Diagnosis of allergy to tuberculostatic agents

Full Text

Изучение побочного действия противотуберкулезных средств сопряжено со значительными трудностями, так как в условиях комбинированной химиотерапии порой нелегко определить, влиянию какого лекарственного вещества следует приписать появление тех или иных симптомов. Несколько легче определять «виновника» побочных явлений токсического происхождения, ибо некоторые их проявления довольно специфичны для разных туберкулостатических средств. Значительно труднее приходится при возникновении признаков лекарственной аллергии, клинические проявления которой не имеют специфических черт для того или иного средства, а в редких случаях даже могут появляться на введение одних лекарств при сенсибилизации к другим. В отношении же некоторых симптомов побочного действия туберкулостатиков остается еще не выясненным и механизм их возникновения (аллергический или токсический), в то время как необходимость разграничения этих двух видов расстройств диктуется различиями в мероприятиях по их предупреждению и лечению [5].

В связи с указанными трудностями приобретают большое значение поиски методов диагностики лекарственной аллергии. Материалы исследования Л. П. Фирсовой (1969) показывают, что такие методы, как реакция помутнения Уанье, тест дегрануляции базофилов Шелли и реакция Кумбса имеют относительную диагностическую ценность; решающая роль в распознавании побочного действия лекарств остается за клиническими данными.

Цель настоящей работы заключалась в изучении клинических проявлений побочного действия туберкулостатических средств в сопоставлении с наиболее простыми и общедоступными тестами, характеризующими аллергическое состояние организма. Основное внимание уделялось сенсибилизации к стрептомицину, так как он чаще всего приводит к аллергическим расстройствам. Исследования проведены у 453 больных различными формами туберкулеза легких (возраст — от 17 до 67 лет) в период их стационарного лечения.

В клинике туберкулеза очень часто регистрируется повышение содержания эозинофилов в крови больных в период химиотерапии. Поэтому мы прежде всего попытались выяснить его происхождение. Наиболее часто (в 32,5%) эозинофилия развивается в период лечения больных стрептомицином. Значительно реже, по нашим данным, эозинофилию вызывает фтивазид (в 11%) и этоксид (в 8%). В период терапии тубазидом, ПАСК, циклосерином мы наблюдали эозинофилию у 3—5% больных. Различие в частоте эозинофилии, вызванной фтивазидом и тубазидом, зависит, на наш взгляд, от того, что в состав фти- вазида входят два вещества, к которым может выработаться сенсибилизация,— ГИНК и ванилин. Эозинофилия, вызванная стрептомицином, не только чаще встречается, но и бывает более выраженной: в 50% содержание эозинофилов в крови было выше 15%, а у отдельных больных достигало 42—47%. Эозинофилия, вызванная другими препаратами, за редким исключением, не превышала 10—15%. Поэтому, обнаружив высокую эозинофилию у больных в период комбинированного лечения, мы сейчас уже редко сомневаемся в ее происхождении.

Еще в начале работы мы заметили, что эозинофилия иногда исчезает после смены серии стрептомицина. При детальном наблюдении было обнаружено, что отдельные серии препарата чаще, чем другие, вызывают эозинофилию. Всего за период исследования мы использовали 28 серий стрептомицина различных заводов. Из 74 случаев эозинофилии в 16 она была вызвана серией стрептомицина № 29563 (Красноярский завод), в 9 — серией № 55963 и в 4 — серией № 115663. У каждого из остальных 45 больных эозинофилия возникла в ответ на введение различных других серий стрептомицина.

Известно, что в первые годы применения стрептомицина в связи с недостаточной его очисткой и большим содержанием гистаминоподобных веществ побочное действие наблюдалось значительно чаще, чем в настоящее время. По-видимому, в отдельных случаях и сейчас встречаются серии препарата с повышенной реактогенностыо. Возможно, что повышение содержания эозинофилов в крови больных является не только следствием сенсибилизации организма, но и реакцией на введение гистаминоподобных веществ.

Эозинофилия, вызванная стрептомицином, у 27% больных уменьшилась до нормальных цифр самостоятельно без изменения в характере лечения, у 33% нормализовалась после замены серии стрептомицина и у 40% — только после отмены препарата. В настоящее время одной из первых мер при возникновении эозинофилии, если она еще не достигла слишком высоких цифр, мы считаем замену серии стрептомицина.

Клиническое значение эозинофилии зависит от ее выраженности, а нарастает она, как правило, постепенно в течение 2—3 недель. Эозинофилия до 10% встречается довольно часто, но практически протекает без других клинических признаков аллергии. Поэтому сейчас такой эозинофилии мы не придаем большого значения. Эозинофилия, достигающая 10—15—20%, уже нередко сопровождается другими проявлениями аллергии и требует к себе пристального внимания. Эозинофилия, превышающая 20—30%, как правило, указывает на развитие тяжелых аллергических реакций, которые в отдельных случаях приводят больных к полной непереносимости всех лекарственных средств. Такую высокую эозинофилию мы наблюдали только при лечении стрептомицином.

