The role of the main representatives of the anaerobic intestinal flora in health and disease

Full Text

Нормальная микрофлора кишечника включает в себя десятки и сотни видов, а их общий численный состав у взрослого человека достигает 10¹⁴ микроорганизмов в 1 г кала [7]. Основу нормальной микрофлоры человека составляют облигатно-анаэробные бифидобактерии, лактобактерии и бактероиды, количество которых на несколько порядков превышает содержание аэробных бактерий кишечника. В составе нормальной микрофлоры кишечника в последние годы обнаружены и представители других анаэробных групп — Anaerovibrio, Butyrivibrio, биологическая и клиническая значимость которых находится в процессе изучения [7].

К представителям хорошо изученных анаэробов относятся бифидобактерии, лактобактерии и бактероиды. Имеется множество публикаций об их роли в формировании микроэкологических систем у человека. Работ же, отражающих их роль в патологии, гораздо меньше [2], поэтому целью данного обзора являлось освещение и этой стороны вопроса.

Бифидобактерии (Бф) — это грамположительные анаэробные неспорообразующие бактерии, которые отнесены к роду Bifidobacterium. В желудочно-кишечном тракте эти микробы распределены неравномерно и сосредоточены преимущественно в дистальном отделе кишечника, определяя состав микроколоний слизистой оболочки толстой кишки. В настоящее время установлена ведущая роль Бф в обеспечении колонизационной резистентности (КР), представляющей совокупность механизмов, обеспечивающих индивидуальную и анатомическую стабильность нормальной микрофлоры и предотвращение заселения хозяина посторонними микроорганизмами [7].

Изучение роста Бф in vitro показало наличие продукции ими различных антибактериальных субстанций с широким спектром активности. Выделен белковый фактор S, предотвращающий адгезию энтеротоксигенных штаммов кишечных палочек на компонентах гликокаликса клеток кишечника. Важное значение в обеспечении КР кишечника представителями нормофлоры является также продукция ими различных неспецифических стимуляторов иммуногенеза и активаторов фагоцитарной и ферментативной активности [7]. В частности, клеточная стенка Бф содержит мурамилдипептид (МДП), который активирует лимфопролиферативный ответ на В- и Т-клеточные митогены, стимулирует продукцию иммуноглобулинов, ИЛ-1 и ИЛ-2, а также фактора некроза опухоли (ФИО), усиливающих цитостатическую функцию макрофагов.

Бф и другие представители кишечной бактериальной флоры осуществляют целый ряд физиологических функций, оказывают существенное влияние на структурные и функциональные характеристики (кишечная проницаемость, ферментативная активность) пищеварительной системы. Бактериальная флора желудочно-кишечного тракта является своеобразным трофостатом, обеспечивающим разрушение избыточных компонентов пищи. Так, трансформация пищевых волокон у человека в толстой кишке происходит под действием анаэробной микрофлоры [9], которая участвует в метаболизме желчных кислот, витаминов, других стеролов и ксенобиотиков [10].

В последние годы было показано, что Бф (В. longum) ингибируют процесс локального изменения крипт кишечника, который, в свою очередь, является ранним неопластическим маркером потенциальной малигнизации толстого кишечника [12]. Что касается стимуляторов роста Бф в кишечнике, то получены данные, что олигофруктоза и инулин избирательно стимулируют несколько полезных для человека видов Bifidobacterium, населяющих кишечник, но при этом рост условно патогенных бактерий остается на низком уровне. Добавление концентратов данных субстратов в пищу может теоретически улучшать микробный состав толстого кишечника и качество европейских диет.

В работах последних лет показано также важное клиническое значение Бф как основного пробиотика человеческого организма. Препараты, содержащие эту флору, успешно доказали свою эффективность при лечении детей и взрослых с острыми инфекционными и хроническими гастроэнтерологическими заболеваниями. Использование аналогичных препаратов в комплексе лечения новорожденных с перинатальной патологией центральной нервной системы, гемолитической болезнью, конъюгационной желтухой способствовало восстановлению КР [11]. В эксперименте Бф также благотворно влияли на становление процесса кроветворения у подопытных мышей с острой лучевой травмой. Однако не всегда применяемые штаммы Бф, входящие в состав пробиотиков, оказывают in vivo терапевтическое действие. Введение бактерийных препаратов бифидо- и лактобактерий нельзя считать реимплантацией в кишечник данных штаммов. В экспериментах in vitro показана возможность антагонистического воздействия производственных штаммов лакто- и Бф на собственную симбиотическую флору кишечника. Российскими исследователями, изучавшими биологические свойства Бф (Я bifidum, В. adolescentis, В. inf antis, В. breve, В. longuni), была установлена неоднородность штаммов по наличию ферментов: ДНК-азы, гемолизина.

