The role of neurotransmitters in the regulation of respiration

Abstract

In the literature on the regulation of respiration, a relatively small number of works can be found that show the effect of neurotransmitters on respiration, although the fact of changes in respiratory movements when adrenaline is introduced into the bloodstream has been known for a long time [37, 44, etc.].

Full Text

В литературе по регуляции дыхания можно найти сравнительно небольшое число работ, которые показывают влияние нейромедиаторов на дыхание, хотя факт измене­ний дыхательных движений при введении в кровеносное русло адреналина известен давно [37, 44 и др.]. До последних лет влияние биологически активных веществ — медиаторов на дыхание изучалось лишь методом введения их в различные отделы кро­веносного русла. Так, Вимер (1963) исследовал влияние ацетилхолина на дыхание. Автор полагает, что ацетилхолин влияет на различные структурные образования цен­тральной нервной системы, точно не идентифицируемые. В зависимости от места введения, дозы и объема введенной жидкости ацетилхолин оказывает различное цен­тральное действие на дыхание. При этом наблюдается преходящее угнетение или сти­муляция дыхания, часто двухфазное действие. К аналогичным выводам пришли Бенцер, Блюмель, Лемперт, Муар (1967). Нами (Г. Я. Базаревич, 1969) при введении ацетил­холина в бедренную вену интактным собакам было отмечено, что ацетилхолин вызыва­ет изменения со стороны дыхания, которые сходны с наступающими при раздражении периферического конца блуждающего нерва: учащался ритм дыхания и увеличивалась амплитуда дыхательных движений, одновременно резко падало АД и наступала оста­новка сердца. Через 40—60 сек. эти изменения исчезали. При подкожном введении ацетилхолина через 7—10 мин. наступало увеличение амплитуды дыхательных движе­ний с возрастанием объема минутной легочной вентиляции (препарат вводили в дозе 1 мл в концентрации 1:1000, 1:10000). Аналогичное действие оказывал и другой холиномиметический препарат — карбохолин.

Мирза, Шнейдер, Тулла (1965) изучали роль медиаторов (ацетилхолина, адрена­лина, норадреналина) в регуляции вентиляции легких у собак, наркотизированных уретаном и хлоралозой. При действии ацетилхолина на хеморецепторы каротидного синуса или сосудов кишечника отмечалась стимуляция дыхания, а при введении его в сосуды мозга — угнетение. Адреналин и норадреналин повышали тонус дыхатель­ного центра при обоих путях введения.

Дюшен-Марулляр, Тольвард. Константин (1965), исследуя влияние внутривенного введения адреналина или норадреналина на содержание СО₂ в артериальной крови, показали, что у бодрствующих и наркотизированных хлоралозой собак после введения адреналина и норадреналина содержание СО₂ в артериальной крови увеличивается на 4—6%. Это совпадало по времени с возникновением гипертензии и урежением дыха­ния. Описанный эффект авторы объясняют влиянием катехоламинов на сосуды малого круга кровообращения.

1. Иода (1960), перфузируя изолированное легкое японской жабы растворами адреналина или ацетилхолина, наблюдал двухфазное действие их на дыхание. Перфу­зия вызывала сначала сокращение, а затем расслабление гладких мышц и сосудов легких. Автором выдвинута гипотеза о наличии в легких двух разновидностей мышеч­ных структур, из которых одна отвечает на раздражение сокращением, другая — расслаблением.

По данным В. И. Богатыревой (1965), изучавшей в опытах на кошках состояние кислородного обмена в продолговатом мозгу и коре больших полушарий головного мозга при действии адреналина и норадреналина, последние оказывают двухфазное влияние на обмен кислорода в дыхательном центре, вначале снижая, а затем повы­шая окислительные процессы в нем.

М. В. Сергиевский, Г. И. Окунева, Е. Н. Гусева (1965) пришли к выводу, что адреналин оказывает различное действие на дыхание и АД в зависимости от способов введения, при этом может наблюдаться как стимуляция, так и угнетение дыхательных движений.

