Hearing impairment after antibiotic use

Abstract

Hearing damage as a result of side effects of medicinal substances has been known for a long time, but they remained sporadic for a long time and did not cause much alarm for this reason. With the introduction of new drugs into clinical practice, especially antibiotics, cases of toxic damage to the organ of hearing began to increase.

Full Text

Поражения слуха как результат побочного действия лекарственных веществ из­вестны давно, однако они долгое время оставались спорадическими и особой тревоги по этой причине не вызывали. По мере введения в клиническую практику новых пре­паратов, особенно антибиотиков, случаи токсического поражения органа слуха стали учащаться.

В Киевский научно-исследовательский институт отоларингологии ежегодно обра­щаются сотни больных, взрослых и детей, с глубоким поражением слуха, наступившим после антибиотикотерапии. Наибольшую опасность для органа слуха представляют антибиотики амино-глюкозидной группы: стрептомицин, дигидрострептомицин, неоми­цин, биомицин, фрамицетин, ванкомицин, канамицин, ристоцитин, полимиксин Б. Все они очень сходны между собой по микробиологическим, фармакологическим и токсиче­ским свойствам, все обладают специфическим токсическим действием на внутреннее ухо, одни — больше на улитку, другие — на вестибулярную часть лабиринта, причем даже слабо выраженная недостаточность функции почек и печени резко повышает воз­можность поражения внутреннего уха [4, 15]. Опасность увеличивает еще и та особен­ность антибиотиков амино-глюкозидной группы, что между их применением и разви­тием поражения слуха нередко проходит латентный период, который для стрептоми­цина варьирует, по данным Гевторна и Рангера (1957), от нескольких недель до 6 ме­сяцев. Наличие такого латентного периода опасно не только потому, что теряется важное для лечения время, но еще и потому, что врачи не всегда улавливают связь между лечением антибиотиками и поражением слуха и не делают из этого должных выводов; к тому же и сами больные обращаются по поводу возникшего нарушения;- слуха, как правило, не к тем специалистам, которые назначали им антибиотикотерапию, а к отоларингологам, так что многие врачи остаются в полном неведении относи­тельно возникших после применения антибиотиков осложнений. У нас в стране применяются преимущественно стрептомицин, мономицин и неоми­цин. Последний — самый токсичный из всех антибиотиков. Стрептомицин считается наименее токсичным, причем побочное действие его сказывается в первую очередь на вестибулярном аппарате [3, 4, 9], а потом уже — на кохлеарном. В отечественной литературе сообщения об ототоксическом действии стрептомицина стали появляться с 1949 г. (А. Е. Рабухан и соавт.). Данные разных авторов о часто­те поражений слуховой функции стрептомицином варьируют в очень больших пределах (от 40 до 80%) [1, 2, 3]. Самые глубокие поражения отмечены при эндолюмбальном и субокципитальном введении его.

В литературе обычно отсутствует четкая дифференцировка, что больше «виновно» в каждом конкретном случае — стрептомицин или то заболевание, по поводу которого он применялся, хотя известно, что стрептомицин вводится субокципитально и эндо- люмбально при менингитах (особенно туберкулезных), и скорее всего, глухота является- следствием именно этого заболевания. Ведь и до появления стрептомицина люди, оставшиеся в живых после менингита, особенно перенесенного в детстве, нередко- теряли слух.

