About the neuro-hormonal theory of peptic ulcer disease

Abstract

The neural mechanisms of the development of peptic ulcer disease have been studied in great detail and are most fully integrated in the cortico-visceral theory.

Full Text

Нервные механизмы развития язвенной болезни изучены весьма подробно и наи­более полно интегрированы в кортико-висцеральной теории. Вместе с тем в литературе  накопилось большое количество фактов, свидетельствующих о роли эндокринных же­лез, в частности коры надпочечников, в патогенезе язвенной болезни. Естественно, оба эти пути патогенеза — нервный и эндокринный — тесно связаны между собой.

Ниже представлен краткий обзор литературы и систематизация доказательств.

А. Влияние адренокортикотропного гормона гипофиза и гормонов коры надпочечников на желудочную секрецию

      а) Эксперименты на животных

Систематическое введение подопытным животным АКТГ, кортизона и его анало­гов вызывает значительное увеличение базальной и ночной секреции желудка с уси­лением отделения соляной кислоты, пепсина, уропепсина (Грэй и сотр., 1950; Уил­бурн и сотр., 1953; Роланди-Риччи и сотр., 1960). Наша сотрудница Ф. Р. Нугманова (1966) отметила усиление секреции, кислою- и ферментообразующей функций желуд­ка у собак с максимумом между 15 и 25 или 30-м днями приема преднизона. Хоар и Броунинг (1956) обнаружили увеличение содержания плазмопепсина в венозной кро­ви желудка собак после внутривенного введения АКТГ и кортизона в течение 4—6 часов. Шей (1959), А. Д. Качанов (1962), Чжоу-Люй (1962) при введении собакам 100 мг кортизона нашли значительное снижение pH желудочного сока, увеличение продукции НС1 и пепсина. Введение амфенона, уменьшающего выделение глюкокорти­коидов, снижало желудочную секрецию и вызывало инволюцию зимогенных и мукоид­ных клеток (Бейкер и Бриджмен, 1954).

Было установлено, что адреналэктомия снижает объем желудочной секреции и концентрацию НС1 (Мэдденд и Рэмсбург, 1951; Арутюнян и Сегал, 1951; Гартман, 1956), а также уровень уропепсина (Гиршовитц и сотр., 1957; Ишида Тетсуа, 1959; С. М. Липовский, 1964). Введение кортизона способствовало нормализации секретор­ной функции, а при введении АКТГ адреналэктомированным животным секреция не изменялась.

После гипофизэктомии у крыс развивалась быстрая инволюция клеток главных желез слизистой желудка с потерей пепсиногенных гранул и цитоплазменной рибонуклеино­вой кислоты (Хегер и сотр., 1953), значительно снижалась пептическая активность (Бэй­кер и Бриджмен, 1954; Крафтс и Уолкер, 1947); уменьшался объем и кислотность же­лудочного сока (Крафтс и Уолкер, 1947). Последнее наблюдалось и у гипофизэктоми- рованных собак (Де Саламанка и сотр., 1953).

Воздействие на гипоталамус приводит к изменениям функции секреторного аппара­та желудка. Так, у собак, подвергшихся хроническому раздражению гипоталамической области, выделение уропепсина увеличивалось на 100%, одновременно снижалось ко­личество эозинофилов. Секреция нормализовалась после прекращения стимуляции ги­поталамической области (Грэй и сотр., 1953). У обезьян после стимуляции гипоталамуса биполярными электродами уменьшалась pH желудочного содержимого (минимальная pH соответствует максимальной кислотности). Стимуляция переднего отдела вызыва­ла быстрое падение pH, которое снималось при ваготомии, стимуляция заднего отде­ла — более медленное уменьшение pH, устранявшееся при адреналэктомии (Портер и сотр., 1953).

У собак после двусторонней ваготомии при внутримышечном введении АКТГ в преде­лах 4—5 часов в желудочном соке увеличивается содержание НС1, пепсина, хлоридов при одновременном падении выделения Na и К (Геритти и сотр., 1954). Это свидетель­ствует, что помимо нервного (через вагус) пути стимуляции желудочной секреции существует и иной — нервно-эндокринный.