Савини, Паринт, Маулин (1966), изучая влияние биогенных аминов на ритм дыхания и объем вдыхаемого воздуха у бодрствующего кролика, отметили, что норадреналин при внутривенной инъекции вызывал значительное снижение дыхательно­го объема, адреналин обусловливал расширение бронхов и тахипноз, ацетилхолин вна­чале снижал дыхательный объем в связи с сужением бронхов, но затем частота дыха­ния возрастала и дыхательный объем повышался. При инъекции серотонина наступало апноэ, вслед за которым наблюдалась незначительная гипервентиляция.

В последние годы для изучения влияния медиаторов на дыхание стали использо­вать метод фармакологической блокады вегетативной иннервации, разработанный в лаборатории М. В. Сергиевского им и его сотрудниками Р. Ш. Габдрахмановым, А. А. Ненашевым, Г. К- Киргинцевым, Т. П. Ильиченко. Для выяснения значения адрен- и холинреактивных систем в ритмической деятельности дыхательного центра авторы прибегли к блокированию и стимулированию их. Блокаторами служили кокаин, дегидроэрготоксин, аминазин, атропин, тропацин, дифацилтетамон, амизил, стимулято­рами — адреналин, норадреналин, ацетилхолин, галантамин и др. Указанные вещества применяли в различных концентрациях и при различных способах их введения (аппли­кация на продолговатый мозг, введение растворов в сонную и вертебральную артерию, бедренную вену, перфузия желудочков мозга). Дыхание регистрировали пнеймографически. При этом в опытах на взрослых лягушках, собаках и кошках, на 10— 14-дневных крольчатах было установлено следующее.

1. Блокаторы адрен- и холинреактивных систем угнетают дыхание, урежая и уменьшая его глубину, понижая рефлекторную возбудимость дыхательного центра. Иногда угнетающему эффекту предшествует кратковременная стимуляция.
2. При подборе соответствующих концентраций происходит остановка дыхания, исчезновение рефлекторной возбудимости дыхательного центра, тогда как «прямая» его возбудимость при непосредственном раздражении продолговатого мозга еще сохраня­ется.
3. Остановившееся дыхание, за исключением полностью парализованного дигидро­эрготоксином, можно восстановить введением в кровеносное русло адреналина и норадреналина. Одновременно восстанавливается и рефлекторная возбудимость дыха­тельного центра. Слабее выражено или отсутствует восстанавливающее действие у аце­тилхолина и галантамина.
4. Введение в кровеносное русло аденозинтрифосфорной кислоты не возобновляет остановившееся дыхание и рефлекторную возбудимость дыхательного центра. Введе­ние же этой кислоты в комбинации с адреналином или норадреналином усиливает действие последних.
5. У новорожденных животных реакции адренреактивных систем на действие блокаторов и стимуляторов такие же, как и у взрослых животных. Созревание же М-холинреактивных систем, если судить по реакциям дыхания на действие блокато­ров, к моменту родов еще не заканчивается, их созревание наступает примерно к 10—14-му дню внеутробного развития.

Авторы сделали вывод, что для ритмической деятельности дыхательного центра необходим приток афферентных импульсов, которые передаются к дыхательному центру с участием адрен- и холинреактивных систем. Особенно отчетливо в данном процессе проявляется участие адренреактивных систем.

Б. А. Гер (1967) установил, что нарушение дыхания при внутривенном введении холинолитических веществ не связано с их влиянием на верхние этажи мозга. При нанесении же апренала на дно IV желудочка возникали продолжительные залпы в диафрагмальном нерве, однако межзалповые интервалы сохранялись. Используя свои данные, автор считает возможным объяснить периодичность деятельности дыхатель­ного центра тем, что последний представляет собой систему самоограничения, функцио­нирующую за счет механизмов реципрокной иннервации инспираторного и экспиратор­ного полуцентров, а также нарастающей в течение разряда каждого нейрона критиче­ской деполяризации, которая снижает возбудимость всей цепи. Активность экспира­торных нейронов во время инспираторного апноэ, вызванного введением холинолитиков, полностью угнетается. Причиной нарушения периодической деятельности инспи­раторной половины дыхательного центра является прекращение тормозящих влияний со стороны экспираторных клеток. При этом уменьшение возбудимости инспираторных нейронов, обусловленное мембранными процессами, не может компенсировать отсутст­вие тормозной импульсации от экспираторных нейронов, и неконтролируемый процесс самовозбуждения в инспираторном полуцентре проявляется в длительном апноэ.