В прошлые годы повышение содержания эозинофилов в крови больных туберкулезом расценивалось как благоприятный признак, указывающий на сдвиг процесса в сторону выздоровления («эозинофилия— заря выздоровления»). В связи с частотой эозинофилии вследствие влияния химиотерапевтических средств в настоящее время она не может служить показателем течения туберкулезного процесса.

Другие (клинические проявления побочного действия лекарств в зависимости от механизма их возникновения (согласно данным литературы) мы подразделили на токсические и аллергические и изучили частоту эозинофилии при них с тем, чтобы определить ее значение для распознавания побочных расстройств.

К аллергическим проявлениям побочного действия мы отнесли кожные сыпи, кожный зуд, лихорадку, артральгии и встречавшиеся в единичных случаях агранулоцитоз, реакции типа сывороточной болезни, эозинофильный миокардит, аллергический отек гортани. Проявлениями токсического действия лекарств считали головную боль, головокружение, шум в ушах, снижение слуха, нарушения со стороны зрения, симптомы полиневрита, нарушения сна, памяти, эпилептиформные припадки, психозы, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта. Сочетания симптомов токсического действия с аллергическим учтены в группе аллергических расстройств, так как именно они нас больше интересовали в данной работе. При появлении у больных симптомов, подозрительных на побочное действие лекарств, путем наблюдения в период временной отмены наиболее вероятного «виновника» и при возобновлении терапии определяли методом исключения, какой препарат вызвал побочное действие.

Деление симптомов побочного действия на аллергические и токсические в известной мере условно, ибо механизм возникновения некоторых из них

недостаточно выяснен, а отдельные проявления побочных расстройств могут быть как следствием токсического влияния лекарств, так и результатом сенсибилизации. Токсическое, а не аллергическое происхождение головных болей, вестибулярных и кохлеарных расстройств, снижения зрения, возникающих в период стрептомицинотера- пии, доказывается и частотой сопровождающей их эозинофилии (см. табл.). Если из 17 больных, у которых наблюдалось токсическое действие препарата без клинических признаков аллергии, эозинофилия выявлена только у 5 (30%), то из 27 больных с аллергическими симптомами побочного действия эозинофилия была у 21 (78%). Большая частота эозинофилий при симптомах, отнесенных к аллергическим, по сравнению с проявлениями, отнесенными к токсическим, отмечалась и при побочном действии других препаратов (см. табл.). Все это заставляет считать подразделение симптомов побочного действия на аллергические и токсические правильным.

Эозинофилия часто бывает без других клинических проявлений аллергии, и не все аллергические симптомы сопровождаются эозинофилией. В редких же случаях при симптомах токсического действия препаратов одновременно бывает повышенное содержание эозинофилов в крови.

Особое место в отношении оценки механизма их возникновения занимают нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы — сердцебиения, боли в области сердца, аритмии и др., так как еще остается не ясным, являются они следствием сенсибилизации или токсического действия препаратов. Сердечно-сосудистые расстройства, вызванные стрептомицином, возникли только у 3 больных и носили явно аллергический характер: сопровождались очень высокой эозинофилией и уменьшились параллельно ее снижению после отмены препарата. У 1 из этих больных были признаки эозинофильного миокардита. Вместе с тем известно, что у пожилых больных с коронаросклерозом нарушения сердечной деятельности могут быть следствием токсического влияния стрептомицина на блуждающий нерв, что приводит к коронароспазмам.

При побочных явлениях со стороны сердечно-сосудистой системы, вызванных препаратами ГИНК, эозинофилия наблюдалась так же редко, как и при симптомах явно токсического происхождения. Поэтому мы считали их токсическими, а не аллергическими. По-видимому, препараты ГИНК оказывают на сердечно-сосудистую систему нейротоксическое действие, так же как на периферическую и. центральную нервную систему.

У 104 больных в процессе лечения мы изучили чувствительность кожи к стрептомицину путем его внутрикожного введения. Выполняя эту часть работы, мы имели в виду уточнить методику производства внутрикожных проб и оценить их клиническую значимость для диагностики лекарственной аллергии в условиях комбинированной химиотерапии. Данные литературы о дозе стрептомицина для внутрикожного введения с целью определения чувствительности к нему и об оценке результатов реакции весьма неоднородны. Одни авторы рекомендуют вводить 10 ЕД, другие — до 20 000 ЕД в 0,1—0,2 мл раствора [2, 3, 7, 8]. В то же время Г. А. Сумбатов и сотр. (1968) отмечают большое число ложно положительных реакций при введении стрептомицина по 10000 ЕД.