На желудочную секрецию оказывают влияние и минералкортикоиды. По данным Кайл и Уилбурна (1956), Гроза и сотр. (1961, 1962, 1963), дезоксикортикостеронацетат (ДОКА) угнетает желудочную секрецию и увеличивает латентный период секреции Де Муро и сотр. (1961), А. Н. Бакурадзе (1962) показали, что малые дозы ДОКА уси­ливают, большие — угнетают секрецию. Под воздействием альдостерона (Гроза и сотр., 1962—1963) и ДОКА снижается секреция НС1 (Ишида, 1959; Де Муро, 1961). Минералкортикоиды угнетают двигательную функцию желудка, снижают эвакуацию (H. С. Бывшѵк, 1960). ДОКА нарушает у собак функциональное состояние высших отделов центральной нервной системы (Г. Д. Судакова, 1961; Б. А. Вартапетов и Г Д Судакова, 1963), угнетает ретикулярную формацию (А. Н. Бакурадзе, 1962), кортикотропную функцию гипофиза (Шапиро и сотр., 1958, и др.), снижает образова­ние глюкокортикоидов. Во время введения ДОКА здоровым собакам резко снижается уровень 17-оксикортикостероидов в крови и в моче (Г. Н. Судакова, 1961). ДОКА и альдостерон обладают тормозящим действием по отношению к глюкокортикоидам (Селье, 1955), ДОКА вызывает повышение антипептической активности крови (опыты Ли Botи на кроликах, 1953).

     б)Влияние АКТГ и гормонов коры надпочечников (глюкокортикоидов и минералкортикоидов) на секреторную функцию желудка у здоровых и больных людей

Здоровые люди. По данным Грэя и сотр. (1951, 1953), АКТГ и кортизон увеличивают выделение пепсина и уропепсина. Гиршовитц и сотр. (1955) при введе­нии 5 молодым людям в течение 6 дней по 50 ед. АКТГ внутримышечно обнаружили у них с 5-го дня увеличение количества пепсиногена плазмы и уропепсина.

У людей под влиянием минералкортикоидов уменьшался объем секреции и падало содержание хлоридов в желудочном соке, повышался уровень хлоридов плазмы (Ла­хири, 1954), ускорялось опорожнение желудка (Кёлер, 1955).

Больные различными заболеваниями. По данным И. П. Смирнова (1962), у больных ревматизмом, ревматоидным полиартритом, бронхиальной астмой, экссудативным плевритом, получавших АКТГ или кортизон, повышается экскреция уропепсина. По данным Ф. Р. Нугмановой, однократный прием 15 мг преднизолона у больных язвенной болезнью, а также хроническими гастритами стимулировал кислото- и пепсинообразующую функции желудочных желез. Она наблюдала (1966) у больных, получавших преднизон по поводу различных заболеваний внутренних органов, увели­чение кислотности, переваривающей силы желудочного сока, уровня пепсиногена в плазме крови и уропепсина. Максимум изменений отмечен на 15—25-й дни лечения. Ряд авторов установил увеличение количества уропепсина у больных, получавших глюкокортикоиды и АКТГ (Грэй и сотр., 1954, 1956; Л. И. Идельсон, 1958; Г. Д. Симбирцева, 1954; О. Грегор, 1959; В. К. Карнаухов, 1958, и др.). Это увеличение происхо­дит наряду с повышением содержания НС1 и пепсина в желудочном соке.

Грэй и сотр. (1951) обнаружили у 2 больных язвенной болезнью, леченных АКТГ, увеличение желудочной секреции. Янчич (1960) констатировал значительное увеличение концентрации уропепсина после введения АКТГ больным язвенной бо­лезнью.

После двусторонней ваготомии у человека, как и у животных, сохраняется секретор­ный эффект желудка, вызываемый гормонами коры надпочечников (Грэй). Назначение АКТГ вызывает увеличение выделения НС1, пепсина, уропепсина.

Удаление антрального отдела желудка у человека тоже существеннно не влияет на желудочную секрецию, вызываемую гормонами коры надпочечников (Грэй).

При болезни Аддисона более чем у половины больных возникает гипохлоргидрия (Роунтри и Снелл, 1931; Н. А. Шерешевский, 1957), еще чаще гипоуропепсинурия. Ги­стамин не оказывает влияния на уровень ни HCl, ни уропепсина (Соффер, 1948; Соркин, 1949). По Фейртер и Клим (1952), количество свободной НС1 в желудке снижено, большей частью определяется гистаминрефрактерная ахилия. Однако при назначении этим больным минимальных доз кортизона содержание НС1 нормализуется, чего не отмечается при введении АКТГ. Выделение уропепсина у больных аддисоновой бо­лезнью также чрезвычайно низкое и возвращается к норме после применения кортико­стероидов.