С точки зрения выявления истинной частоты и начальной симптоматики пораже­ний слуха от действия стрептомицина большой интерес представляет работа А. А. Гюльхасяна, изучавшего этот вопрос по данным обследования 3250 взрослых больных туберкулезом легких, лечившихся стрептомицином в Ереванском городском: противотуберкулезном диспансере в период с 1956 по 1966 г. Среди 3250 больных, никогда до лечения стрептомицином не предъявлявших никаких жалоб на состояние слуха, он обнаружил 74 чел. (2,2%) со стойким нарушением слуховой функции в отдаленном периоде (2—11 лет) после лечения. Кроме того, еще у 31 больного в период лечения были шумы в ушах, звон, умеренное притупление слуха — симптомы, которые исчезли самопроизвольно после прекращения лечения стрептомицином через 4 (у 6 чел.) —25 (у 19) —35 (у 2 чел.) дней, а у 4 — через 2—3 месяца. Все 74 боль­ных со стойким поражением слуха были взрослые. Общее количество полученного- ими стрептомицина варьировало от 2—9 (6 чел.) до 250—350 г (8 чел.). Основная масса больных получила от 25 до 200 г. Следовательно, само количество введенного стрептомицина не явилось основным этиологическим фактором поражения слуха, тем более что остальные 3145 чел., не имевших подобного осложнения, получали стрепто­мицин в тех же дозах. Обращает на себя внимание и несоответствие между суммар­ной дозой принятого стрептомицина и тяжестью поражения слуховой функции: отме­чены случаи тяжелого поражения слуха всего от 2 г стрептомицина и умеренного, только на высокие частоты, после 250—350 г, что говорит о ведущей роли индиви­дуальной чувствительности в патогенезе ототоксического действия стрептомицина. Выявлена даже особая предрасположенность к ототоксическому действию антибиоти­ков в отдельных семьях; у людей старшего возраста даже ординарные дозы, циркулирующие в крови, могут стать опасными.

В ототоксическом действии антибиотиков есть одна чрезвычайно важная особен­ность: оно, как правило, не проявляется внезапно тяжелым поражением слуха; внача­ле имеются слабо выраженные, хотя определенные симптомы, которым, к сожалению, обычно не придают должного значения. Это неуверенность при ходьбе, нерезкие головокружения, слабость, тяжесть в голове, ощущение шума в одном или обоих ушах, притупление слуха. Эти симптомы могут исчезнуть после прекращения введения анти­биотика либо прогрессировать. При должной настороженности врачей нередко воз­можно своевременно заметить начальные симптомы развивающегося осложнения и, прекратив введение препарата, назначить соответствующее лечение до того, как пора­жение слуха станет необратимым.

Фазы ототоксического действия антибиотиков можно объяснить с позиций учения H. Е. Введенского о парабиозе. В зависимости от вида антибиотика, силы и продол­жительности его действия, а также от состояния самой нервной ткани обратимая фаза парабиоза может длиться разное время и перейти либо в стадию выздоровления, либо в необратимую фазу парабиоза, возвращение из которой к норме невозможно.

Первое сообщение об ототоксическом действии канамицииа было сделано уже через год после его появления. Финегольд и соавт. в 1958 г. сообщили о поражении слуха у 22 больных из 106, леченных канамицином. У большинства пострадало восприя­тие только высоких тонов, и лишь у 4 глухота была более выраженной. Другие авто­ры [10, 11] подтвердили, что начальные симптомы действия канамицина на орган слуха заключаются в поражении восприятия высоких тонов, которое еще может быть обра­тимым.

Гораздо большее значение для нас имеет ототоксическое действие неомицина, антибиотика, широко применяющегося врачами всех специальностей. В зарубежной литературе описано много случаев поражения слуха, в том числе очень тяжелых, вплоть до полной глухоты, от введения разных по величине (от 0,5 до 2 г в день) и по продолжительности курса (от нескольких дней до 4—6 недель) количеств неоми­цина. Особое внимание должен привлечь тот факт, что почти у всех больных с пора­жением слуха неомицином было то или иное заболевание почек либо печени [6 и др.].

В отечественной литературе сообщений об ототоксическом действии неомицина мы не встретили. Поэтому приводим краткую выписку из истории болезни одного нашего пациента.

Больному К., 50 лет, в январе 1971 г. после операции холедоходуоденостомии, сделанной 12/ I 1971 г. по поводу хронического индуративного панкреатита и хрониче­ского гепотохолецистита, было введено 9,5 неомицина в течение 12 дней. С первых дней лечения неомицином больной стал ощущать шум в правом ухе, затем в левом; через несколько дней слух стал снижаться, а на 14-е сутки исчез полностью. До неомицинотерапии больной никогда не жаловался на снижение слуха. При поступлении в марте 1971 г. диагностирована полная глухота на оба уха.

