On the treatment of tuberculosis patients with single doses of tubazide

Abstract

The method of single administration of daily doses of tuberculostatic drugs is increasingly being used in practice. However, the question of how patients with tuberculosis tolerate single doses of tubazide is still very poorly covered in the literature; moreover, the available data are largely contradictory.

Full Text

Метод одноразового введения суточных доз туберкулостатических средств все шире применяется в практике. Однако вопрос о том, как больные туберкулезом переносят одноразовые дозы тубазида, в литера­туре освещен еще очень скудно, к тому же имеющиеся данные в значи­тельней мере противоречивы.

Нами переносимость одноразовых доз тубазида в период первичной и повторной химиотерапии была проверена у 430 больных (возраст — от 18 до 67 лет), страдавших свежими и хроническими формами туберку­леза. Во всех случаях тубазид в сочетании с препаратами I или II ряда больные получали не менее 2 месяцев, если токсико-аллергические рас­стройства не потребовали его отмены раньше этого срока. Для сравне­ния с переносимостью тубазида при его дробном введении мы использо­вали материалы своих предыдущих исследований, где 305 больных получали препарат по 0,15, а 477 — по 0,3 г три раза в день.

Изучение побочного действия противотуберкулезных средств сопря­жено с большими трудностями, так как в условиях комбинированной химиотерапии порой нелегко разобраться, влиянию какого лекарствен­ного вещества следует приписать появление тех или иных симптомов. Учитывая эти трудности и сознавая важность для своей работы макси­мально точной оценки наблюдаемых у больных симптомов, мы разрабо­тали на основании данных литературы и собственных наблюдений специ­альную схему оценки побочного действия противотуберкулезных средств. Все встречающиеся у больных туберкулезом клинические проявления побочного действия лекарств в схеме разделили на 7 синдромов и выяснили, какие препараты наиболее часто вызывают тот или иной симптомокомплекс. При появлении у больного симптомов, подозритель­ных на побочное действие лекарств, мы путем наблюдения в период вре­менной отмены наиболее вероятного «виновника» и при возобновлении терапии методом исключения устанавливали, какой препарат вызвал побочное действие. В результате нам удалось изучить частоту и характер токсико-аллергических расстройств, вызываемых препаратами ГИНК, в сопоставлении с действием других противотуберкулезных средств. Ре­зультаты совпали с основными литературными данными, и это позволило нам считать, что интерпретация симптомов побочного действия в период комбинированной химиотерапии больных в основном была правильной.

Величину одноразовых доз тубазида определяли индивидуально в зависимости от степени его инактивации и характера предшествовавшей химиотерапии. Среди больных, являющихся сильными инактиватора­ми, можно выделить 2 группы. У одних больных повышение дозы тубазида приводило к росту экскреции активного ГИНК с мочой до уров­ня слабых инактиваторов (более 70 мг за сутки) и наблюдалось соответ­ствующее повышение эффективности химиотерапии. Мы назвали их корригируемыми сильными инактиваторами. У другой части лиц после повышения дозы наблюдался такой же низкий уровень активного ГИНК в моче, как при средних дозировках (менее 50 мг), и эффектив­ность лечения оставалась низкой. Мы назвали их очень сильными инактиваторами.

При изучении одноразовых доз тубазида нам представлялось, что тактика терапии указанных групп больных не должна быть однородной. Поэтому вновь выявленным больным туберкулезом при слабой инактивации тубазида мы назначали его по 0,45 однократно, при корриги­руемой сильной — по 0,6, а при очень сильной инактивации — по 0,9 г на прием.

Таблица 1

Переносимость индивидуальных доз тубазида больными, получавшими
химиотерапию впервые

Инактивация	Доза тубази­да, г	Число больных	Частота токсико-аллергических расстройств
			всего	переходящее побочное действие	непереноси­мость
Слабая	0,45х1	80	8(10%)	4(5%)	4(5%)
Корригируемая сильная	0,6х1	77	11(14%)	5(6,5%)	6(7,5%)
Очень сильная	0,9х1	38	7(18%)	2(5%)	5(13%)
Всего больных Все больные		195	26(13,7%)	11(6%)	15(7,7%)
	0,15x3 0,3х3	212 243	16,5% 22%	14,5% 13,5%	2% 8,5%

Общий процент токсико-аллергических расстройств при одноразовом введении индивидуальных дозировок тубазида вновь выявленным боль­ным оказался таким же, как и при использовании средних дробных доз, но заметно меньшим, чем при лечении всех больных высокими дробными дозами препарата (табл. 1).

Важной особенностью токсико-аллергических расстройств при лече­нии больных одноразовыми дозами тубазида явилась их значительная клиническая выраженность и часто неустранимость. После временной отмены препарата они нередко появлялись вновь. У многих больных даже назначение пиридоксина не позволяло продолжать терапию из­бранной одноразовой дозой, и приходилось продолжать лечение путем дробного введения или другим препаратом ГИНК.

Указанные закономерности особенно четко выявляются при отдель­ном анализе переносимости тубазида больными, получающими химио­терапию повторно (табл. 2). Большинство из них страдало хронически­ми деструктивными формами туберкулеза легких и в прошлом многократно лечилось. Этим больным мы назначали более высокие индивидуальные одноразовые дозы тубазида, чем вновь выявленным. При слабой инактивации большинство больных получало 0,6, а при сильной, независимо от коррекции ее — 0,9 г тубазида на прием.