Вулкок, Маклем, Хогг, Вильсон (1969), изучая влияние вегетативной нервной системы на сопротивление дыхательных путей и эластическую отдачу у собак, нарко­тизированных хлоралозой и уретаном, до и после адренергической блокады пропранолоном, показали, что после введения пропранолона эффект раздражения блуждающих нервов значительно возрастает, в особенности на периферическое сопротивление. На основании полученных данных авторы приходят к выводу, что блуждающий нерв оказывает влияние на все дыхательные пути, но его влияние на периферическую часть дыхательных путей маскируется адренергическими механизмами.

Однако и метод фармакологической блокады не дает полного представления о том, как сказывается дефицит того или иного медиатора в организме на центральных и периферических механизмах регуляции дыхательной функции. Хорошо известно, что дефицит холинергического и адренергического медиаторов можно вызвать экспери­ментальным путем. С целью нарушения синтеза ацетилхолина в организме использует­ся удаление большей части поджелудочной железы [16, 20], недостаток адренергиче­ского медиатора достигается оперативным удалением мозгового слоя надпочечных желез [15, 20 и др.].

Нами в 1967—1970 гг. по предложению И. Н. Волковой была исследована в опы­тах на собаках роль ацетилхолина в регуляции функционального состояния дыхатель­ного центра и нервной регуляции дыхания. Нарушение синтеза этого медиатора мы достигали, как указывалось, удалением большей части поджелудочной железы. Было установлено, что на 6—10-е сутки после частичной депанкреатизации на фоне резко­го снижения уровня ацетилхолина в крови и падения активности сывороточной холин­эстеразы наступали существенные изменения в функциональном состоянии дыхатель­ного центра: падала возбудимость этого центра, нарушалась регуляция дыхания со стороны блуждающих нервов. Одновременно ухудшалась дыхательная функция — зна­чительно падал дыхательный объем, уменьшалась минутная легочная вентиляция, поглощение кислорода организмом, снижался коэффициент его использования. Введе­ние оперированным животным ацетилхолина или гормона поджелудочной железы — липокаина в значительной мере устраняло описанные нарушения. По данным И. Н. Волковой и сотр. (1961, 1964), липокаин участвует с регуляции синтеза медиа­тора нервной активности — ацетилхолина. При дефиците этого гормона наступают существенные нарушения в холинергических процессах. В этом отношении мы не разделяем мнения Митоло и Де Лангляде, которые считают, что в поджелудочной железе вырабатывается особое вещество, влияющее на дыхание— центропнеин.

В последние годы внимание исследователей привлекает серотонин (5-окситриптамин). Целый ряд авторов рассматривает это вещество как медиатор нервной системы [4, 10, 24, 43]. В. И. Киселев, 3. В. Уразаева и X. С. Хамитов (1967) установили одно­типные изменения в содержании серотонина и ацетилхолина крови у животных после частичной депанкреатизации.

Данные различных авторов о влиянии серотонина на дыхание противоречивы. Одни считают, что серотонин снижает легочное дыхание и напряжение кислорода [12, 24], по мнению других [42], серотонин не оказывает влияния на легочное дыхание или же увеличивает потребление кислорода тканью. Наиболее обстоятельные исследования в этом направлении были проведены Т. П. Ильиченко в лаборатории М. В. Сергиевско­го (1969). Была изучена активность отдельных дыхательных нейронов при внутрисо­судистом введении серотонина. Результаты экспериментов показали, что введение серотонина в бедренную вену повышает активность дыхательных нейронов, разря­жающихся в самом конце выдоха и в период вдоха. Инъекция серотонина в общую сонную артерию вызывает угнетение дыхательных нейронов, разряжающихся в самом конце выдоха и в начале вдоха с последующим увеличением активности нейронов. Сделан вывод о важной роли серотонина в ритмической деятельности дыхательного центра.                        