Долгое время считалось, что ототоксическое действие неомицина проявляется только при парентеральном введении, а при приеме внутрь и местном применении он безопасен [12]. Это положение глубоко ошибочно. Зеленка, Томас и Юлкова (1966) сообщили о 17 детях в возрасте от 2 до 7 лет, которым неомицин давали внутрь по поводу диспепсии, у 9 из них ухудшился слух на тоны от 2000 гц и выше.

Неомицин широко применяется орально при болезнях печени, и о его ототоксич­ности при этом сообщалось еще в 1960 г. (Ласт и Шерлок). Баллантайн обследовал 32 стационарных больных с патологией печени. 6 из них не получали ни диуретиков, ни неомицина, все они слышали нормально. Из 13 больных с поражением" печени, осложненным асцитом, которые получали этакриновую кислоту в качестве диуретиче­ского средства, а неомицином не лечились, также ни у кого не наступило поражения звуковоспринимающего аппарата. Из 8 чел., страдавших осложненной болезнью печени (порто-системная энцефалопатия) и получавших неомицин, у 4 наступило поражение звуковосприятия (от 30—50 дб на частоту 125 гц до 60—85 дб на частоту 6000 гц\ нисходящие кривые). Из 5 больных с осложнениями в виде асцита и порто- системной энцефалопатии, получавших и неомицин, и диуретики, у 2 наступило пора­жение слуха на оба уха, причем у 1 слух начал снижаться от неомицина, а затем резко упал в течение 1 часа после внутривенного введения этакриновой кислоты. Таким образом, из 13 больных, получавших неомицин, необратимое поражение внутреннего уха наступило у 6. И снова, как и при стрептомицинотерапии, не отмечено связи между количеством антибиотика и его ототоксическим действием: у одной больной стойкая тугоухость наступила после приема 84 г неомицина, тогда как у другой, полу­чившей в течение 3 лет в сумме 4500 г этого антибиотика, слух остался нормальным. Следовательно, прием антибиотиков стрептомициновой группы внутрь также не гарантирует от осложнений.

Прием двух и более антибиотиков амино-глюкозидной группы оказывает особен­но быстрое и сильное ототоксическое действие. Кроме того, при расспросе больных, обращающихся к нам по поводу поражений слуха антибиотиковой этиологии, выявле­но следующее важное обстоятельство. У многих больных, получавших стрептомицин, неомицин или мономицин и замечавших появление шума в ушах и небольшое сниже­ние слуха — симптомов, исчезавших спонтанно после прекращения лечения, повторный прием антибиотика этой группы, даже иногда однократный, быстро приводил к раз­витию глухоты (т. е. происходила реакция по типу анафилактической). Поучительна в этом отношении следующая история болезни, когда больной назначили одновремен­но три ототоксических антибиотика и вводили их двумя курсами, с перерывом, при­чем у больной была нарушена функция почек.

В., 31 года, поступила 14/II 1970 г., через 2 месяца после родов, в связи с глухо­той на оба уха, возникшей за несколько дней до этого в родильном доме, где боль­ная получала антибиотики по поводу мастита: сначала стрептомицин, мономицин и неомицин в течение 10 дней, а через 2 недели, ввиду рецидива мастита— снова неоми­цин в течение 2 дней и мономицин 7 дней. Через 7—10 дней началось снижение слуха, которое в течение 5 дней закончилось полной глухотой. Наш диагноз: двусторонний кохлеарный неврит, глухота; заключение нефролога; хронический гепатохолецистит, обострение хронического пиелонефрита на почве нефротоксического действия неомици­на, осложненное явлениями почечной недостаточности.