Многие авторы указывают на значительное повышение уровня НС1 после замести­тельной гормонотерапии у больных с надпочечниковой недостаточностью (Стемпиен и Дагради, 1954; Энгель, 1955, и др). Энгель (1955) описал возникновение пептической язвы у больной аддисоновой болезнью при лечении кортизоном.

У страдающих болезнью Симмондса (гипопитуитаризм) уровень выделения пепси­на также низкий; при назначении АКТГ или кортизона он повышается.

При болезни Иценко — Кушинга наблюдается повышение выделения гормонов ко­ры надпочечников с мочой, гиперсекреция свободной НС1, пепсина и уропепсина (Кайл и сотр., 1956). Адренокортикальная гиперфункция при этом заболевании вызывает по­вышение секреторной активности желудка (Грэй, 1956; И. Харват, 1961; Е. С. Рысс, 1962). После субтотальной экстирпации надпочечников секреция НС1 устанавливается на нижней границе нормы. По данным М. Р. Литвиновой (1965), у подавляющего большинства больных после субтотальной адреналэктомии желудочная секреция па­дала до нормального уровня, значительно уменьшались кислотообразование и про­теолитическая активность желудочного сока, экскреция пепсиногена. Грэй и сотр. (1954—1956), Янчич (1960), В. Н. Туголуков (1962), В. Б. Мельницкий (1962—1963) оонаружили при гиперкортицизме (или применении АКТГ, кортизона) увеличение выделения уропепсина наряду с повышением с содержания НС1 и пепсина в желудочном соке

Б. Образование язв в желудке и в двенадцатиперстной кишке под влиянием АКТГ и гормонов коры надпочечников

        а) Эксперименты на животных,

При введении кроликам кортизона и АКТГ увеличивалась протяженность и глу­бина эрозий и острых язв, образующихся под воздействием питрессина, иногда наступала перфорация (Крэйн и Дункан, 1956). Бонфис и сотр. (1957) нашли изъяз­вления в желудке под воздействием кортизона и преднизона у белых крыс. По дан­ным Тиноцци и Доцио (1956), АКТГ ухудшал течение язв у морских свинок, получав­ших ульцерогениую диету.

Кейриляйнен и сотр. (1958) показали, что глюкокортикоиды при их локальном применении не вызывают язв желудка, если одновременно не травмируется его стенка. Однако при всасывании в кровь глюкокортикоиды повышают уже имеющееся предрасположение к изъязвлению слизистой желудка.

В опытах Филипса (1952) у 3 собак, получавших кортизон, возникла перфора­ция язвы желудка. Ф. Р. Нугманова (1966) в исследованиях на собаках не наблю­дала деструктивных или некробиотических изменений покровного и железистого эпителия слизистой оболочки и стромогенных структур под влиянием преднизона. Единичные мелкоочаговые кровоизлияния в слизистой оболочке желудка были у 2 собак из 4, получавших преднизон в течение месяца. У них была и наиболее выра­женная реакция секреторного аппарата желудка. У остальных животных аналогич­ные изменения секреции не сопровождались появлением кровоизлияния. По-види­мому, функциональные нарушения, развивающиеся под влиянием преднизона, предшествуют морфологическим.

Функциональные изменения проявляются также сосудистой дистонией в подсли­зистой оболочке наиболее ранимых участков желудка (область малой кривизны, пилорический и препилорический отделы). Кроме того отмечен отек подслизистой оболочки, стромы слизистой.

       б) Образование, развитие язв или обострение язвенной болезни под влиянием применения АКТГ и гормонов коры надпочечников у человека

В литературе накопилось достаточное количество данных, свидетельствую­щих о возможности возникновения свежего язвенного процесса в желудке или две­надцатиперстной кишке, обострения протекавшей ранее латентно язвы, рецидива язвенного страдания или развития новой язвы под влиянием АКТГ или гормонов коры надпочечников — глюкокортикоидов. На это указывали еще Торн (1950), Спиро (1950).

