Влияние соматотропного гормона на углеводный обмен

Аннотация

Соматотропный гормон (гормон роста, СТГ) принимает участие в регуляции белкового, углеводного, жирового и минерального обмена в организме.

Полный текст

В отношении углеводного обмена гормон роста является потенцирующим диабето­генным агентом, ухудшающим толерантность к глюкозе и уменьшающим распределе­ние и утилизацию глюкозы на периферии. После гипофизэктомии в эксперименте отмечается повышение чувствительности к инсулину, а у животных с панкреатическим диабетом — смягчение его симптомов; у панкреатэктомированных животных удаление гипофиза приводит к уменьшению глюкозурии и кетонурии и к сдвигу в положитель­ную сторону ранее отрицательного азотистого баланса.

Гистологическими исследованиями обнаружено, что у интактных собак после введения гормона роста возникает дегрануляция бета-клеток островного аппарата поджелудочной железы, предшествующая развитию клинических признаков диабета.

Дегрануляция, гидропическая вакуолизация бета-клеток, как правило, сопровож­даются уменьшением секреции инсулина [7].

Люкенс и Доэн (1942) показали, что перерождение бета-клеточного аппарата поджелудочной железы при введении экстракта передней доли гипофиза наступает не непосредственно под действием экстракта, а опосредованно — через повышение функции бета-клеток в ответ на гипергликемию. Систематическое введение инсулина препят­ствовало появлению дегенерации островковой ткани поджелудочной железы.

У крыс с опухолями, секретирующими СТГ, отмечается увеличение количества и размеров бета-клеток поджелудочной железы с повышением содержания в них инсу­лина [28]. У таких животных, находящихся на нормальном пищевом рационе, содер­жание инсулина в сыворотке крови было нормальным, и ни толбутамид, ни глюкоза не вызывали увеличения секреции инсулина, в то время как у голодающих животных уровень инсулина в сыворотке крови натощак был повышен, при введении глюкозы или толбутамида отмечалось дальнейшее повышение уровня инсулина в сыворотке крови. Аналогичные данные приводят Мартин и др. (1968): они выявили у крыс с СТГ-секретирующими опухолями повышенную концентрацию инсулина в сыворотке крови и увеличение секреции инсулина в ответ на нагрузку глюкозой. Причем инвитро панкреатическая секреция инсулина у таких животных была значительно выше, чем у контрольных животных. Мартин и Акеблум (1968) считают, что гормон роста влияет непосредственно на островковую ткань поджелудочной железы.

В некоторых случаях повышенное образование инсулина под влиянием гормона роста не приводит к гипогликемии в связи с тем, что одновременно наблюдается стимуляция секреции глюкагона, который компенсирует гипогликемический эффект инсулина [19, 37].

Имеются многочисленные доказательства стимулирующего влияния соматотропина на секрецию инсулина. Так, подкожное введение гормона роста подопытным овцам (гипофизэктомированным или нормальным) вызывало у них выраженное повышение содержания инсулина в плазме крови [4, 34].

Наряду с этим установлено [21, 36], что соматотропин не только стимулирует выделение инсулина в кровь, но и увеличивает синтез инсулина поджелудочной желе­зой, причем наиболее ярко это действие СТГ проявляется на фоне повышенных кон­центраций глюкозы.

Следует указать, что инкубация изолированной поджелудочной железы с мечены­ми аминокислотами при низком содержании глюкозы (50 мг%) вызывала стимуляцию включения меченых аминокислот в иммунореактивный инсулин, в то время как высо­кое содержание в инкубационной среде глюкозы (250 мг%), свиного СТГ или двух этих веществ вместе уменьшало скорость синтеза инсулина, несмотря на увеличение его секреции [36].

Гудмен (1965, 1968) в опытах с изолированной жировой тканью гипофизэктомированных или нормальных крыс, получавших богатую углеводами диету, констатиро­вал, что гипогликемическое влияние соматотропина связано с повышенной проницаемо­стью мембраны жировых клеток для сахаров, которая уменьшалась через 1 час после начала инкубации, а к 3,5 часам наступало угнетение поглощения углеводов. Введение гормона роста гипофизэктомированным крысам хотя бы за 3 часа до забоя ухудшало поглощение глюкозы диафрагмой крыс.