Известны случаи, когда поражение слуха наступало после инъекции растворов антибиотиков в полости суставов, орошения ими операционных ран или обожженных участков кожи. Антибиотики амино-глюкозидной группы хорошо всасываются при ингаляции. Фуллер (1960) описал два случая перцептивной глухоты у детей, получавших неоми­цин в виде аэрозолей несколько раз в день по поводу бронхоэктатической болезни. Баллантайн (1970) сообщил о случае практической глухоты, наступившей у больного с небольшим снижением слуха по звукопроводящему типу и маленькой центральной перфорацией барабанной перепонки после того, как с целью прекращения выделений из уха ему были назначены капли, в состав которых входил фрамицетин. Спустя 2 месяца от начала этого лечения у больного появилось головокружение и затем наступила практическая глухота.

Антибиотики вызывают дегенерацию внутренних волосковых клеток улитки в на­правлении от нижнего ее завитка к верхнему. Наружные волосковые клетки поража­ются гораздо позже — от верхнего завитка к нижнему. Вскоре после утраты чувстви­тельных клеток начинаются дегенеративные изменения в нервных волокнах.

В эксперименте на морских свинках степень и быстрота развития дегенеративных изменений зависели как от дозы антибиотика, так и от чувствительности животного. Дэвис и соавт. (1958), а также Мисрахи и соавт. (1961) показали, что действие стрептомицина, канамицина, подобно действию гипоксии, сильного звука, вызывает снижение улитковых потенциалов путем изменения соотношения компонентов лаби­ринтных жидкостей вследствие увеличения проницаемости улитки. Линдсей и соавт. (1960) при исследовании улитки человека, получившего 18,0 неомицина и умершего от туберкулезного менингита, убедились, что внутренние волосковые клетки органа Корти исчезли.

Механизм токсического влияния антибиотиков амино-глюкозидной группы на чувствительные клетки, видимо, тот же, что и механизм их антибактериального дей­ствия— они ингибируют синтез белка. Этот вывод сделан на том основании, что, как установлено электронной микроскопией в опыте на кошках, при введении антибио­тиков наиболее сильно поражаются те структуры клеток, которые синтезируют белок, т. е. ядра и рибосомы. Нервные же окончания, которые этой функцией не обладают, непосредственно стрептомициновыми антибиотиками не поражаются Токсические кон­центрации антибиотиков попадают в перилимфу и эндолимфу из крови; примененные местно (в виде капель в ухо), они могут попасть в перилимфу путем диффузии через аннулярную связку или мембрану круглого окна, а из перилимфы могут проникать в эндолимфатическое пространство из лестницы преддверия через Рейснерову мембра­ну. Как указывают Остин и Тибергейн (1968), амино-глюкозиды элиминируются путем резорбции в сосудистой полоске, последняя же, подвергаясь токсическому действию этих антибиотиков, теряет постепенно способность резорбировать их; тем самым поддерживается более высокая концентрация антибиотиков в эндолимфе. Волосковые клетки основного завитка улитки поражаются раньше и сильнее других потому, что в них более активно протекают процессы обмена благодаря наличию густой нервной сети.

Приведенные выше данные показывают, что антибиотики амино-глюкозидной группы следует применять только по жизненным показаниям или при других крайне тяжелых состояниях; особенно строгие показания должны быть у больных с наруше­нием функций печени и почек, а также у детей и стариков. При наличии прямых показаний к применению этих антибиотиков разовая и курсовая дозировка должна быть минимальной, обеспечивающей терапевтический эффект. Перед назначением антибиотика необходимо выяснить, получал ли его больной раньше, и если получал, то не было ли шума, звона в ушах, слабого притупления слуха. В подобных случаях антибиотики этой же группы назначать не следует. Кроме того, нельзя применять одновременно несколько антибиотиков амино-глюкозидной группы во избежание кумуляции их ототоксического действия. Во время лечения необходимо тщательно контролировать состояние больного, его слуховую функцию, прислушиваться к жало­бам, чтобы при первых симптомах начинающегося осложнения отменить антибиотик и начать лечение, направленное на дезинтоксикацию организма, улучшение кровоснаб­жения и питание внутреннего уха, поддержание защитных сил организма.