В дальнейшем развитие язвенной болезни или обострение ее под влиянием этих препаратов описывались неоднократно, в том числе при лечении больных с различ­ными заболеваниями (ревматоидным артритом, ревматизмом, бронхиальной астмой, хроническими гепатитами и др.).

Наряду с обострением старых язв могут возникать сравнительно свежие (Грэй и сотр., 1951—данные вскрытий; Кирснер и сотр., 1956, и др.), иногда язвы достигают гигантских размеров (Поппер, 1953).

В развитии язв определенную роль играет дозировка гормонов [по данным Боланда (1956), при введении больших доз гормонов язвы развились у 10% больных, а при введении малых доз — лишь у 3%] и длительность применения (даже незначи­тельных доз —Керн и сотр., 1959).

На возможность развития язвенного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, страдающих раком коры надпочечников с надпочечниково-корко­вым синдромом, указывает Золлингер, а при болезни Иценко — Кушинга — Перлмут­тер (1962). По Грэй и сотр. на вскрытиях больных язвенной болезнью в 16,3% находили аденому и гиперплазию надпочечников, а Эллисон и сотр. (1959) указывают на частое (в 3—5 раз чаще контроля) гиперпластическое поражение коры надпочеч­ников при язвенной болезни.

В. Осложнения язвенной болезни и некоторые изменения в желудке, возникающие под воздействием гормонов коры надпочечников или АКТГ

Под действием гормонов коры надпочечников и АКТГ возникают язвенные крово­течения, прободения язв (иногда кровотечения и прободения происходят одновре­менно). Кроме того, уменьшается защитная роль желудочной слизи (Бэйкер, Бриджмен и др., 1954; Л. А. Пыриг, 1961; Новосельска-Дерузова и сотр., 1962), нарушается трофи­ка желудка (Сигье и сотр. 1958), что ведет к истончению, истинной атрофии стенки желудка с поражением всех ее слоев, расстройствам ее питания. Наблюдаются пора­жения сосудов — инфаркт и геморрагии различных слоев стенки желудка, тромбо­эмболические нарушения — изменения сосудов типа нодозного периартериита (Теодори и сотр., 1960).

Снижение защитной функции слизистой и ее регенераторной способности при­водит к уменьшению «восстановительного потенциала тканей».

Г. Функциональное состояние коры надпочечников при язвенной болезни

Т. А. Барсукова (цит. по С. М. Рыссу) отметила повышенную чувствительность больных язвенной болезнью на введение АКТГ; Турнер (1951) обнаружил у них низкое содержание 17-кетостероидов и 17-оксикортикостероидов; Камминс и Гомпертц (1957) — снижение уровня 17-кортикостероидов в крови и в моче. Одна­ко при этом нельзя исключить и метаболические изменения в печени (Каммари и сотр., 1960).

С. М. Рысс указывает, что у больных язвенной болезнью в период обострения выделение 17-кетостероидов с мочой ниже обычных средних цифр (угнетающее действие сильных болей на кору надпочечников).

Е. В. Андрухив (1964, 1965) нашел, что при кратковременном обострении язвен­ной болезни увеличивается выделение с мочой 17-оксикортикостероидов, 17-кетосте­роидов и уропепсина, а при выраженном обострении, длительностью более 6 недель— признаки угнетения коры надпочечников. Стимуляция надпочечников небольшими дозами АКТГ показывает, что угнетение имеет функциональный характер. В дальней­шем стимуляция АКТГ на высоте обострения вызывает еще большее повышение функции коры надпочечников.

А. А. Фишер (1964) также показал, что выделение нейтральных 17-кетостерои­дов в период обострения имеет тенденцию к понижению, особенно при локализации язвы в желудке. Как и другие авторы, он констатировал у этих больных повышен­ную чувствительность коры надпочечников к стимуляции.

В начальный период лечения С. М. Рысс выявил наклонность к дальнейшему падению уровня 17-кетостероидов. Он утверждает, что «вмешательства, воздействую­щие на снижение продукции стероидных гормонов, должны занять соответствующее место в патогенетической терапии язвенной болезни как во время обострения, так и в период ремиссии». Угнетение функции коры надпочечников при язвенной болезни установили также Зандвайсс (1954), Фаредин и сотр. (1958), Пенарроха-Рабаца (1959) и др.