СТГ оказывает двухфазное влияние на концентрацию глюкозы в крови. В течение первых тридцати минут после введения гормона роста наблюдается снижение сахара крови, и этот «инсулиноподобный» эффект не сопровождается нарастанием инсулина в сыворотке крови [9]. Увеличение утилизации глюкозы под влиянием гормона роста может быть вторичным вследствие его адипокинетического свойства [35]. Липолиз, вызываемый СТГ, сопровождается внутриклеточным повышением концентрации гли­церина и свободных жирных кислот с одновременным ускорением синтеза тригли­церидов. В то же время для синтеза триглицеридов требуются триозофосфаты, образуемые из глюкозы посредством гликолитического цикла. Эта внезапная потреб­ность в глюкозе и использование ее через гликолитический путь обмена проявляются снижением уровня глюкозы в сыворотке крови.

С другой стороны, «инсулиноподобный эффект» СТГ может быть вызван времен­ным ухудшением распада инсулина. Малер и Сабо (1969) показали, что скорость распада инсулина в почках значительно уменьшается у крыс при введении им гормона роста. Причем ткань почки и диафрагма этих животных очень чувствительны к инсу­лину.

Следует подчеркнуть, что инсулиноподобный эффект СТГ проявляется лишь у интактных или у остро панкреатэктомированных животных. Введение гормона роста хронически панкреатэктомированным животным не приводит к снижению сахара крови.

При клиническом применении гормона роста через 15—40 мин. после введения препарата отмечается снижение сахара крови до 54 мг% [8]. У лиц с недостаточ­ностью секреции СТГ определяется увеличение чувствительности к инсулину и умень­шение секреции инсулина [23, 24]. При лечении таких больных гормоном роста наблюдалось повышение уровня сахара крови натощак и нормализация чувствитель­ности к экзогенному инсулину [29].

Голд и соавт. (1968) при лечении 15 гипопитуитарных больных гормоном роста у 8 из них обнаружили ухудшение толерантности к глюкозе и снижение секреции инсулина в ответ на введение глюкозы.

С другой стороны, имеются сообщения о том, что соматотропин в первые часы после введения в организм не оказывает никакого влияния на углеводный обмен [12, 14]. При лечении гипофизарных карликов гормоном роста Н. А. Зарубина (1965) лишь у некоторых из них выявила через 4 часа после введения гормона повы­шение содержания сахара в крови. Изменения в углеводном обмене были нестой­кими.

На основании ответной реакции к инсулину Луфт и Церази (1968) и Луфт (1968) различают две группы больных акромегалией. Первую группу (около 75%) составляют больные с нормальной толерантностью к глюкозе и гиперсекрецией инсулина. Осталь­ные 25% больных (вторая группа) имеют пониженную толерантность к глюкозе и относительную гипосекрецию инсулина. Последняя группа может представлять лиц с генетической предрасположенностью к диабету и ограниченными резервами функцио­нальной активности бета-клеток поджелудочной железы. Гормон роста, снижая утилизацию глюкозы периферическими тканями, способствует гипергликемии и нарушению углеводного обмена. Это снижение утилизации глюкозы периферическими тканями связывается с повышенным образованием беталипопротеинового комплекса, который в свою очередь блокирует гексокиназу и приводит к указанным нарушениям [2, 5, 33].

Ряд авторов считает, что диабетогенное действие гормона роста связано со сти­муляцией альфа-клеток островков Лангерганса, продуцирующих гликогенолитический фактор — глюкагон [6, 37b].

Изменение концентрации свободных жирных кислот в крови может быть одной из причин нарушения толерантности к глюкозе, наблюдаемого при введении СТГ [13]. При изучении влияния человеческого гормона роста и 2-метилпирозол-З-карбоксиловой кислоты, которая является ингибитором липолиза, на толерантность к глюкозе, уста­новлено, что введение соматотропина вызывает ухудшение толерантности к глюкозе и увеличение уровня свободных жирных кислот; применение ингибитора липолиза способствует уменьшению концентрации свободных жирных кислот и улучшению толерантности к глюкозе (статистически недостоверному). В то же время при одновре­менном назначении СТГ ингибитор липолиза приводил к значительному улучшению (статистически достоверному) толерантности к глюкозе. Эти данные показывают, что повышенный уровень свободных жирных кислот в крови влияет на ухудшение толе­рантности к глюкозе. Но повышение содержания свободных жирных кислот является лишь одним из дополнительных факторов, приводящих к нарушению углеводного обмена.

