Experience of combined pharmacotherapy with immunosuppressants and anabolic steroids of chronic pneumonia and bronchial asthma

Abstract

The results of treatment of 242 patients with chronic pneumonia and bronchial asthma refractory to traditional drug therapy are analyzed. 139 people received immunosuppressants-cytostatics (cyclophosphamide, cyclophosphamide, 6-mercaptopurine, azathioprine) and 103 - immunosuppressants in combination with anabolic steroids (retabolil, methandrostenolone).

 

Full Text

Анализируются результаты лечения 242 больных хронической пневмонией и бронхиальной астмой, рефрактерных к традиционной медикаментозной терапии. 139 чел. получали иммунодепрессанты-цитостатики (циклофосфан, циклофосфамид, 6-меркаптопурин, азатиоприн) и 103 — иммунодепрессанты в сочетании с анаболическими стероидами (ретаболилом, метандростенолоном). Комбинированная терапия иммунодепрессантами и анаболическими стероидами вызывает более четкую и выраженную положительную клиническую динамику и ускоряет наступление благоприятных сдвигов, способствует смягчению побочных эффектов иммунодепрессантов. Отдаленные исходы прослежены у 213 больных, из них у 145 (68,1%) отмечена ремиссия в течение 1—3 лет.

Вопросы оптимизации лечения хронической пневмонии и бронхиальной астмы привлекают особое внимание в связи со значительной частотой и распространенностью этих заболеваний, а также нередкой рефрактерностью к медикаментозной терапии. Наличие аутоиммунного компонента в генезе хронической пневмонии и бронхиальной астмы обусловило назначение иммунодепрессантов-цитостатиков [5]. Поскольку при хронической пневмонии и бронхиальной астме, нарушен белковый и электролитный обмен [1, 4], сотрудниками нашей кафедры было внесено предложение применять сочетанно иммунодепрессанты (ИД) и анаболические стероиды (АС), так как последние являются активными корректорами метаболизма. Предварительные клинические наблюдения дали вполне обнадеживающий эффект [2, 3].

В настоящем сообщении приводятся результаты наблюдений за 189 больными хронической пневмонией и 53 больными бронхиальной астмой в возрасте от 23 до 62 лет. Наряду с общеклиническим контролем, мы исследовали в динамике функцию внешнего дыхания, изучали уровень сиаловых кислот, С-реактивного протеина, содержание фибриногена, ставили формоловую пробу с плазмой и сывороткой крови, проводили цитохимические исследования лейкоцитов, тромбоэластографию, определение количества иммуноглобулинов сыворотки крови, общего белка сыворотки крови, его фракций, свободного аминоазота крови, экскреции общего азота с мочой, а также радиоизотопное исследование с меченым ¹³¹ I альбумином. Обязательным элементом обследования являлось динамическое рентгенологическое наблюдение; у 52 больных была проведена фибробронхоскопия.

Показанием для назначения ИД у больных хронической пневмонией и бронхиальной астмой явилось отсутствие эффекта от традиционной медикаментозной терапии, а в ряде случаев — кортикоидозависимость или кортикоидорезистентность, а также отсутствие склонности к абсцедированию. Применяли иммунодепрессанты-цитостатики: циклофосфан, циклофосфамид, 6-меркаптопурин, азатиоприн (имуран) в сочетаниях с анаболическими стероидами либо в чистом виде (некоторым больным по показаниям назначали дополнительно к комбинации ИД и АС малые или средние дозы кортикостероидов) Курсовые дозы циклофосфана составляли 3600—3800 мг, циклофосфамида (6-меркаптопурина, азатиоприна) — 3300—3450 мг. Начальная средняя суточная доза составляла 200 мг циклофосфана и 150 мг для других цитостатиков, через 5—7 дней дозу постепенно снижали до поддерживающей (50 мг в сут) в течение 3—4 нед. Анаболические стероиды назначали в виде инъекций (ретаболил) 50 мг 1 раз в 5 дней, на курс 5 инъекций, или внутрь (метандростенолон) по 15 мг в сутки в течение месяца. Весь курс лечения обычно продолжался 50—60 дней. В связи с рецидивом заболевания у ряда больных было проведено два и более курсов иммунодепрессивной терапии, в этих случаях применение поддерживающих доз продолжалось более длительно (6—7 недель). Эффективность лечения выражали в системе числового балльного кодирования.

Хороший результат (нормализация клинических, рентгенологических, лабораторных показателей, исчезновение приступов удушья) оценивался двумя баллами, удовлетворительный (тенденция к улучшению клинических, рентгенологических и лабораторных показателей, а также уменьшение частоты и тяжести приступов удушья)—одним баллом, отсутствие эффекта — 0 баллами и ухудшение — минус одним баллом. В группе больных, лечившихся только ИД, эффективность лечения составила в среднем 1 балл, в группе больных, получавших сочетанную фармакотерапию ИД и АС,— 1,4 балла.

Клинические наблюдения за больными, получавшими сочетанную фармакотерапию ИД и АС (1-я группа— 103 чел.) и терапию только ИД (2-я группа—139 чел.), выявили к концу курса лечения уменьшение частоты приступов удушья или их исчезновение, улучшение общего самочувствия соответственно в 72% и 63%. Положительная рентгенологическая динамика констатирована в 1-й группе в 92% наблюдений, во 2-й— в 85%. Под влиянием терапии произошло достоверное снижение уровня сиаловых кислот, С-реактивного протеина, фибриногена, увеличение концентрации альбуминов в обеих группах больных с одновременным снижением содержания гамма-глобулинов, коррелировавшие с уменьшением свободного аминоазота крови, а также увеличение периода полувыведения меченого белка. Следует отметить, что эти изменения были более значимы у больных, получавших ИД и АС (1-я группа).