Наряду с другими представителями нормофлоры, Бф обладают способностью к трансмиграции из кишечника в другие органы и ткани. Условиями для их трансмиграции являются, как правило, выраженная иммунодепрессия после лучевой, химио- и гормонотерапии, глубокое нарушение кишечного биоценоза, а также опухолевое поражение кишечника и лимфатических узлов, повреждение печени различными факторами (токсическими, травматическими). В зарубежных публикациях описаны единичные случаи интранатальной инфекции в виде анаэробного менингита у новорожденных, вызванного В. breve [13]. Данный вид присутствует в составе вагинальной флоры здоровых женщин постоянно и по результатам проведенных исследований он выделяется из кишечника значительно реже, чем В. bifidum [4].

Оценивая иммунный ответ организма на антигены Бф, мы считаем необходимым отметить сравнительно низкий уровень антител в крови здоровых доноров по сравнению с количеством антител к представителям энтеробактерий, энтерококков, что может быть связано с “инертностью” Бф в инфекционном процессе в иммунокомпетентном организме.

Бактероиды — грамотрицательные, облигатно-анаэробные палочки, не образующие спор, относятся к роду Bacteroides. Данный ряд бактерий включает свыше 40 видов, представителями которого “заселены” слизистые оболочки ротовой полости и носоглотки, толстого и тонкого кишечника, влагалища, наружных половых органов и передней уретры. Представители бактероидов группы fragilis входят в состав нормальной флоры кишечника. Большее клиническое значение в этой группе, чем другие виды бактероидов, имеет В. fragilis. Вторая большая группа составляет часть нормальной флоры ротовой полости — продуцирующие пигмент бактероиды В. dingivalis, В. asacoharolyticus, В. melaninogenicus. Представители рода бактероидов, как и другие облигатно-анаэробные бактерии кишечника, обеспечивают КР, проявляют антагонизм к условно патогенным бактериям [7]. In vitro бактероиды, выделенные из кишечника, продуцировали бактериоцины, ингибировавшие рост условно-патогенных бактерий. Бактероиды группы fragilis в процессе своего метаболизма образуют большое число органических кислот, в первую очередь короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК) — уксусную, янтарную, масляную, которые проявляют ингибирующее действие на эн- теропатогенные бактерии (шигеллы, сальмонеллы, псевдомонады, протеи) [7].

В настоящее время накоплены данные о том, что бактероиды обладают необходимыми качествами, позволяющими им вызывать патологические процессы у человека. Наряду со структурными компонентами (пили, капсула), потенциальными факторами патогенности являются ферменты: гиалуронидаза, гепариназа, нейраминидаза, фосфатаза, фибринолизин, супероксид-дисмутаза, бета-лактамаза. У некоторых штаммов В. fragilis, выделенных из кишечника животных и человека, выявлена способность продуцировать токсин (фражилизин), который по своей природе является цинк-металлопротеиназой. Токсин повреждает ткани кишечника и изменяет секрецию жидкости в кишечнике. Поэтому он может быть ответственен за развитие диарейных заболеваний как у людей с выделенными у них токсин продуцирующими штаммами, так и у сельскохозяйственных животных. Фражилизин имеет значение и в патогенезе внекишечных проявлений инфекции, вызванной данным видом бактероидов [14].

В некоторых зарубежных клинических центрах анаэробные бактерии выделяются из крови 8—10% септических больных. В этих случаях преобладают В. fragilis. Использование полимеразной цепной реакции (ПЦР) для определения бактериемии, вызванной В. fragilis, позволяет улучшить этиологическую расшифровку септических состояний. Установлено, что энтеротоксин определяет вирулентность В. fragilis. Характеризуя в целом вид В. fragilis, мы можем отметить, что его представители из всей группы условно-патогенных анаэробов способны вызвать образование абсцессов, действуя как единственный патогенный агент. Так, по данным отечественных исследователей, в 67% случаев В. fragilis были “виновны” в развитии острого гнойного холангита, в 50% случаев их обнаруживали при холангиогенных и перивезикальных абсцессах печени [6]. Имеются данные о роли бактероидов группы fragilis в процессе камнеобразования в желчных путях. Их выделяли из гноя при абсцессах мозга, легкого, придаточных пазух носа, инфицированных хирургических ран. Описаны случаи неонатальной пневмонии у детей с синдромом дыхательных расстройств (СДР), вызванной бактероидами.

