов — 683 200, продолжительность кровотечения по Дуке — 6 мин 30 сек. время свертывания по Фонио—6 мин. Все это время получал переливание эритроцитарной массы и плазмы, хлористый кальций, викасол, пенициллин и стрептомицин.
З/ХП состояние несколько улучшилось, появился аппетит, уменьшилась головная боль, прекратился понос. Но прогрессивное падение количества лейкоцитов продолжалось: Л.— 19 000, эр.— 2 070 000, НЬ. — 33°/о, тромбоцитов — 35 800. Лейкоформула: п.—1 °/о, с. — 2°/о, лимфобластов — 0,5°/о, пролимфоцитов — 2,5°/о, лимфоцитов — 93,5%.
С 10/ХП наметилось улучшение, больной стал активен, не жаловался на головную боль, появился аппетит, прекратились поносы, наладился сон. Количество лейкоцитов повысилось до 29 100, эр.—3 440 000, НЬ — 40°/о. Лимфатические узлы не прощупывались, селезенку пальпировать не удавалось.
С 16/XII в удовлетворительном состоянии выписан домой.
В данном случае тяжелая лучевая реакция возникла при общей дозе Р32 в 5,5 тС. Возможно, что в измененных лимфатических узлах сконцентрировался Р33, а при быстром их распаде он вновь поступил в ток крови (о чем свидетельствует появление интенсивного излучения крови у нашего больного), что и явилось причиной тяжелой лучевой реакции.
К концу второй недели от начала лечения обычно намечалось некоторое снижение содержания лейкоцитов на 50—70 тысяч в 1 мм* без существенных изменений со стороны формулы крови, начинали сокращаться селезенка и лимфоузлы. В некоторых случаях отмечалось быстрое снижение лейкоцитов, тогда удлинялся интервал между приемами фосфора до 10—12 дней, а также уменьшалась доза. Если на второй неделе изменения со стороны картины крови были незначительными, то повторялась первоначальная доза. Так, индивидуально, под контролем состояния больного, изменения содержания лейкоцитов, лейкоформулы, изменения селезенки и лимфоузлов мы подбирали дозу Р32 на каждый прием.
Выраженные изменения со стороны картины крови были на 4—6 неделе от начала лечения. Наряду со значительным уменьшением содержания лейкоцитов в периферической крови (в 3—4 раза посравнению с первоначальными цифрами) и сдвигом влево, сокращалась селезенка, улучшалось общее состояние, нормализовалась температура, улучшались аппетит и сон. На 6—7-й, иногда лишь на 8 неделе у большинства нормализовались содержание лейкоцитов и лейкоцитарная формула крови при миелолейкозах. При лимфолейкозах переставали пальпироваться лимфоузлы, но ни в одном случае мы не смогли отметить нормализации лейкоформулы, несмотря на нормальное содержание лейкоцитов. В тех случаях, в которых на 6—7—8 неделе не было дальнейшего падения содержания лейкоцитов, мы назначали повторно небольшие дозы Р32 (0,5—1 /пС). Мы обратили внимание на то, что если больные выписывались из клиники с несколько повышенным лейкоцитозом (20 000 — 30 000), то ремиссия у этих больных была очень короткой.
Весь период лечения — 6—8 недель больные находились в стационаре и, кроме основного лечения, получали переливания эритроцитарной массы по 100—150 ем? 1—2 раза в неделю. При такой комбинированной терапии мы почти не наблюдали анемизации даже у тех больных, у которых до начала лечения была отмечена анемия.
Общая доза Р32 на курс лечения также индивидуально колебалась от 6—8 до 10—12 тС за 6—8 недель.
Положительный результат лечения был достигнут у 14 больных (9 с миелолейкозом, 5 с лимфолейкозом). Все эти больные были во втором периоде болезни.
У 4 больных этой группы не наблюдалось полной гематологической ремиссии, хотя клинически наступило значительное улучшение: появилась бодрость, снизилась температура, значительно сократилась селезенка. Количество лейкоцитов снизилось до 60 000—39 000 против 238 000—364 000, улучшилась формула в смысле увеличения содержания зрелых форм до 40—50%.
У 4 больных, находившихся в третьем периоде болезни, улучшения в состоянии не наблюдалось, не было отмечено и сколько-нибудь заметных изменений со стороны картины крови, хотя все эти больные переносили Р32 хорошо. Убедившись в безуспешности лечения радиоактивным фосфором больных в третьем или конечном периодах болезни, мы отказались в подобных случаях от применения этого метода терапии.
Продолжительность ремиссии в 1 год 6 месяцев была у одной больной, 1 год — у 5 больных, 8 месяцев — у 2 больных, от 4 до 6 месяцев — у 3 больных. У 3 больных через 2—3—4 месяца после лечения при хорошем общем состоянии повысилось содержание лейкоцитов до 97 000—110 000, с изменением со стороны формулы крови. Этим трем больным было проведено повторное лечение в общей дозе рз2 в 4_g что снова привело к „нормализации" крови. У одного больного после этого лечения ремиссия продолжалась еще год, у двух других —8—11 месяцев. Наблюдения за последними больными продолжаются. Все 14 больных после проведенного лечения приступили к работе с прежней нагрузкой. У 4 больных, у которых после окончания лечения не наблюдалось полной ремиссии, состояние быстро ухудшилось после выписки из клиники.