Как справедливо указывает Е. В. Андрухив (1965), в литературе имеются сообще­ния и о повышении функции коры надпочечников при язвенной болезни (М. А. Алек­перов, 1960; С. М. Мартынов и Г. Д. Симбирцева, 1962; Н. Д. Дубровина, 1963; Розенбойм и сотр., 1956). Ряд исследователей вообще не обнаружил изменений функции коры надпочечников при язвенной болезни (Мариначчио и Буонсанто, 1953; Сляйзингер и сотр., 1958, и др.). Спорная проблема требует специального изучения.

В последнее время все более очевидной становится еще одна причина развития язвенной болезни, связанная с надпочечниками. Речь идет о недостаточности коры надпочечников, приводящей к дефициту мииералкортикоидов (К. Боянович, I960, 1962, 1963). Наш сотрудник С. Г. Вайнштейн (1966) констатировал у больных язвен­ной болезнью снижение минералкортикоидной функции коры надпочечников: индекс водной пробы Робинсона — Пауэра — Кеплера, коэффициент Na/K в слюне и в цель­ной крови у них снижены, а концентрация К в плазме повышена по сравнению со- здоровыми людьми и больными нормо- и гииоацидным гастритом; об этом же сви­детельствуют результаты пробы с нагрузкой калием. Боянович сообщает об успешном, применении ДОКА в лечении больных язвенной болезнью, о предотвращении реци­дивов язвенной болезни при помощи ДОКА и бедной К диеты и др. С. Г. Вайнштейн (1966) отметил благоприятное воздействие терапии ДОКА (до 20 мг на курс лечения) на ряд клинических проявлений язвенной болезни (болевой синдром, расстройство моторики желудка).

Нарушения обоих звеньев регуляции функции желудка со стороны надпочечни­ков— глюкокортикоидного и минералкортикоидного — дают возможность говорить о дисгормонозе коры надпочечников при язвенной болезни (Боянович). Конечно, этот дисгормоноз тесно связан с изменениями центральной нервной системы, вегетативной сферы, других эндокринных желез, системы электролитного обмена и пр. Как указы­вает Боянович, при дисгормонозе преобладание глюкокортикоидов над минералкортикоидами может зависеть от устанавливаемой гистологически трансформации коры надпочечников — увеличение zona fasciculata за счет zona glomerulosa (Тонутти, 1951; Хедингер, 1954).

Схему патогенеза язвенной болезни можно представить в настоящее время в следующем виде: при нарушении нормальных взаимоотношений между корой и подкоркой (независимо от места развития первичного поражения) под влиянием центрально возникающих импульсов развиваются изменения функции гипоталамуса, являющегося тем центром, где смыкаются как нервный, так и нервно-гуморальный пути патогенеза язвенной болезни. Возникающая центрально импульсация стимули­рует через передний гипоталамус парасимпатикотонию. Это обусловливает повышение секреторной функции желудка, расстройство кровоснабжения слизистой желудка, трофические нарушения, следствием чего является образование язвенного дефекта. Одновременно центрогенная импульсация через гипоталамус [задний гипоталамус — нейросекреция (А. А. Войткевич, 1961, и др.)] вызывает повышение секреции АКТГ гипофизом, увеличение секреции глюкокортикоидов, развитие и усиление дисгормоноза коры надпочечников (снижение минералкортикоидов, преобладание глюко- над минералкортикоидами) с последующим повышением секреторной функции же­лудка, развитием трофических нарушений, уменьшением защитной роли слизи и пр., и как следствие — развитием язвенного дефекта. Так оба пути патогенеза язвенной болезни смыкаются в конечном пункте — слизистой желудка, где местные патогенети­ческие механизмы и реализуют развитие язвы.

Схема патогенеза язвенной болезни

ноза коры надпочечников (снижение минералкортикоидов, преобладание глюко- над минералкортикоидами) с последующим повышением секреторной функции же­лудка, развитием трофических нарушений, уменьшением защитной роли слизи и пр., и как следствие — развитием язвенного дефекта. Так оба пути патогенеза язвенной болезни смыкаются в конечном пункте — слизистой желудка, где местные патогенети­ческие механизмы и реализуют развитие язвы.

Из этого вытекает практический вывод, что лечебные мероприятия должны учи­тывать оба пути патогенеза язвенной болезни, в связи с чем целесообразно, на наш взгляд, сочетанное применение средств, обладающих способностью вызывать фарма­кологическую ваготомию (атропин и др.), ганглиоблокаторов и ДОКА.