С целью определения токсического действия иммунодепрессивной терапии, а также смягчающего влияния анаболов мы изучали в динамике показатели периферической крови и проводили цитохимические исследования нейтрофильных лейкоцитов. Выявлено небольшое снижение содержания гемоглобина в сравнении с исходным в обеих группах (в 1-й группе—на 0,06 ммолъ/л, Р <0,01; во 2-й — на 0,11 ммоль/л, Р<3 0,01), лейкоцитов (соответственно на 1•10⁹ в 1 л и 0,675•10⁹ в 1 л, Р <0,01). Снижение количества тромбоцитов происходило в равной мере в обеих группах (в среднем на 38 • 10⁹ — 40 • 10⁹ в 1 л, Р <0,01—Р <0,02). У 1 больного отмечено резкое снижение гемоглобина (с 1,8 до 1,3 ммоль/л) при лечении 6-меркаптопурином и у 1—тромбоцитопения (уменьшение числа тромбоцитов со 195 • 10⁹ в 1 л до 95 • 10⁹ в 1 л) при лечении циклофосфаном. Цитохимические исследования нейтрофильных лейкоцитов периферической крови в динамике проведены у 49 больных. Обнаружена более значимая положительная динамика в группе больных, получавших сочетанную фармакотерапию: повышение содержания липидов и более выраженное снижение осмотической резистентности лейкоцитов (см. табл. 1).

Таблица 1. Динамика цитохимических показателей нейтрофильных лейкоцитов периферической крови

Показатели		У здоровых	У больных 1-й группы (ИД-FAC), 22 чел.			У больных 2-й группы (ИД), 27 чел.
			до Лечения	после лечения	Р	до лечения	после лечения	Р
Пероксидаза	Цитохимический показатель	2,56+0,03	1,68+0,03	1,66+0,02	<0,1	1,65+0,03	1,59+0,02	<0,02
	Положительно реагирующие клетки, %	96—100	86,0+1,7	86,0+1,5	—	84,0+2,0	84,0+1,9	—
Липиды	Цитохимический показатель	2,65±0,33	1,21+0,13	1,61+0,11	<0,01	1,24+0,16	1,25±0,18	<0,01
	Положительно реагирующие клетки, %	95—100	81,0+4,0	89,0+3,2	<0,01	82,0±3,1	83,0+2,4	<0,02
Гликоген	Цитохимический показатель	1,98±0,05	1,98±0,03	2,02+0,40	<0,01	2,01+0,01	1,98+0,02	<0,001
	Положительно реагирующие клетки, %	95—100	93,0±l,8	94,0±1,2	<0,01	92,0±1,7	90,0±1,4	<0,01
Осмотическая резистентность-лейкоцитов	—	80,9±1,2	130,8+1,6	84,2+1,2	<0,001	137,7+1,4	98,3±1,4	<0,001

К концу курса лечения побочные явления отмечены у 12 из 242 больных (4,97%): в 1-й группе —у 2 (1,94%) и во 2-й — у 10 (7,19%).

7 больных жаловались на подташнивание, изжогу, боли в эпигастральной области, снижение аппетита после приема цитостатиков (в основном после циклофосфамида). Обычно эти явления возникали на 10—12-й день приема препарата; после уменьшения дозы, назначения витамина С по 1,5 г в день они уменьшались и постепенно проходили. У 3 пациентов (в том числе у 2 из 1-й гр.) отмечено головокружение, связанное с приемом циклофосфана и 6-меркаптопурина. Это осложнение возникло на 20—22-й день лечения при одновременном приеме ИД и АС и на 9-й день при приеме только ИД. Путем снижения дозы иммунодепрессанта и (у 1 больного) кратковременной отмены препарата на 3 дня указанное побочное явление удалось ликвидировать. В дальнейшем все эти больные переносили иммунодепрессивную терапию удовлетворительно. У 1 пациента резко упал уровень гемоглобина и у 1 развилась тромбоцитопения при изолированном приеме цитостатиков. В результате отмены препаратов, назначения витаминов группы В, препаратов фосфора и железа внутрь спустя 3 недели показатели периферической крови пришли к норме. Таким образом, побочные явления при иммунодепрессивной терапии носят нетяжелый, кратковременный характер и проходят с уменьшением дозы или отменой препаратов. Следует еще раз подчеркнуть, что описанное лечение проводилось у тяжелых больных, подвергавшихся до этого всем видам патогенетической терапии, включая даже глюкокортикоиды.

Отдаленные результаты прослежены у 213 больных (см. табл. 2). В целом ремиссия более года констатирована у 68,1% больных.

Таблица 2. Отдаленные результаты лечения больных хронической пневмонией и бронхиальной астмой

Вид лечения	Всего больных	Продолжительность ремиссии
		до 3 месяцев		от 3 месяцев до 1 года		более года
		число больных	%	число больных	%	число больных	%
1-я группа (ИД±АС)	91	9	9,9	17	18,7	65	71,4
2-я группа (ИД)	122	19	15,6	23	18,8	80	65,6
Всего	213	28	13,1	40	18,8	145	68,1
Контрольная группа (больные, получавшие традиционную медикаментозную терапию	200	51	25,5	41	20,5	108	54

При применении традиционной медикаментозной терапии процент больных с ремиссией более года был ниже. Результаты отдаленных наблюдений дают основание считать целесообразным включение иммунодепрессантов-цитостатиков в их комбинации с анаболическими стероидами в комплексное лечение больных хронической пневмонией и бронхиальной астмой при отсутствии эффекта от обычно применяемой терапии.