Повторные курсы лечения были проведены у 8 больных. У одного больного с октября 1953 г. по октябрь 1956 г. проведено 5 курсов лечения с общей дозой Р32 36,7 тС. Ремиссия после первого курса продолжалась 1 год, после второго — 8 месяцев, после третьего — 8 месяцев, после четвертого — 6 месяцев. Все эти годы больной сохраняет работоспособность. У второй больной с сентября 1954 г. по январь 1957 г. проведено 5 курсов лечения с общей дозой Р32 22 в 38 тС. Больная сохраняет трудоспособность, выполняет домашнюю работу.
Остальные 6 больных получили по 2 курса лечения с общей дозой Р32 в 9—14-16-19 тС.
Таким образом, от применения повторных курсов у нас сложилось положительное впечатление, хотя каждая последующая ремиссия короче предыдущей.
У 2 больных со значительной спленомегалией нами проведено комбинированное лечение: рентгеновскими облучениями по 12—14 сеансов (1200—1400 г) на область селезенки с последующим применением радиоактивного фосфора.
Для иллюстрации приводим историю болезни:
Б., 29 лет, врач по профессии, поступила в клинику 21/IX-54 г. с жалобами на повышенную утомляемость, нарастающую слабость, головные боли, потливость, повышение температуры, боли в костях. Больна с декабря 1953 г., когда после перенесенного на ногах „гриппа" остались „беспричинное" повышение температуры по вечерам и слабость. При исследовании крови был обнаружен лейкоцитоз — 32 000, с нейтрофильным сдвигом до юных форм. За 3 месяца содержание лейкоцитов увеличилось до 100 000, в периферической крови появились миелоциты, промиелоциты. Лечилась камполоном, аскорбиновой кислотой, но состояние продолжало ухудшаться, с чем и поступила в клинику.
Объективно: некоторая бледность кожи и слизистых, питание понижено. При надавливании на грудину — выраженная болезненность. Температура тела—37,8 — 38,5°, потливость. Пульс — 86 — 90 ударов в 1 мин. Органы грудной полости без особенностей. Печень не прощупывается. Селезенка выступает из-под края ребра на 6—7 см, плотная, безболезненная.
Кровь: Л.— 318 000, лейкоформула: миелобластов — 11,5, промиелоцитов — 3°/о, миелоцитов — 37,5°/о, юных—12,5°/о, п.— 15°/о, с.— 13°/о, эоз.— 2°/о, л.— 0,5°/о (М. ф.— 64,5°/о), эр.— 3 160 000, НЬ — 46°/о.
24/IX начато лечение радиоактивным фосфором.
К 18/Х общее состояние больной значительно улучшилось, снизилась температура, перестали беспокоить боли в костях. Значительно сократилась селезенка. Улучшилась лейкоформула. Содержание „молодых" форм снизилось до 39,5°/о, против 64,5°/о до начала лечения. Улучшилась картина красной крови: эр.— 3 610 000, Hb — 5О°/о. 1/XI состояние вполне удовлетворительное, селезенка не прощупывается, температура в норме, прибыла в весе на 2 кг, улучшилась красная кровь (НЬ— 65°/о, эр.—4 300 000). 11/XI выписана из клиники в хорошем состоянии.
Общая доза Р32 на курс лечения составила 9 тС.
После выписки из клиники больная вернулась к прежней работе, но через год вновь поступила в клинику по поводу нарастающей слабости, повышения температуры, поносов. При поступлении содержание лейкоцитов — 250 000 в 1 мм\ значительный левый сдвиг до миелобластов. Повторно был применен радиоактивный фосфор. Переносимость была хорошая. После дозы в 10 тС фосфора снова наступила ремиссия, длившаяся 8 месяцев. После этого больная приняла еще 2 курса лечения. Общая доза Р32 за 2 года 5 месяцев — 38 тС. Больная в удовлетворительном состоянии оставалась еще 5 месяцев и сохраняла работоспособность.
ВЫВОДЫ:
1. Лечение хронических лейкозов путем применения Р32 в ряде случаев обеспечивает длительную ремиссию, позволяющую сохранить работоспособность.
2. Дозировка препарата требует строгой индивидуализации, как в отношении разовых доз, так и общей дозы за 6—8-недельный курс лечения. В процессе лечения целесообразно следить за состоянием излучения крови, назначать последующие дозы после полного прекращения излучения.
3. При появлении первых симптомов, предвещающих окончание ремиссии, можно сделать попытку ее продления назначением малых доз Р32.
4. При повторных применениях Р32 больным с положительным результатом первого курса часто удается добиться ремиссии, но обычно более короткой, чем в первый раз. Лечение Р32 необходимо комбинировать с переливаниями крови или эритроцитной массы для предотвращения анемизации.
5. При спленомегалии комбинирование Р32 - и рентгенотерапии дает лучшие результаты, чем применение одного Р32.
6. Начальные дозы препарата должны быть малыми до выяснения радиочувствительности.