В отношении влияния гормона роста на углеводный обмен Вайль (1965) выделяет три фазы: а) инсулиноподобную фазу, которая, вероятнее всего, проявляется через адипокинетические свойства гормона роста и характеризуется снижением глюкозы крови; б) фазу накопления продуктов обмена свободных жирных кислот, метаболизи­рованных на периферии и включающихся затем в цикл трикарбоновых кислот, что приводит к угнетению прохождения С-2 фрагментов через гликолитический цикл с последующим увеличением пирувата. Этот метаболит в свою очередь угнетает гликолитический путь обмена, стимулируя синтез гликогена. В этот период отмечается увеличение глюкозо-6-фосфата и угнетение фосфориляции глюкозы с последующим накоплением глюкозы в крови и тканях, снижение поглощения глюкозы и ухудшение толерантности к глюкозе; в) фазу, характеризующуюся усилением влияния процессов второй фазы с усилением секреции инсулина. Если функция бета-клеток недостаточна и секреция инсулина истощена, то развивается гипергликемия, кетонемия и другие обменные нарушения.

По данным Цирлера и Рабиновича (1963), внутриартериальная инфузия инсулина приводила к увеличению поглощения глюкозы и калия мышцами и жировой тканью и уменьшала освобождение свободных жирных кислот из жировых депо. В то же время инфузия СТГ уменьшала поглощение глюкозы, увеличивала освобождение свободных жирных кислот из жировой ткани при одновременном увеличении погло­щения их мышцами. Соматотропин человека препятствовал влиянию инсулина, кото­рый вводили вместе с СТГ, на обмен глюкозы, но действие инсулина на обмен жирных кислот не ухудшалось. Продолжая эти исследования, Рабинович и соавт. (1966, 1968) определили три фазы в секреции инсулина и гормона роста в ответ на прием пищи: а) в течение 2 часов после приема пищи увеличивается секреция инсулина и умень­шается освобождение гормона роста; повышается поглощение глюкозы, гликоген откладывается в мышцах с одновременным синтезом жира и триглицеридов; б) в пе­риод от 2 до 4 часов после приема пищи секреция инсулина уменьшается, а секреция СТГ увеличивается, и оба гормона синергически стимулируют белковый синтез; СТГ предупреждает избыточное отложение глюкозы, как бы сохраняя некоторые запасы ее для обмена в нервной ткани; в) через 4 часа после приема пищи увеличи­вается секреция СТГ, а секреция инсулина уменьшается по сравнению с базальным уровнем СТГ, что приводит к снижению поглощения глюкозы и мобилизации жирных кислот для расходования энергии.

У нормальных людей утилизация орально принятой глюкозы уменьшается при гипогликемии, вызванной введением инсулина [26], с одновременным снижением секреции инсулина и увеличением секреции СТГ. Эти данные наблюдались независимо от применения ингибитора синтеза кортизола (метапирона) или альфаадренергического блокатора в период проведения исследования. Когда же для предупреждения гипо­гликемии вводили глюкозу, толерантность к глюкозе сохранялась в норме, секреция инсулина увеличивалась, а секреция СТГ уменьшалась.

Следует также отметить, что соматотропный гормон повышает активность инсу­линазы печени, которая, инактивируя в большем количестве, чем в норме, инсулин, поступающий в печень из поджелудочной железы, приводит к появлению инсулиновой недостаточности [3, 27].

При введении гормона роста накопление его происходит в основном в подже­лудочной железе, надпочечниках, печени, вилочковой железе и почках, причем уже через 1 час гормон роста обнаруживается в поджелудочной железе. Под влиянием соматотропного гормона наблюдается увеличение митотической активности в альфа-клетках [32]. Как показали исследования Месс и Гемори (1963), наиболее интен­сивно соматотропин включается в купферовские клетки печени и извитые канальцы почек. Менее интенсивное поглощение гормона происходит в гипофизе, надпочечниках, гипоталамусе, и лишь незначительная часть гормона роста поглощается поджелудоч­ной железой.

Таким образом, соматотропный гормон принимает участие в регуляции углеводного обмена. Его воздействие на углеводный обмен различно и зависит от функционального состояния других эндокринных желез. Диабетогенное действие гормона роста склады­вается из его влияния на различные механизмы, суммарным результатом чего явля­ется возникновение вначале относительной, а затем абсолютной инсулиновой недоста­точности в организме с проявлением ее в виде сахарного диабета. От компенсаторных возможностей поджелудочной железы зависит время развития расстройства углевод­ного обмена. В связи с этим гормон роста не может рассматриваться как первичный диабетогенный фактор. Вероятнее всего, СТГ является дополнительным или разре­шающим фактором, наличие которого переводит «скрытое — компенсируемое» наруше­ние углеводного обмена в патологию — сахарный диабет.