Как видно из обзора литературы, участие нейромедиаторов в регуляции дыхатель­ной функции изучено недостаточно, не раскрыты полностью механизмы их интимного воздействия на систему дыхания.

Роль нейромедиаторов в клинической патологии довольно полно отражена в обзо­ре X. С. Хамитова и С. И. Щербатенко [30]. Однако значение нейромедиаторов в нару­шениях дыхательной функции при различных патологических состояниях как в оте­чественной, так в зарубежной литературе не освещено. В связи с этим нами былаизучена функция дыхания при ряде патологических состояний, сопровождающихся угнетением холинергических процессов. В первую очередь нас интересовалвопрос о связи между системой ацетилхолин—холинэстераза и нарушениями дыхания при воспалительных заболеваниях брюшины, поскольку последние сопровождаются угне­тением холинергических процессов [8, 19]. Полученные нами данные в опытах на собаках показали, что при развитии экспериментального перитонита на определенных сроках заболевания (2—4-е сутки) на фоне угнетения холинергической реакции крови снижается рефлекторная возбудимость дыхательного центра, падает возбудимость блуждающего нерва, (ослабляются, выпадают или извращаются реакции дыхания в ответ на стимуляцию блуждающих нервов, не наступает урежение дыхания после двусторонней ваготомии. Одновременно с нарушениями регуляции дыхания ухудшается и дыхательная функция: увеличивается частота дыхания, снижается дыхательный объем, уменьшается минутная легочная вентиляция. На более отдаленных сроках заболевания параллельно нормализации холинергической реакции крови исчезали нарушения и в нервной регуляции дыхания, заметно нормализовались показатели газообмена. При пе­ритоните имеются дополнительные причины (интоксикация, болевой фактор), ведущие к нарушению дыхательной функции. Однако угнетение холинергических процессов, без­условно, играет важную роль в нарушениях дыхания при этом заболевании. Именно по­этому, как показали наши наблюдения, введение фармакологического ацетилхолина или карбохолина в экспериментальных условиях при развитии перитонита в значительной мере устраняло нарушения в нервной регуляции дыхания и недостаточность дыхатель­ной функции. Сходные результаты мы наблюдали при использовании холпномиметических препаратов и в клинической практике.              

Как известно, рак желудка сопровождается угнетением холинергических процессов в организме. При этом содержание ацетилхолина в периферической крови резко пада­ет, активность гидролизующего его фермента — холинэстеразы очень низкая [1, 3, 35, 38]. Согласно нашим экспериментальным данным, ослабление холинергических про­цессов в организме приводит к изменению функционального состояния дыхательного центра, нарушениям в нервных механизмах регуляции дыхания, ухудшению дыхатель­ной функции. В связи с этими обстоятельствами нами была исследована холинергиче­ская реакция крови и состояние внешнего дыхания у 50 больных раком желудка, не имеющих сопутствующих заболеваний дыхательной системы. Оказалось, что ацетил­холин в крови у больных раком желудка не определяется, а активность сывороточной холинэстеразы держится на низких цифрах (15,76+0,794 при норме 26,224z ±0,516 мг/мл/час,Р<0,001). Частота дыхания составляла 96,2±2,303% нормы, объем дыхания — 71,3±3,121 %, минутный объем дыхания — 70,4± 1,233%, поглощение кислорода — 70,2+0,907%, коэффициент использования кислорода — 74,6+1,878%. Полученные результаты свидетельствуют о существенном нарушении холинергических процессов и угнетении дыхательной функции у больных раком желудка. Диагноз рака желудка обычно диктует необходимость оперативного лечения, проводимого под нар­козом. В современной анестезиологии наибольшее применение нашли мышечные релак­санты деполяризующего типа действия, длительность эффекта которых зависит от активности сывороточной холинэстеразы [11, 22, 34 и др.]. По мнению ряда авторов [14, 32, 36], низкий исходный уровень активности сывороточной холинэстеразы может явиться причиной двойного, длительного нервно-мышечного блока, который может привести к отсутствию спонтанного дыхания после окончания операции. С другой стороны, экспериментальные факты показывают, что введение холиномиметическнх препаратов (ацетилхолин, карбохолин) животным с нарушенным ацетилхолинобразовательным процессом, стимулируя угнетенную холинергическую систему, устраняет имевшиеся нарушения ряда физиологических функций, в том числе и дыхательной [2, 8, 19, 21 и др.].