Снижение редокс-потенциала в тканях служит главным фактором в развитии анаэробной инфекции. Инфекционный процесс возникает чаще всего при определенных состояниях макроорганизма — сахарном диабете, иммуносупрессии, периферической сосудистой недостаточности, травматическом повреждении мягких тканей (Crush-синдром), длительном применении антибиотиков широкого спектра действия. Анаэробная инфекция появляется в тех участках, куда бактерии попадают из мест естественного обитания, то есть из кишечника. Это в значительной мере определяет эпидемиологию процесса, связывая его развитие с заносом возбудителя из кишечника самого пациента.

Лактобациллы — грамположительные неспорообразующие палочки, анаэробы, относятся к роду Lactobacillus beijerinck 1901. Этот род включает 44 бактерии, обладающие сахаролитической активностью и продуцирующие в качестве конечного продукта лактат [1]. Лактобациллы активно участвуют в КР, их бактериоцины активны в кислых средах [7], оказывают иммуностимулирующее действие. Выделены также вещества, не относящиеся к бактериоцинам: у L. acidophilus, которые подавляют как in vivo, так и in vitro такие патогенные бактерии, как S. Aureus, L. топосуtogenes, S. thyphimurium, Sh. flexneri, К. pneumoniae, Enterobacter cloacae, P. aeruginosa. Наибольший антагонистический эффект выявлен у L. acidophilus, L. plantarum. По данным A.A. Ленцнера [5], высокая антагонистическая активность лактобацилл связана с выраженной адгезивностью их к клеткам кишечного эпителия, что блокирует соответствующие рецепторы для патогенных бактерий (S. aureus, Е. coli, Klebsiella) в условиях смешанных популяций. Установлена антагонистическая активность лактобацилл в отношении Н. pylori.

Имеются сообщения об успешном клиническом применении культуры L. reuteri в лечении ротавирусного гастроэнтерита. Лактобактерии входят в состав такого пробиотика нового поколения, как аципол, который был апробирован при лечении больных с острыми кишечными инфекциями [3].

Препараты на основе лактобактерий традиционно используются в клинике при лечении побочных реакций со стороны ЖКТ у пациентов, принимавших антибиотики внутрь. Из кишечника здоровых людей, имеющих длительный контакт с антибиотиками, выделялись полирезистентные штаммы лактобацилл. Эти исследования показали, что у полирезистентных штаммов лактобактерий сцеплены 3 группы маркеров: маркеры антибиотикорезистентности, утилизации углеводов и антагонистической активности [8].

Доказана роль лактобактерий в связывании и разрушении токсичных веществ, образующихся под влиянием бактериальной флоры кишечника (гетероциклические амины Trp-P-2, PhIP, IQ и MeIQx, обладающие мутагенным и канцерогенным действиями [9].

Лактобациллы способны вызывать у иммуно-компрометированных лиц бактериемию: описаны случаи у больных СПИДом, лейкозом, сахарным диабетом, раком. У больных лейкозом с нейтропенией выделялись из крови виды лактобацилл с патогенными свойствами, некоторые L из них обусловили пневмонию и эндокардит у этих пациентов. Описаны случаи эндокардита, спровоцированного L. acidophilus, L. casei. При этом указывается на факт высокой устойчивости лактобацилл к широкому спектру антибиотиков [15]. Полирезистентность штамма L. Rhamnosus к действию антибиотиков была показана при наблюдении за пациентом с перитонитом, который находился на перитонеальном диализе. Лактобациллы способны вызвать абсцессы и эмпиему селезенки у лиц без иммунодефицита. Предполагается, что они могут быть ответственны за развитие инфекции мочевыводяших путей у некоторых пациентов с дизурией и выраженной бактериурией.

Таким образом, многолетние наблюдения за самой представительной группой микроорганизмов-симбионтов — анаэробной микрофлорой — показали, что спектр их влияния на организм человека очень широк и не ограничивается только традиционно трактуемым “положительным” эффектом на его функции. С ростом числа состояний, в той или иной мере приводящих к развитию иммунодефицита, значимость этих микроорганизмов в развитии патологических процессов станет большей. Пока отечественные стационары не “ощущают” прессинга анаэробной инфекции, возможно, из-за несовершенства лабораторной расшифровки, отсутствия четких критериев клинической диагностики и т.п. Поэтому большинство патологических процессов в подобного рода ситуациях трактуется как традиционно внутрибольничные, в то время как за развитие заболевания нередко может быть ответственна собственная флора больного.

About the authors

V. A. Anokhin

Kazan State Medical University

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com

Professor, Head of the Department of Children's Infections

Russian Federation, Kazan

U. A. Tyurin

Kazan State Medical University

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Kazan

References

Supplementary files