Таблица 2

Переносимость одноразовых доз тубазида у больных с повторными курсами химиотерапии

Инактивация	Доза тубазида, г	Число больных	Частота токсико-аллергических расстройств
			всего	переходящее побочное действие	непереноси­мость
Слабая	(0,45 (10,6	24	4(16,5%)	1(4%)	3(12,5%)
		93	24(26%)	11(12%)	13(14%)
Сильная	(0,6 (0,9	69	17(24,5%)	9(13%)	8(11,5%)
		49	19(38%)	5(10%)	14(28%)
Всего		235	64(27%)	26(11%)	38(16%)
Все больные	(0,15х3	93	18,5%	15,5%	3%
	(0,3х3	234	31,5%	25,5%	6%

При всех режимах введения повышенных доз тубазида больные, получающие химиотерапию повторно, переносили препарат хуже, чем лечащиеся впервые. Лишь переносимость средних дробных доз (0,15х3) была одинаковой. Однако при назначении суточной дозы дробно у большинства наблюдались преходящие симптомы побочного действия,

в то время как при однократном приеме преобладали явления полной непереносимости.

Характер клинических проявлений побочного действия одноразо­вых доз тубазида также был обычным: у 11% больных отмечались головные боли, головокружения, у 5,5% —боли в области сердца и сердцебиения, у 1,4%—кожно-аллергические явления, у 3,3%—полиневритические симптомы и у 1,6%—другие симптомы побочного действия (одышка, расстройства сна, возбуждение и т. д).

Сопоставление переносимости тубазида с характером его инакти­вации показывает, что частота токсико-аллергических расстройств зависит не столько от степени инактивации, сколько от величины дозы. Назначение 0,9 г тубазида на прием больным с сильной и очень силь­ной инактивацией приводило к побочному действию чаще, чем введение 0,45 г слабым инактиваторам. Переносимость эквивалентных одноразо­вых доз тубазида по 0,6 г сильными и слабыми инактиваторами удалось сравнить только при повторных курсах химиотерапии. По­скольку у этих больных наиболее часто наблюдается побочное действие, то зависимость от инактивации должна была выявиться наиболее четко. Однако частота токсико-аллергических расстройств у сильных и слабых инактиваторов была одинаковой.

Ранее мы не обнаружили зависимости побочного действия от сте­пени инактивации препаратов ГИНК при дробном введении средних и высоких суточных доз и высказали предположение о токсичном дей­ствии продуктов глубокого распада ГИНК в организме. Настоящее исследование подтверждает положение о независимости побочного действия от уровня активного ГИНК в крови. В пользу этого говорят и данные авторов, установивших лучшую переносимость одноразовых доз тубазида по сравнению с дробными, а также материалы исследо­ваний, которые указывают на редкость токсико-аллергических рас­стройств при внутривенном введении препарата, когда концентрация активного ГИНК в крови особенно высока.

Таблица 3

Показатели обмена тубазида при однократном введении индивидуальных суточных доз

Инактивация	Доза тубази­да, г	Число больных	Выделено с мочой, мг		Окислено до веществ, не содержащих гидразин, мг
			Активный  ГИНК	Ацетил  ГИНК
Слабая	0,45	20	100	160	180
Сильная корригируемая	0,6	21	95	290	210
Очень сильная	0,9	11	80	370	430

Как показывает табл. 3, уровень активного ГИНК в крови и моче при введении дифференцированных одноразовых доз тубазида пример­но одинаков во всех группах инактивации, а объем глубокого окисления ГИНК при дозе 0,9 г у сильных инактиваторов значительно больше, чем при введении 0, 45 г слабым инактиваторам. Следовательно, связь побочного действия с величиной дозы дает серьезные основания пола­гать, что и при таком методе терапии токсические реакции в основном зависели от продуктов глубокого распада ГИНК в организме.

Выраженная связь частоты побочного действия тубазида с величи­ной дозы при одноразовом введении побудила нас провести отдельный анализ токсико-аллергических расстройств у больных с разным весом тела. Оказалось, что плохая переносимость наиболее часто наблюдалась у больных с весом тела менее 53 кг и главным образом при терапии тубазидом по 0,9 и по 0,6 г однократно. Небольшие дозы тубазида (0,45) вызы­вали побочные реакции почти одинаково редко во всех весовых группах больных. Такие результаты анализа дают основание сделать вывод, что у лиц весом тела менее 50—53 кг при наличии показаний для назначения тубазида по 0,9 однократно его следует применять по 0,6, а при пока­заниях к дозе 0,6 снижать ее до 0,45.

Таким образом, одинаковые дозы тубазида, величина которых избрана дифференцированно в зависимости от характера инактивации, большинство больных переносит хорошо. Особенно это касается лиц, получающих химиотерапию впервые. При повторных курсах лечения повышенные дозы, назначаемые в один прием, часто вызывают токси­ко-аллергические расстройства. Однако мы полагаем, что испытание их и в этих условиях целесообразно, так как, по нашим данным, при этом образуются высокие «пики» концентрации активного ГИНК в крови и наблюдается лучшая эффективность лечения. При назначении высоких доз тубазида нужно учитывать вес тела больного и, по необхо­димости, своевременно вводить пиридоксин.