Применение холиномиметических препаратов при подготовке больных раком желудка к операции, наряду с другими терапевтическими мероприятиями, позволило нам нормализовать холинергическую реакцию крови и стабилизировать показатели внешнего дыхания так, что они существенно не отличались от должных. Сделаны выводы, что рак желудка сопровождается угнетением холинергических процессов в организме. Это, в свою очередь, приводит к ухудшению дыхательной функции, а применение холиномиметических препаратов в комплексной предоперационной подго­товке, стимулируя угнетенную холинергическую систему холинестераз, устраняет ухуд­шение дыхательной функции, предупреждает развитие длительного двойного нервно- мышечного блока в посленаркозном периоде.

Оперативное лечение при раке желудка при известных условиях (метастазирова­ние, врастание в поджелудочную железу) может закончиться комбинированной опера­цией— спленопанкреатогастроэктомией. В связи с тем, что при такой операции удаля­ется часть поджелудочной железы, а последнее ведет к нарушению ацетилхолинобразовательного процесса и угнетению функции дыхания, нами была исследована холинер­гическая реакция крови и внешнее дыхание у больных раком желудка на различных сроках после операции спленопанкреатогастроэктомии. Оказалось, что ацетилхолин в периферической крови до оперативного вмешательства, а также в различные после­операционные сроки не определялся (при норме у практически здоровых лиц в 2-10^-10—2-10^-12). Динамика активности сывороточной холинэстеразы в послеопера­ционном периоде менялась закономерно, снижаясь на 6—10-е послеоперационные сутки и возвращаясь к исходным величинам на 12—14-е сутки. На этом уровне активность сывороточной холинэстеразы остается в течение длительного времени (год и больше), не достигая величин, которые наблюдаются у практически здоровых лиц. Как мы уже указывали, у больных раком желудка до оперативного вмешательства снижены объемы легочной вентиляции и показатели использования кислорода, что связано с угнетением холинергических процессов. В результате исследований было установлено, что показатели использования кислорода на 6—10-е сутки после операции значительно снижены по сравнению с исходными данными: частота дыхания составля­ла 97,3+1,424%, объем дыхания — 69,3+1,316%, минутная легочная вентиляция — 70,8+0,721%, поглощение кислорода в минуту — 52,7± 1,067%, коэффициент использо­вания кислорода — 73,5+1,051%. На 12-й день после операции и в последующие дни, когда холинергическая реакция крови достигала исходных величин, показатели венти­ляции и использования кислорода мало отличались от исходных данных. Через год после операции показатели внешнего дыхания также заметно не отличались от исход­ной величины.

Таким образом, показатели вентиляции и использования кислорода у больных раком желудка после операции спленопанкреатогастроэктомии в послеоперационном периоде изменяются параллельно изменению холинергической реакции крови. Учитывая экспериментальные факты и клинические наблюдения, мы полагаем, что снижение показателей вентиляции и использования кислорода у данной группы больных зависело от угнетения холинергических процессов в организме и было связано как с самим заболеванием, так п с резекцией поджелудочной железы, приводящей к нарушению метаболизма ацетилхолина.

Наши наблюдения в клинической патологии подтверждают экспериментальные данные о важной роли нейромедиаторов как в регуляции дыхательной функции, так и в развитии ее нарушений при различных патологических состояниях, сопровождаю­щихся угнетением холинергических процессов в организме.

Задачей дальнейших исследований является детальное изучение роли холинерги­ческого и адренергического медиаторов в рефлекторных механизмах регуляции дыха­тельного акта, а также выяснение механизма нарушения дыхательной функции при различных патологических состояниях, сопровождающихся изменением синтеза хими­ческих посредников.