В своей работе мы избрали среднюю дозу стрептомицина, рекомендуемую инструкцией по определению кожной чувствительности к пенициллину и стрептомицину,— 200 ЕД в 0,2 мл раствора. В инструкции не указывается на необходимость проведения контрольной пробы. Однако, вводя на другом предплечье в качестве контроля отдельным шприцем различные растворители, мы обратили внимание, что в некоторых случаях реакция на укол бывает довольно выраженной. Поэтому оценку реакции производили по разнице в размере папул, образовавшихся на введение стрептомицина и на введение растворителя. Если разница была 5 мм и более, то реакцию считали положительной.

В качестве растворителя мы избрали 0,25% раствор новокаина, так как именно на нем готовятся растворы стрептомицина для внутримышечных инъекций. Поскольку новокаин сам может вызвать сенсибилизацию организма и аллергические реакции, использование его в качестве растворителя и производство контрольной пробы дают возможность одновременно проверять кожную чувствительность и к нему. В 7 случаях из 104 мы наблюдали равные реакции на пробу и контроль— папулы по 5—7 мм—и отнесли их за счет новокаина.

Кожная аллергическая реакция на введение стрептомицина обычно протекает по типу немедленной и развивается через 30—60 мин. Однако в это время еще велика и реакция на контрольный укол. Наблюдая за реакциями в течение суток, мы пришли к выводу, что через 24 часа реакция на контроль угасает, а реакция на стрептомицин, если она была следствием сенсибилизации, остается еще хорошо выраженной. К этому времени выявляются и реже встречающиеся поздние реакции на стрептомицин. Поэтому оценку результатов пробы мы производили через 24 часа. Л. Ф. Фирсова (1969) также сообщила, что по ее данным кожную реакцию лучше оценивать через 24 часа.

Положительные реакции на стрептомицин отмечены у 30% больных. Однако только у 6 чел. (5,5%) они были резко положительными — разница между размерами папул на стрептомицин и контроль превышала 10 мм. У некоторых больных реакции были положительными уже в 1-й месяц лечения стрептомицином, но у большинства они появлялись- на 2, 3 и даже 4-м месяце терапии и держались 2—3 месяца после отмены препарата, а затем постепенно угасали. Лишь в единичных случаях они сохранялись более продолжительный срок (до выписки больных из стационара).

У больных с положительными кожными реакциями эозинофилия наблюдалась только в половине случаев (у 17 из 31). У больных с эозинофилией положительные кожные пробы на стрептомицин отмечены также только в половине случаев — у 17 из 33. Однако при наличии других клинических проявлений лекарственной аллергии к стрептомицину кожные реакции почти всегда — у 14 человек из 16 —^а- были положительными. У 11 из этих 14 больных одновременно выявлено и повышенное- содержание эозинофилов в крови. Хочется подчеркнуть, что тяжелые аллергические расстройства, протекавшие по типу сывороточной болезни (2), эозинофильного миокардита (1) и аллергического отека гортани (1) во всех случаях сопровождались и резко выраженной эозинофилией и резко положительными кожными реакциями. Таким образом, повышение кожной чувствительности к стрептомицину и увеличение содержания эозинофилов в крови имеют особенно большое диагностическое- значение, когда они сочетаются друг с другом.

ВЫВОДЫ

1. У больных туберкулезом довольно часто наблюдается сенсибилизация организма к антибактериальным препаратам. Однако степень- выраженности клинических проявлений аллергии индивидуально широко варьирует.
2. Учет частоты аллергического и токсического побочного действия различных туберкулостатических средств, наблюдение за эозинофилией и постановка кожных проб на чувствительность к стрептомицину помогают своевременно определить «виновника» побочных расстройств в условиях комбинированной химиотерапии.
3. На развитие тяжелых аллергических реакций вследствие сенсибилизации организма к стрептомицину указывают только высокая эозинофилия (больше 15%) и резко положительные кожные пробы (папула больше 10 мм). Эозинофилия до 15% и положительные кожные пробы (папула больше 5 мм) часто не сопровождаются другими проявлениями аллергии и постепенно исчезают после прекращения стрептомицинотерапии.
4. Эозинофилия, вызванная стрептомицином, нередко прекращается после замены серии препарата.
5. Эозинофилия, вызванная тубазидом, фтивазидом, ПАСК, этоксидом, циклосерином, обычно не достигает высоких цифр и имеет меньшее клиническое значение.

About the authors

G. A. Smirnov

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

References

Supplementary files